08基因變異的群體行為

1、群體遺傳 學(xué),Population Genetics,井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物學(xué)與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室,群體(population)是由一群可以相互交配的個體組成，因而僅僅從個體的遺傳結(jié)構(gòu)難以解釋群體的遺傳組成及其隨時間和空間的變化規(guī)律。,,不同人種,我國不同民族人群,群體遺傳學(xué)（population genetics）主要研究群體中基因的分布及逐代傳遞中影響基因頻率和基因型頻率的因素，通過數(shù)學(xué)手段研究基因頻率和相對應(yīng)的表型在群體中的分布特征

2、和變化規(guī)律，也是人類遺傳學(xué)、人類進(jìn)化和后基因組學(xué)研究的中心任務(wù)。,第一節(jié) 群體的遺傳平衡,一、Hardy-Weinberg平衡律 在隨機(jī)婚配的大群體中，沒有受到外在因素影響的情況下，顯性性狀并沒有隨著隱性性狀的減少而增加，不同基因型相互比例在一代代傳遞中保持穩(wěn)定。,親代的兩個等位基因頻率和子代基因型頻率,,Hardy-Weinberg平衡律,第二代基因型頻率,,,Hardy-Weinberg平衡律,各種婚配的

3、后代基因型分布,Hardy-Weinberg平衡律,表中結(jié)果顯示：AA后代=p4+2p³q+p²q²=p²(p²+2pq+q²)=p²(p+q)²=p²；Aa后代=2p³q+4p²q²+2pq³=2pq(p²+2pq+q²)=2pq(p+q)²=2pq；Aa后代=p

4、8;q²+2pq³+ q4=q²(p²+2pq+q²)=q²(p+q)²=q² 可以看出在這一群體中第一代和第二代的基因型頻率是一致的。實(shí)際上無論經(jīng)過多少代，基因型頻率將保持不變，每種基因型的個體數(shù)量隨著群體大小而增減，但是相對頻率不變，這就是Hardy-Weinberg平衡的推理。,Hardy-Weinberg平衡律,二、Hardy-Weinberg

5、平衡律的應(yīng)用——Hardy-Weinberg平衡判定例1：某一基因座的一對等位基因A和a，有三種基因型AA，Aa／aA和aa，在隨機(jī)1000人的群體中，觀察的基因型分布如下： AA為600人 Aa／aA為340人 aa為60人。,不同基因型頻率的預(yù)期值和觀察值,X2=1.607 p＞0.05,X2檢驗(yàn)：當(dāng)p＞0.05時，表示預(yù)期值和觀察值之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，等位基因頻率和基因

6、型頻率分布符合Hardy-Weinberg平衡，p＜0.05時，表示預(yù)期值和觀察值之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，等位基因頻率和基因型頻率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。,例2：假設(shè)某一基因座的一對等位基因B和b，在1000 人群體中，該基因型頻率分布是 BB為600人 Bb/bB為320人 bb為80人,經(jīng)X2檢驗(yàn)p＜0.05，該基因座隨著BB純合子的減

7、少，Bb雜合子增加，該群體偏離了Hardy-Weinberg平衡。,二、Hardy-Weinberg平衡律的應(yīng)用——等位基因頻率和雜合子頻率例如：常染色體隱性遺傳病囊性纖維化在歐洲白種人的發(fā)病率約1/2000，患者為突變基因的純合子q2＝1/2000，則q=√1/2000 =1/45=0.022， p=1-1/45=44/45=0.978，雜合子即攜帶突變基因的個體2pq=2×44/45×1/45=1/23

8、=0.043。,,第二節(jié) 影響遺傳平衡的因素,一、非隨機(jī)婚配 隨機(jī)婚配指無須考慮配偶的基因型選擇配偶；而非隨機(jī)婚配可以通過兩種方式增加純合子的頻率。,選型婚配（assortative mating），即選擇具有某些特征（如身高、智力、種族）的配偶；如果這種選擇發(fā)生在常染色體隱性遺傳性聾啞病患者中，就將增加純合患者的相對頻率；近親婚配（consanguineous mating），即有共同祖先血緣關(guān)系的親屬婚配，盡

9、管表面上不改變等位基因頻率，但可以增加純合子的比例，降低雜合子數(shù)量，因此使不利的隱性表型面臨選擇，從而又最終改變了后代的等位基因頻率。,近親婚配不僅提高了后代的有害隱性基因純合子的發(fā)生風(fēng)險，而且增加了后代對多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，這是因?yàn)槎嗷虿〉幕疾★L(fēng)險與親屬級別成正比。 親緣系數(shù)（coefficient of relationship，r）是指兩個人從共同祖先獲得某基因座的同一等位基因的概率。,不同親屬級別的親緣系數(shù)

10、,,近婚系數(shù)：近親婚配使子女中得到這樣一對相同基因的概率，稱為近婚系數(shù)（inbreeding coefficient，F(xiàn)）,近婚系數(shù)估算（以常染色體上的某一基因座為例）,同胞兄妹婚配中等位基因的傳遞,同胞兄妹的父親某一基因座有等位基因A1和A2，母親的這個基因座有等位基因A3和A4。他們的子女中，A1A3，A1A4，A2A3，A2A4 各1/4 。這一對子女如果近親婚配，所生后代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率即為

11、其近婚系數(shù)。,S形成純合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率：4×（1/2）4=1/4。一級親屬間的近婚系數(shù)就是F=1/4。,舅甥女（或姑侄）之間婚配S成為純合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率為4×(1/2)5=1/8，近婚系數(shù)F=1/8。,舅甥女婚配中等位基因的傳遞,如果是表兄妹婚配，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需傳遞6步，所以其近婚系數(shù)為4×(1/2)6=1

12、/16（右圖）。三級親屬的近婚系數(shù)F=1/16。,表兄妹婚配中等位基因的傳遞,在二級表兄妹婚配的情況下，P1的等位基因A1經(jīng)B1、C1、D1傳遞給S需經(jīng)過4步傳遞，S為A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需8步傳遞，其近婚系數(shù)為4×(1/2)8=1/64（右圖），五級親屬的近婚系數(shù)F=1/64。,二級表兄妹婚配中等位基因的傳遞,評價近親婚配對群體的危害時，除近親婚配率以外，平均近婚系數(shù)（average inbreeding

13、 coefficient，a）有重要作用。a值可按下列公式計算：,其中，Mi為某型近親婚配數(shù)，N為總婚配數(shù)，F(xiàn)i為某型婚配的近婚系數(shù)。,,,,不同國家、地區(qū)人群中a值的比較,近親婚配的危害——增高隱性純合子患者的頻率例如：表兄妹婚配，所生子女（S）是隱性純合子（aa）有兩種原因：①父母（C1和C2）近親婚配從共同祖先（P1和P2）傳遞得到基因a，在這種情況下，如果群體中基因a的頻率為q，S為aa的總概率是4×（1/64）q

14、=（1/16）q；②由兩個不同祖先分別傳來基因a，在這種情況下，兩個基因a可以來自同一曾祖（P1和P2）不同的同源染色體，可以來自不同曾祖（P1和P2），也可以來自祖輩（ B1、B2、B3、B4）中的任何兩個， S為aa的總概率為： （ 1-1/16）q2=(15/16)q2。,兩者相加,（1/16）q,＋(15/16)q2,=,q2+pq/16,表親婚配和隨機(jī)婚配生出隱性純合子的概率,近親婚配與非近親婚配對后代影響的比較,二、選擇

15、 選擇反映了環(huán)境因素對特定表型或基因型的作用，它可以是正性選擇，也可以是負(fù)性選擇。,Hardy-Weinberg平衡的理想化群體對基因型沒有選擇，但是，實(shí)際上對特定缺陷的表型往往由于生育力下降，有一個負(fù)性選擇；遺傳學(xué)上用生物適合度（biological fitness）來衡量生育力大小，反映下一代基因庫的分布情況。,適合度f＝0時，表示遺傳性致死，即無生育力；適合度f＝1，為生育力正常； 只有選擇作

16、用發(fā)生在育齡期之前，才會影響群體的基因頻率或基因型頻率，而發(fā)生在育齡期之后的選擇作用，其影響將是微不足道的。,例題：根據(jù)丹麥的一項(xiàng)調(diào)查，軟骨發(fā)育不全的侏儒108人，共生育了27個子女，這些侏儒的457個正常同胞共生育了582個子女，侏儒的相對生育率(f)是:,,,相對生育率即代表適合度。選擇系數(shù)(selection coefficient)指在選擇作用下適合度降低的程度，用s表示。s反映了某一基因型在群體中不利于存在的程度，因此s

17、=1-f。,三、突變 Hardy-Weinberg平衡是基于無突變的假設(shè)條件，如果某基因座具有較高的突變率，將使群體中的突變基因比例穩(wěn)定增加。,基因突變率 基因突變率（frequency of gene mutation）指配子或單倍體細(xì)胞中某個基因出現(xiàn)突變的數(shù)量，通常以100萬個為單位來計算。,同一物種的不同亞群，或不同地區(qū)的同一基因的自發(fā)突變率往往有所不同。,在正常環(huán)境條件下，人類基因的突變率往往很低。測算每一世代每一位點(diǎn)的

18、突變率有兩種方法，即直接法和間接法。,（一）直接法　此法的依據(jù)是如果雙親沒有的顯性基因在子女中出現(xiàn)，就認(rèn)為這是由于新產(chǎn)生的突變。,群體中患者人數(shù)﹣由于遺傳而患病的患者人數(shù) 突變率(μ)＝————————————————————×1/2 調(diào) 查 總 人 數(shù),軟骨發(fā)育不全、侏儒是一種顯性遺傳病，完全外顯。根據(jù)丹麥Copenhagen的一個普查資料，在總共94075次分娩中，有1

19、0個兒童是軟骨發(fā)育不全、侏儒，但其中有2個患兒的雙親之一也是該病的患者，故除去不計。其余8個患兒的父母均屬正常，可以認(rèn)為是新突變的結(jié)果。正常雙親生出的94073個兒童代表188146個配子，其中有8個配子的基因發(fā)生了突變，所以可直接求得：,8軟骨發(fā)育不全基因的突變率＝——————＝4.252×10-5 188146,要求滿足這一方法的條件很多：①必須是常染色體顯性遺傳的疾

20、??；②外顯率為100％；③無擬表型；④無異質(zhì)性；⑤不能有早亡。因此此法僅限于少數(shù)幾種疾病的研究。,(二)間接法 在間接計算時有一個假定條件，就是因病人生育力低而被淘汰的基因由新產(chǎn)生的突變基因來補(bǔ)償，從而保持群體中基因頻率的相對穩(wěn)定。因?yàn)橥蛔兟适歉鶕?jù)淘汰的基因數(shù)來估計的，所以是一種間接法。,現(xiàn)用間接法來測算軟骨發(fā)育不全顯性基因的突變率。患者的生育力較低，根據(jù)產(chǎn)院的記錄，108名患者共生育了27個兒童。為了判定這些侏需的相對

21、生育力，以他們的457個正常同胞為對照，這些正常人共有582個兒童，如果正常人的生育力為1，則侏儒的相對生育力f為：,患者平均生育子女?dāng)?shù)　　　　 27/108f＝ ————————————＝ ——————＝0.20正常同胞平均生育子女?dāng)?shù) 　 582/457,這就是說，患者的生育力只有正常人的1/5，比正常人低4/5。這里的f稱為適合度(fitness)，它表示基因與環(huán)境之間的關(guān)系。選擇系數(shù)指在選擇作用下適合度降低的程度，S=1

22、-f。,群體中侏儒的發(fā)病率最好用10/94075來估計。就這個基因而言，94075人共有94075×2個基因，而10個患兒有10×2個基因，其中一半是致病基因，所以，因病人的生育力降低而喪失的基因則由新產(chǎn)生的突變基因來補(bǔ)償。,顯性基因的突變率（μ）可用下式推算得到為：,10 μ≌sp≌(1﹣ f)p(=1﹣1/5 ) ×——————＝4.2519×10-5

23、 2×94075,這個突變率數(shù)值與用直接法求得的數(shù)值4.252×10-5是一致的,根據(jù)同樣的道理，也可用間接法來推算隱性基因的突變率。但應(yīng)理解，每一隱性個體的淘汰，丟失的等位基因不是一個，而是兩個，所以在知道了患者的生育力和發(fā)病率以后，也可計算其突變率，唯一不同的地方就是不要除以2。,例如，囊性纖維變性是一種常染色體隱性遺傳病，癥狀是粘液蓄積而使胰腺細(xì)胞萎縮，患者往往在幼年期死亡，所以生

24、育力等于零。已知本病的發(fā)病率大約為百萬分之四。所以：囊性纖維變性的基因突變率(μ)為：,μ≌sq2≌(1﹣ f) q2=(1﹣0) ×（4/ 1000000）＝4×10-6,這就是說，隱性純合子致病時，發(fā)病率就是突變率。如果生育率大于零，基因突變率自然就低于發(fā)病率。,間接法也可用于估計X連鎖基因的突變率。 例如，血友病A是X連鎖隱性遺傳病，患者幾乎都是男性。據(jù)調(diào)查，該病的發(fā)病q為0.00008?；颊叩哪獧C(jī)制障

25、礙，生活力較低，生育力僅及正常人的1/4，所以男性擁有的1/3X連鎖基因，有3/4將因生育力降低而被淘汰，淘汰的基因由新產(chǎn)生的突變基因來補(bǔ)償，這樣可以求得X連鎖隱性基因的基因突變率(μ)：,μ≌(1/3)sq≌(1/3)(1﹣ f) q=(1/3)×(1﹣0.25) × (8/100000)＝2×10-5,對于孟德爾遺傳病的基因突變率可以進(jìn)行估計： 常染色體顯性遺傳病 μ =I（1-f）/2

26、 常染色體隱性遺傳病 μ =I（1-f） X連鎖隱性遺傳病 μ = ［IM（1-f）］／3,人類中某些致病基因突變率的估計,四、遺傳漂變 在大群體中，正常適合度條件下，繁衍后代數(shù)量趨于平衡，因此基因頻率保持穩(wěn)定；但是在小群體中可能出現(xiàn)后代的某基因比例較高的可能性，一代代傳遞中基因頻率明顯改變，破壞了Hardy-Weinberg平衡，這種現(xiàn)象稱為隨機(jī)遺傳漂變（genetic shift）。,五、基因流 隨著群體遷

27、移兩個群體混合并相互婚配，新的等位基因進(jìn)入另一群體，將導(dǎo)致基因頻率改變，這種等位基因跨越種族或地界的漸近混合稱之為基因流（gene flow）。,第三節(jié) 遺傳負(fù)荷,遺傳負(fù)荷是由群體中導(dǎo)致適合度下降的所有有害基因構(gòu)成，主要有突變負(fù)荷和分離負(fù)荷，受近親婚配和環(huán)境因素的影響。一個群體中遺傳負(fù)荷的大小，一般以每個人攜帶有害基因的平均數(shù)量來表示。據(jù)估計每個人平均攜帶6個致死或半致死隱性突變基因。,一、突變負(fù)荷 （mutation load）是

28、遺傳負(fù)荷的主要部分，是由于基因的有害或致死突變而降低了適合度，給群體帶來的負(fù)荷。突變負(fù)荷的大小取決于突變率（ μ ）和突變基因的選擇系數(shù)（s）。,二、分離負(fù)荷 （segregation load）是由于雜合子（Aa）和雜合子（Aa）之間的婚配，后代中有1/4為純合子（aa），其適合度降低，因而導(dǎo)致群體適合度的降低，造成遺傳負(fù)荷增加；如果純合子（aa）的選擇系數(shù)愈大，適合度降低愈明顯，群體遺傳負(fù)荷的增加愈顯著。,三、影響遺傳負(fù)荷的因素：

29、 近親婚配對遺傳負(fù)荷的影響 環(huán)境對遺傳負(fù)荷的影響,第四節(jié) 群體中的平衡多態(tài)現(xiàn)象,一、DNA多態(tài)性人類基因組具有廣泛的多態(tài)性DNA多態(tài)性通常分為： 限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）——第Ⅰ代遺傳標(biāo)記； 數(shù)目可變的串聯(lián)重復(fù)（VNTR）——第Ⅱ代遺傳標(biāo)記； 單核苷酸多態(tài)性（SNP）——第Ⅲ代遺傳標(biāo)記。,國際人類基因組單體型圖計劃（HapMap計劃）：該項(xiàng)目選取了來自歐、亞和非洲共270個正常個體，HapM

30、ap計劃分為三個步驟：（1）在多個個體的DNA樣品中鑒定SNPs；（2）頻率大于1%的相鄰SNPs進(jìn)行連鎖不平衡分析，明確單體型（haplotype）組成；（3）在單體型中尋找用于識別這些單體型的標(biāo)簽SNPs（tagSNP）。,HapMap提供的高密度SNP信息為全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome wide association study，GWAS）提供可能。GWAS是指在全基因組層面開展多中心、大樣本、反復(fù)驗(yàn)證的基因與疾病的關(guān)聯(lián)

31、研究。,二、染色體多態(tài)性染色體多態(tài)性是指正常人群中經(jīng)常可見到的各種染色體形態(tài)的微小變異，故又稱異形性（heteromorphism）。這種變異主要表現(xiàn)為同源染色體大小、形態(tài)或顯帶等方面的改變。染色體多態(tài)性遵循孟德爾遺傳，可用于基因定位。,染色體多態(tài)性,1號染色體 多態(tài)性,1號和9號染色體異染色質(zhì)區(qū)多態(tài)性,近端著絲粒染色體多態(tài)性,本章節(jié)重點(diǎn),基因頻率和基因型頻率及計算遺傳平衡定律影響群體遺傳平衡的因素 ——