靶向藥物的耐藥機(jī)制及臨床持續(xù)用藥策略陳莉莉

1、靶向藥物的耐藥機(jī)制及臨床持續(xù)用藥策略陳莉莉臺(tái)州市第一人民醫(yī)院,目錄,靶向藥物耐藥機(jī)制探討抗血管生成藥物：貝伐珠單抗抗EGFR單抗：西妥西單抗靶向藥物的臨床持續(xù)用藥策略抗血管生成的維持與跨線策略三藥CT+Bev的持續(xù)治療策略抗EGFR的跨線策略？？？,腫瘤對(duì)藥物耐藥的機(jī)制概覽,Scott Kopetz 2015 ESMO,,靶向治療的耐藥機(jī)制,Ramos P, Bentires-Alj M. Oncogene 2015

2、; 34:3617-3626.,目標(biāo)改變通路改變平行通路激活,靶向藥物常見(jiàn)靶點(diǎn)及耐藥機(jī)制,Pazarentzos E, Bivona TG. Oncogene 2015; Feb 23.doi:10.1038.,,,,mCRC臨床最相關(guān)的靶點(diǎn)：VEGF-AEGFRBRAF,VEGF-A靶點(diǎn)耐藥的特點(diǎn),貝伐珠單抗抗VEGF-A單克隆抗體,Scott Kopetz 2015 ESMO,腫瘤血管新生模式

3、圖：VEGF持續(xù)表達(dá),1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997,抗血管生成治療的耐藥機(jī)制：旁路激活,Modified from Ta

4、bernero, J et al. Ann Oncol 2005 Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008,抗血管生成治療的逃逸機(jī)制,激活和/或上調(diào)腫瘤內(nèi)部可替代的促血管生成信號(hào)途徑補(bǔ)充骨髓源性促血管生成細(xì)胞，后者可重啟腫瘤血管生成激活和增強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力以接近正常組織血管系統(tǒng)，而規(guī)避新血管生成的需要,Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008,逃逸機(jī)制的激活并不會(huì)導(dǎo)

5、致腫瘤對(duì)VEGF的不敏感效應(yīng),抗血管生成耐藥：腫瘤微環(huán)境的相互作用,Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2010; 28:453-459.Cascone T, et al. J Clin Invest 2011; 121(4):1313-1328.,貝伐珠單抗的耐藥性改變呈一過(guò)性和可逆性,N=540名患者，化療+/-貝伐珠單抗作為病例對(duì)照腫瘤大小，治療時(shí)間相匹配,Lieu CH, et al. PLoS On

6、e. 2013; 8(10):e77117.,mCRC一線貝伐珠單抗ITT人群,貝伐珠單抗,Aflibercept（阿柏西普）,Ramucirumab（雷莫蘆單抗）,抗VEGF-α,VEGFR1/2融合蛋白,抗VEGFR2,患者PD = 貝伐耐藥嗎？No！,,耐藥機(jī)制對(duì)臨床的提示： 抗血管生成的跨線治療策略,EGFR抑制劑耐藥的特點(diǎn),西妥昔單抗帕尼單抗抗EGFR單克隆抗體,Scott K

7、opetz 2015 ESMO,抗EGFR單抗原發(fā)耐藥,*耐藥或者療效無(wú)應(yīng)答,RAS突變: EGFR抑制劑原發(fā)耐藥Braf突變：EGFR抑制劑無(wú)療效或劣于單純化療HER 2+ : EGFR抑制劑原發(fā)耐藥PTEN表達(dá)缺失：無(wú)法從EGFR抑制劑獲益,Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.Mao C, et al. Ann Oncol 2012; 23:1518-1525.,

8、西妥昔單抗常見(jiàn)的原發(fā)耐藥靶點(diǎn),Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008.,EGFR通路下游靶點(diǎn)均無(wú)突變的患者最大化接受抗EGFR單抗療效,Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.,西妥西單抗獲得性耐藥模型（KRAS突變）,一線西妥昔單抗+化療,二線化療,PD,EGFR抑制劑耐藥的 (KRAS突變) 克隆,EGFR抑制劑敏感的 (KRAS野生

9、型) 克隆,EGFR抑制劑耐藥的(非-KRAS突變) 克隆,Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:2313–2318,Santini 模型：優(yōu)勢(shì)克隆理論,連續(xù)使用EGFR抑制劑治療5-6個(gè)月后，KRAS野生型患者發(fā)生KRAS突變，導(dǎo)致治療耐藥和失敗,Diaz LA, et al. Nature 2012; doi:10.1038/nature11219.,約38%的KRASWT患者在使用EGFR單抗后

10、發(fā)生RAS突變,5-6個(gè)月后,,Nature2012,KRAS野生,KRAS突變,治療前,治療后,EGFR抑制劑耐藥常見(jiàn)機(jī)制：“獲得性”KRAS突變,Diaz LA Jr, et al. Nature 2012; 486(7404):537-540.Misale S, et al. Nature 2012; 486(7404):532-536.,KRAS突變難以識(shí)別,Cet使用進(jìn)展肝轉(zhuǎn)移灶變化模型,KRAS突變與疾病進(jìn)展,抗EGF

11、R單抗獲得性耐藥的多重機(jī)制,Salazar and Tabemero J, Clin Cancer Research 2014.,EGFR抑制劑的繼發(fā)耐藥的多重機(jī)制,N=71 EGFR抑制劑難治的CRC患者Guardant360平臺(tái),Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.,,,同一患者存在多重靶點(diǎn)耐藥,Guardant360平臺(tái),Morelli MP, et al. 2014 ASCO

12、 Abstract 11117.,目錄,靶向藥物耐藥機(jī)制探討抗血管生成藥物：貝伐珠單抗抗EGFR單抗：西妥西單抗靶向藥物的臨床持續(xù)用藥策略抗血管生成的維持與跨線策略三藥CT+Bev的持續(xù)治療策略抗EGFR的跨線策略？？？,BEV + 一線標(biāo)準(zhǔn)化療(N = 820),標(biāo)準(zhǔn)二線化療,BEV (2.5 mg/kg/wk) + 標(biāo)準(zhǔn)二線化療,PD,抗VEGF跨線治療策略：一線進(jìn)展之后,CT switch:Oxaliplatin

13、 → IrinotecanIrinotecan → Oxaliplatin,R1:1,VEGF, vascular endothelial growth factor; BEV, bevacizumab; CT, chemotherapy; PD, progressive disease; R, randomised; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall su

14、rvival.Bennouna, et al. Lancet Oncol. 2013.,ML18147, Phase III,主要終點(diǎn): 隨機(jī)后的OS,ML18147: OS延長(zhǎng)與化療配伍無(wú)關(guān),1.00.80.60.40.20,Time (months),OS Estimate,1.00.80.60.40.20,Time (months),10.0,12.0,9.3,10.9,HR: 0.79 (95% CI: 0

15、.62–1.00), p = 0.0524,HR: 0.82 (95% CI: 0.67–1.00), p = 0.0454,0612182430364248,0612182430364248,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,First-Line Oxaliplatin-Based CT,First-Line Irinotecan-Based CT,,,,,,,,,

16、,,OS Estimate,CT, chemotherapy; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall survival.Österlund, et al. ESMO 2012.,受體酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼法米替尼),抗VEGFR MAbs (雷莫蘆單抗),,,信號(hào)傳導(dǎo),,

17、,R,,,R,,,,,K,K,,VEGF,抗VEGF MAbs (貝伐珠單抗),可溶性受體(VEGF Trap, 阿柏西普),Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005,抗VEGF信號(hào)通路藥物,VEGFR,VEGF,抗血管生成藥物的跨線研究,1. Tabernero, et al ASCO GI 2015; 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 201

18、3; 3. Van Cutsem, et al. JCO 2012,進(jìn)展后標(biāo)準(zhǔn)二線化療加VEGF抑制劑維持治療可改善mCRC患者的OS,+FOLFIRI,RAISE(既往接受過(guò)BEV治療),TML18147(既往接受過(guò)BEV治療),VELOUR(既往接受/未接受BEV治療),OS PFS,,,,,中位(月),,再次使用Bev或者引入其他抗血管生成藥物,研究設(shè)計(jì)區(qū)別：既往貝伐珠單抗暴露,,

19、,一線暴露時(shí)間（Minimal）,無(wú)抗血管生成治療間期（Maximum）,,隨 機(jī),,,,,無(wú)抗血管生成治療間期（Minimal）,自輔助治療最大暴露時(shí)間,NA,NA,≤6個(gè)月,≤6個(gè)月,≤3個(gè)月,≥3個(gè)月,≥28天,≥28天,≥28天,≥28天,無(wú)一線暴露數(shù)據(jù)無(wú)抗血管生成治療間期數(shù)據(jù),RAISE1,TML2,VELOUR3,NA, 不適用.1. Tabernero. 2015; 2. Bennouna. 2013; 3.

20、 Van Cutsem. 2012.,總體3-5級(jí)不良事件,,NR, 未報(bào)告.1. Bennouna. 2013; 2. Tabernero. 2015; 3. Van Cutsem. 2012.,2015 ESMO：COMETS研究主要終點(diǎn)失敗,Cascinu, et al. ECC 2015 Abstract 2006.,主要終點(diǎn)：PFS(未達(dá)到),Cet+伊利替康二線序貫于一線Bev，療效似乎劣于單純化療Bev聯(lián)合化療的跨線方

21、案優(yōu)于二線單純化療,FOLFOX + bev*,FOLFOXIRI + bev*,,,,,R1:1,TriBe2: 研究設(shè)計(jì),5-FU + bev,5-FU + bev,,,PD1,FOLFIRI + bev*,FOLFOXIRI + bev*,,,PD2,PD1,PD2,*For 8 cycles (4 months),5-FU + bev,5-FU + bev,NCT02339116, CT.gov,,Primary endpo

22、int：TFS,N=~620,FOLFOXIRI+貝伐珠單抗再次誘導(dǎo)策略研究,PFS probability,Follow-up time (months),FOLFIRI + bevacizumabFOLFOXIRI + bevacizumab,0–6months,INDUCTION,6–12months,,,MAINTENANCE,FOLFOXIRI + bevacizumab,5-FU +

23、 bevacizumab,6個(gè)月的無(wú)OXA間期,,FOLFOXIRI+貝伐原方案再次誘導(dǎo)原理,,OPTIMOX1亞組分析：奧沙利鉑再誘導(dǎo)比例不同的患者OS,Tournigand J Clin Oncol 2006; de Gramont et al. J Clin Oncol 2007,以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案再次誘導(dǎo)的原理,GERCOR 規(guī)則：奧沙利鉑為基礎(chǔ)化療再誘導(dǎo)需要無(wú)奧沙利鉑間期≥6個(gè)月,中位PFS：OFI<6個(gè)月：3

24、.0個(gè)月[95% CI: 2.7-3.7]OFI≥6個(gè)月：5.5個(gè)月[95% CI: 4.8-6.5](p<0.0001),中位OS：OFI<6個(gè)月：8.8個(gè)月[95% CI: 7.5-10.5]OFI≥6個(gè)月：16.8個(gè)月[95% CI: 15.3-19.6](p<0.0001),PFS,OS,Chibaudel B et al Eur J of Cancer 2013,,無(wú)OXA間期與OXA再誘導(dǎo)的PFS

25、和OS,FP + oxaliplatin +BEV(24 weeks),Previously untreated mCRC (N = 852),AIO 02072,Observation,PD,Primary endpoint: noninferiority in time to failure of strategy (TFS),CRPRSD,FP + BEV,CAPOX + BEV(18 weeks),Previousl

26、y untreated mCRC (N = 558),CAIRO31,Cape + BEV,Observation,PD,Primary endpoint: superiority in PFS2 (maintenance and reinduction),CRPRSD,BEV,mCRC, metastatic colorectal cancer; R, randomised; BEV, bevacizumab; Cape, ca

27、pecitabine; FP, fluoropyrimidines; CR, complete response; SD, stable disease; PR, partial response; PD, progressive disease; Re Ind, Re-induction.1. Simkens, et al. Lancet. 2015; 2. Hegewisch-Becker, et al. ESMO 2014.,R

28、,R,原方案再次誘導(dǎo),原方案再次誘導(dǎo),mCRC一線維持治療策略：CAIRO3 & AIO 0207,奧沙利鉑為基礎(chǔ)的CT方案+Bev再次誘導(dǎo)是mCRC一線維持治療策略的組成部分,1. Tournigand C et al. Lancet Oncol 2015 (sous presse); 2. Simkens LH et al. Lancet 20153. Hegewisch-Becker S et al. Lancet

29、Oncol 2015; 4. HJ Lenz et al. A5010; ESMO 2014,目錄,靶向藥物耐藥機(jī)制探討抗血管生成藥物：貝伐珠單抗抗EGFR單抗：西妥西單抗靶向藥物的臨床持續(xù)用藥策略抗血管生成的維持與跨線策略三藥CT+Bev的持續(xù)治療策略抗EGFR的跨線策略？？,抗EGFR單抗：跨線研究未達(dá)到首要終點(diǎn),Ciardiello, et al. WCGC 2015. Abstract LBA-09,亞組分析提示僅四

30、聯(lián)野生患者才能從西妥昔單抗跨線治療中獲益,CAPRI GOIM跨線研究,PFS (n=153 [ITT])當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室評(píng)估為KRAS外顯子2野生型患者,CAPRI GOIM亞組分析西妥昔單抗跨線治療僅在四聯(lián)野生患者中體現(xiàn)出PFS獲益，任意突變患者中不及化療,* 在后續(xù)至少出現(xiàn)一項(xiàng)突變Ciardiello, et al. WCGC 2015. Abstract LBA-09,總 結(jié),不同靶向藥物的耐藥機(jī)制指導(dǎo)臨床不同的用藥策略藥物治