小分子靶向抗腫瘤藥物臨床研究策略探討及案例分析題庫

1、發(fā)布日期20130318欄目化藥藥物評價(jià)綜合評價(jià)標(biāo)題小分子靶向抗腫瘤藥物臨床研究策略探討及案例分析作者陳曉媛部門化藥臨床一部正文內(nèi)容在過去的10年時(shí)間里，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，一些新的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，腫瘤領(lǐng)域的藥物研發(fā)發(fā)生了巨大變化，從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)向了非細(xì)胞毒類的分子靶向藥物開發(fā)，并陸續(xù)有新產(chǎn)品上市。2011年FDA批準(zhǔn)的7個(gè)新藥中，其中6個(gè)為分子靶向藥物[1]。因?yàn)樽饔脵C(jī)制的不同，小分子靶向藥物體現(xiàn)出與傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物

2、不一樣的安全有效性特點(diǎn)，在臨床研究設(shè)計(jì)和開發(fā)模式上也有所不同。本文對近年來批準(zhǔn)上市的一些典型案例如吉非替尼、克唑替尼、埃克替尼等小分子靶向藥物的臨床開發(fā)進(jìn)行了回顧和分析，探討不同類型抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)策略，期望能對相關(guān)研發(fā)人員提供參考。1.傳統(tǒng)抗腫瘤藥物臨床研究模式傳統(tǒng)抗腫瘤藥物臨床研究模式抗腫瘤藥物遵從一般藥物臨床研究規(guī)律，上市前研究通常分為I期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。I期臨床試驗(yàn)主要目的是評價(jià)藥物的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)，推薦Ⅱ期研究給

3、藥方案；Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要目的是在小樣本中初步觀察藥物的有效性，同時(shí)也觀察安全性；Ⅲ期臨床試驗(yàn)則在Ⅱ期基礎(chǔ)上選擇目標(biāo)適應(yīng)癥人由此可見，抗腫瘤藥物在受試人群、給藥方案等方面的探索過程更為復(fù)雜，在長期實(shí)踐中形成了一套相對成熟的研究模式，且主要是來自傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物的經(jīng)驗(yàn)。大多數(shù)情況下都遵循這樣一種模式：I期分Ia和Ib兩個(gè)階段進(jìn)行，首先在包括多種瘤種的難治性腫瘤患者中進(jìn)行單藥的劑量遞增耐受性試驗(yàn)，以毒性為主要終點(diǎn)，確定單藥的MTD。之后開展聯(lián)

4、合給藥的劑量遞增耐受性試驗(yàn)，同樣以毒性為主要終點(diǎn)，確定聯(lián)合給藥的MTD，推薦II期劑量。II期階段同樣分IIa和IIb兩個(gè)階段進(jìn)行，首先初步考察單藥對某幾個(gè)潛在有效的瘤種的療效，以腫瘤客觀緩解為主要終點(diǎn)，之后考察不同瘤種中不同的聯(lián)合給藥方案的療效。這期間Ib和IIa的研究啟動(dòng)時(shí)間可能會有交叉，每一階段也可能不止一項(xiàng)研究?；谇捌谘芯拷Y(jié)果，將首先選擇最具潛力的某個(gè)敏感瘤種最佳給藥方案進(jìn)入Ⅲ期研究階段，再逐個(gè)開展其它敏感瘤種的Ⅲ期研究，進(jìn)行

5、擴(kuò)大適用人群，優(yōu)化給藥方案的研究。2.小分子靶向抗腫瘤藥物臨床研究模式小分子靶向抗腫瘤藥物臨床研究模式與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物不同，小分子靶向藥物多針對膜受體、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的成分、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白以及參與血管生成的重要蛋白質(zhì)或因子等靶點(diǎn)，具有相對的特異性，對正常細(xì)胞的毒性相對較輕。因?yàn)槠洚a(chǎn)生的抗腫瘤效應(yīng)可能是抑制腫瘤細(xì)胞生長或預(yù)防轉(zhuǎn)移，而不是殺滅腫瘤細(xì)胞，客觀緩解率可能并不是衡量抗瘤活性的合適指標(biāo)。在多數(shù)情況下，這類化合物暴露(給藥）時(shí)間需