藥品穩(wěn)定性和有效期研究

1、《藥品監(jiān)督與檢定中的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用》第二十三章 藥品穩(wěn)定性和有效期研究,目 錄,第一節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,第一節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義,定義：藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑在一定環(huán)境下保存時(shí)維持其物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的能力。 穩(wěn)定性是藥物的基本屬性。,目的和意義：

2、通過(guò)對(duì)藥品在不同條件（如溫度、濕度、光線、氧化等）下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時(shí)間變化的規(guī)律進(jìn)行的科學(xué)研究，為藥品的包裝形式、保存條件的確定和有效期的建立提供依據(jù)。 藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。,第一節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義,穩(wěn)定性研究通過(guò)一系列的試驗(yàn)，從不同層面、不同角度系統(tǒng)、全面考察藥品的穩(wěn)定性。一、影響因素試驗(yàn)二、加速試驗(yàn)三、長(zhǎng)期留樣試驗(yàn),第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,第二節(jié)

3、藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,三種試驗(yàn)的比較,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,影響因素試驗(yàn),一、影響因素試驗(yàn),第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,高溫試驗(yàn) 60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。 若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。ICH規(guī)定的試驗(yàn)溫度為: 高于加速試驗(yàn)溫度10℃，如50℃、60℃進(jìn)行。,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性

4、研究的主要內(nèi)容,高濕試驗(yàn) 在25℃、90％±5％RH下放置10天，于第5天和第10天取樣，指標(biāo)可包括吸濕增重項(xiàng)。 若吸濕增重5%以上，則在25℃、75±5%以下，同法進(jìn)行試驗(yàn);若吸濕增重5%以下, 且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。 ICH規(guī)定的試驗(yàn)濕度為: 高于加速試驗(yàn)75%RH的濕度進(jìn)行。,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,光照試驗(yàn) 供試品放在裝有日光燈的光照

5、箱內(nèi),于照度 4500lux±500lux下放置10天，于第5天和第10 天取樣。ICH Q1B規(guī)定樣品總照度不低于1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于200w.hr/m2。,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)關(guān)于低溫和凍融試驗(yàn)： 如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過(guò)程中溫度的變化范圍在冰點(diǎn)以上，一般進(jìn)行低溫試驗(yàn)； 如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過(guò)程中溫度

6、的變化范圍在冰點(diǎn)以下，一般進(jìn)行凍融試驗(yàn)。,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,二、加速試驗(yàn),模擬市售包裝三批樣品，比長(zhǎng)期放置溫度至少高15℃的條件下進(jìn)行。一般可選擇40℃±2℃、75％±5％RH條件下，進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣。 對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑(如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等)----可不要求相對(duì)濕度; 對(duì)采用半通透性容器包裝的

7、制劑(如:低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等)-----應(yīng)在40℃±2℃、25％± 5％RH條件下進(jìn)行;,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等 ----直接采用: 30℃±2℃、65％±5％RH條件下進(jìn)行; 對(duì)熱敏感藥物制劑, 預(yù)計(jì)只能在冰箱(4～8 ℃)內(nèi)保持所有---

8、-可在25℃±2℃、60％±10％RH條件下同法進(jìn)行。 試驗(yàn)期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化時(shí)，應(yīng)改變條件重新進(jìn)行。 40℃/75%RH→30℃/65%RH,二、加速試驗(yàn),第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,模擬市售包裝的三批樣品在25℃±2℃、60％±10％RH條件下放置12個(gè)月, 或在30℃±2℃、65％±10％RH條件下放置12個(gè)月。

9、取樣一般為第一年每3個(gè)月末一次，第二年分別于18個(gè)月、24個(gè)月、 36個(gè)月取樣。 對(duì)熱敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下放置12個(gè)月,按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)。,三、長(zhǎng)期試驗(yàn),第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期,一、藥品穩(wěn)定性研究的結(jié)果,1、儲(chǔ)存條件的確定2、包裝材料/容器的確定3、有效期的確定,二、穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期,第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期,三、藥品性質(zhì)變化對(duì)有效

10、期的影響,1、外觀性狀2、理化性質(zhì)3、化學(xué)性質(zhì)4、微生物性質(zhì),四、藥品有效期應(yīng)注意的問(wèn)題,第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期,五、國(guó)外藥品有效期的計(jì)算,藥品有效期的確定目前主要有三種統(tǒng)計(jì)方法推導(dǎo)：1、FDA準(zhǔn)則推薦 在準(zhǔn)則中，假設(shè)藥品的特性曲線隨時(shí)間呈直線上升，用下面的回歸直線模型：,其中yj代表的是測(cè)定結(jié)果，α和β分別是截距和斜率，tj是穩(wěn)定性研究中選擇的抽樣時(shí)間點(diǎn)。ej是隨機(jī)誤差，它是獨(dú)立和同一分布的，估算

11、的常用方法是最小二乘法(OLS)。,其他兩種方法是直接法和反推法，由Shao和Chow提出。,第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷,一、穩(wěn)定性試驗(yàn)常用方法,（一）恒溫法1、經(jīng)典恒溫法本方法的理論依據(jù)是阿倫紐斯（Arrhenius）的指數(shù)定律,2、多元線性模型恒溫法樂(lè)健、劉文英、楊靜化等于1996年研究了一種新的恒溫法——多元線性模型法。該模型原理如下：藥物降解反應(yīng)恒溫動(dòng)力學(xué)基本公式：,（二）變溫加速試驗(yàn)法1、程序升溫法

12、 程序升溫的原理：將Arrhenius公式代入不同級(jí)數(shù)的化學(xué)反應(yīng)微分速率方程中，得：,2、自由變溫加速試驗(yàn) 20世紀(jì)70年代所提倡的自由變溫法，只需用手調(diào)變溫便可進(jìn)行試驗(yàn)，但數(shù)據(jù)分析卻相當(dāng)繁重。近些年來(lái)，詹先成等提出了一種以袖珍電子計(jì)算機(jī)為核心，實(shí)現(xiàn)自由變溫法的測(cè)溫記錄裝置。,第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷,3、臺(tái)階型變溫加速試驗(yàn) 龐貽慧等于20世紀(jì)80年代初提出了臺(tái)階型變溫加速試

13、驗(yàn)。該法能以較少的時(shí)間與工作量完成預(yù)測(cè)，既不需要程序升溫裝置，又不必借助電子計(jì)算機(jī)作數(shù)據(jù)處理。,4、其他方法 反應(yīng)恒溫動(dòng)力學(xué)的單側(cè)點(diǎn)法等等,第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷,二、穩(wěn)定性試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)分析（一）穩(wěn)定性試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì),（二）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析,穩(wěn)定性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法有t檢驗(yàn)法、均一度檢驗(yàn)法、方法精密度和標(biāo)準(zhǔn)不確定度比較法、重復(fù)性和再現(xiàn)性法等。這里我們主要介紹一下常用的t檢驗(yàn)法：,第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性

14、研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷,三、國(guó)外藥品穩(wěn)定性研究的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì),（一）2/3基本統(tǒng)計(jì)時(shí)間設(shè)計(jì)（二）多批次2/3統(tǒng)計(jì)時(shí)間設(shè)計(jì)（三）多批次和多濃度2/3統(tǒng)計(jì)時(shí)間設(shè)計(jì)（四）1/3統(tǒng)計(jì)時(shí)間設(shè)計(jì)（五）均勻統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)（六）統(tǒng)計(jì)推斷的一般原則,第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷,第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,一、原料藥吲達(dá)帕胺的穩(wěn)定性試驗(yàn),表23-1 吲達(dá)帕胺影響因素試驗(yàn)（批號(hào)080415）,（一）影響因素試驗(yàn),[程序23.1],第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,表

15、23-2 吲達(dá)帕胺加速試驗(yàn),（二）加速試驗(yàn),第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,[程序23.2],（二）加速試驗(yàn),表23-2 吲達(dá)帕胺加速試驗(yàn)（續(xù)）,第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn),表23-3 吲達(dá)帕胺長(zhǎng)期留樣試驗(yàn),第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,[程序23.3],（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn),表23-3 吲達(dá)帕胺長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)（續(xù)）,第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,二、鹽酸特拉唑嗪膠囊穩(wěn)定性試驗(yàn),（一）影響因素試驗(yàn),表23-4 鹽酸特拉唑嗪影響因素試驗(yàn)（批號(hào)080320）,[程序23.

16、4],第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,（二）加速試驗(yàn),表23-5 鹽酸特拉唑嗪膠囊加速試驗(yàn)（40℃±2℃ RH75%±5%）,[程序23.5],第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,表23-5 鹽酸特拉唑嗪膠囊加速試驗(yàn)（40℃±2℃ RH75%±5%）續(xù),第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn),表23-6 鹽酸特拉唑嗪膠囊長(zhǎng)期留樣試驗(yàn) (25℃±2℃，RH60%±10%),第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)

17、,[程序23.6],表23-6 鹽酸特拉唑嗪膠囊長(zhǎng)期留樣試驗(yàn) (25℃±2℃，RH60%±10%)續(xù),第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測(cè)格列美脲水溶液有效期,表23-7 不含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率常數(shù),根據(jù)回歸方程中的斜率=K/2.303 ,得出K值，計(jì)算出lgK。 根據(jù) Arrhenius指數(shù)定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK對(duì)1/T作線性回歸，得回歸方程：l

18、gK=-5330.5/T+12.829，r=0.9879。由此推算出不加穩(wěn)定劑的室溫(25℃)的分解速度常數(shù) K及有效期為：K25℃=8.7382×10-6h-1, t0.925℃ =1.37年。（式中：K速率常數(shù)；Ea活化能；R氣體常數(shù)8.31J.K.mol；T絕對(duì)溫度273.15）,[程序23.7],第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測(cè)格列美脲水溶液有效期,表23-8 含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率

19、常數(shù),根據(jù) Arrhenius指數(shù)定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK對(duì)1/T作線性回歸，得回歸方程：lgK=-6195.5/T+14.806，r=0.9839。由此推算加入穩(wěn)定劑室溫(25℃)的分解速度常數(shù)K及有效期為：K25℃=1.03688×10-6 h-1，t0.925℃=11.6年。（式中：k速率常數(shù)；Ea活化能；R氣體常數(shù)8.31J.K.mol；T絕對(duì)溫度；1cal=4.187J；A為頻率因子

20、）,[程序23.8],第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,四、初均速法加速實(shí)驗(yàn)來(lái)推測(cè) 鹽酸氨溴索注射液的藥品有效期,表23-9 有效期預(yù)測(cè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理結(jié)果,第五節(jié) 應(yīng)用實(shí)例,四、初均速法加速實(shí)驗(yàn)來(lái)推測(cè) 鹽酸氨溴索注射液的藥品有效期,根據(jù) 阿侖尼烏斯（Arrhenius）指數(shù)定律：lgVi=-Ea/2.303RT+lgA，以lgVi對(duì)1/T作線性回歸，即以 1/T為橫坐標(biāo)，lgVi為縱坐標(biāo)，得回歸方程為 lgVi=(-5904.

21、69)/T+14.2167，r=0.9979。由上述計(jì)算活化能：Ea=-2.303×1.987×(-5549.4)≈26.98Kcal/mol，推算室溫（25℃）貯存有效期為 t0.9≈4.5年。（式中：Vi速率常數(shù)；Ea活化能；R氣體常數(shù)1.987 Kcal.mol；T絕對(duì)溫度； A為頻率因子）R氣體常數(shù)8.31J.K.mol）,[程序23.9],本章小結(jié),在藥品穩(wěn)定性的研究中，采用合適的穩(wěn)定性試驗(yàn)方法可以大致預(yù)