藥品穩(wěn)定性和有效期研究ppt課件

1、目 錄,第一節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗的目的和意義第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷第五節(jié) 應(yīng)用實例,第一節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗的目的和意義,定義：藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑在一定環(huán)境下保存時維持其物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的能力。 穩(wěn)定性是藥物的基本屬性。,目的和意義： 通過對藥品在不同條件（如溫度、濕度、光線、氧化等）下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時間變

2、化的規(guī)律進行的科學(xué)研究，為藥品的包裝形式、保存條件的確定和有效期的建立提供依據(jù)。 藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。,第一節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗的目的和意義,穩(wěn)定性研究通過一系列的試驗，從不同層面、不同角度系統(tǒng)、全面考察藥品的穩(wěn)定性。一、影響因素試驗二、加速試驗三、長期留樣試驗,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,三種試驗的比較,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)

3、容,影響因素試驗,一、影響因素試驗,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,高溫試驗 60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測評價指標(biāo)。 若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。ICH規(guī)定的試驗溫度為: 高于加速試驗溫度10℃，如50℃、60℃進行。,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,高濕試驗 在25℃、90％±5％

4、RH下放置10天，于第5天和第10天取樣，指標(biāo)可包括吸濕增重項。 若吸濕增重5%以上，則在25℃、75±5%以下，同法進行試驗;若吸濕增重5%以下, 且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。 ICH規(guī)定的試驗濕度為: 高于加速試驗75%RH的濕度進行。,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,光照試驗 供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi),于照度 4500lux±500lux下放置10天，于第5

5、天和第10 天取樣。ICH Q1B規(guī)定樣品總照度不低于1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于200w.hr/m2。,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,低溫試驗和凍融試驗關(guān)于低溫和凍融試驗： 如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以上，一般進行低溫試驗； 如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以下，一般進行凍融試驗。,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)

6、容,二、加速試驗,模擬市售包裝三批樣品，比長期放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇40℃±2℃、75％±5％RH條件下，進行6個月試驗，在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣。 對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑(如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等)----可不要求相對濕度; 對采用半通透性容器包裝的制劑(如:低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等)-----

7、應(yīng)在40℃±2℃、25％± 5％RH條件下進行;,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等 ----直接采用: 30℃±2℃、65％±5％RH條件下進行; 對熱敏感藥物制劑, 預(yù)計只能在冰箱(4～8 ℃)內(nèi)保持所有----可在25℃±2℃、60％±10％RH條件下同法進行

8、。 試驗期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化時，應(yīng)改變條件重新進行。 40℃/75%RH→30℃/65%RH,二、加速試驗,第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容,模擬市售包裝的三批樣品在25℃±2℃、60％±10％RH條件下放置12個月, 或在30℃±2℃、65％±10％RH條件下放置12個月。取樣一般為第一年每3個月末一次，第二年分別于18個月、24個月、 36個

9、月取樣。 對熱敏感的藥品，長期試驗可在6℃±2℃條件下放置12個月,按上述時間要求進行檢測。,三、長期試驗,第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期,一、藥品穩(wěn)定性研究的結(jié)果,1、儲存條件的確定2、包裝材料/容器的確定3、有效期的確定,二、穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期,第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期,三、藥品性質(zhì)變化對有效期的影響,1、外觀性狀2、理化性質(zhì)3、化學(xué)性質(zhì)4、微生物性質(zhì),四、

10、藥品有效期應(yīng)注意的問題,第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期,五、國外藥品有效期的計算,藥品有效期的確定目前主要有三種統(tǒng)計方法推導(dǎo)：1、FDA準(zhǔn)則推薦 在準(zhǔn)則中，假設(shè)藥品的特性曲線隨時間呈直線上升，用下面的回歸直線模型：,其中yj代表的是測定結(jié)果，α和β分別是截距和斜率，tj是穩(wěn)定性研究中選擇的抽樣時間點。ej是隨機誤差，它是獨立和同一分布的，估算的常用方法是最小二乘法(OLS)。,其他兩種方法是直接法和反推法，由Sh

11、ao和Chow提出。,第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷,一、穩(wěn)定性試驗常用方法,（一）恒溫法1、經(jīng)典恒溫法本方法的理論依據(jù)是阿倫紐斯（Arrhenius）的指數(shù)定律,2、多元線性模型恒溫法樂健、劉文英、楊靜化等于1996年研究了一種新的恒溫法——多元線性模型法。該模型原理如下：藥物降解反應(yīng)恒溫動力學(xué)基本公式：,（二）變溫加速試驗法1、程序升溫法 程序升溫的原理：將Arrhenius公式代入不同級數(shù)的化學(xué)

12、反應(yīng)微分速率方程中，得：,2、自由變溫加速試驗 20世紀(jì)70年代所提倡的自由變溫法，只需用手調(diào)變溫便可進行試驗，但數(shù)據(jù)分析卻相當(dāng)繁重。近些年來，詹先成等提出了一種以袖珍電子計算機為核心，實現(xiàn)自由變溫法的測溫記錄裝置。,第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷,3、臺階型變溫加速試驗 龐貽慧等于20世紀(jì)80年代初提出了臺階型變溫加速試驗。該法能以較少的時間與工作量完成預(yù)測，既不需要程序升溫裝置，又不必借助

13、電子計算機作數(shù)據(jù)處理。,4、其他方法 反應(yīng)恒溫動力學(xué)的單側(cè)點法等等,第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷,二、穩(wěn)定性試驗中的統(tǒng)計分析（一）穩(wěn)定性試驗中的統(tǒng)計設(shè)計,（二）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析,穩(wěn)定性檢驗的統(tǒng)計方法有t檢驗法、均一度檢驗法、方法精密度和標(biāo)準(zhǔn)不確定度比較法、重復(fù)性和再現(xiàn)性法等。這里我們主要介紹一下常用的t檢驗法：,第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷,三、國外藥品穩(wěn)定性研究的統(tǒng)計設(shè)計,（一）2/3

14、基本統(tǒng)計時間設(shè)計（二）多批次2/3統(tǒng)計時間設(shè)計（三）多批次和多濃度2/3統(tǒng)計時間設(shè)計（四）1/3統(tǒng)計時間設(shè)計（五）均勻統(tǒng)計設(shè)計（六）統(tǒng)計推斷的一般原則,第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷,第五節(jié) 應(yīng)用實例,一、原料藥吲達帕胺的穩(wěn)定性試驗,表23-1 吲達帕胺影響因素試驗（批號080415）,（一）影響因素試驗,[程序23.1],第五節(jié) 應(yīng)用實例,表23-2 吲達帕胺加速試驗,（二）加速試驗,第五節(jié) 應(yīng)用實例,[程序23

15、.2],（二）加速試驗,表23-2 吲達帕胺加速試驗（續(xù)）,第五節(jié) 應(yīng)用實例,（三）長期留樣試驗,表23-3 吲達帕胺長期留樣試驗,第五節(jié) 應(yīng)用實例,[程序23.3],（三）長期留樣試驗,表23-3 吲達帕胺長期留樣試驗（續(xù)）,第五節(jié) 應(yīng)用實例,二、鹽酸特拉唑嗪膠囊穩(wěn)定性試驗,（一）影響因素試驗,表23-4 鹽酸特拉唑嗪影響因素試驗（批號080320）,[程序23.4],第五節(jié) 應(yīng)用實例,（二）加速試驗,表23-5 鹽酸特拉唑嗪膠囊加速

16、試驗（40℃±2℃ RH75%±5%）,[程序23.5],第五節(jié) 應(yīng)用實例,表23-5 鹽酸特拉唑嗪膠囊加速試驗（40℃±2℃ RH75%±5%）續(xù),第五節(jié) 應(yīng)用實例,（三）長期留樣試驗,表23-6 鹽酸特拉唑嗪膠囊長期留樣試驗 (25℃±2℃，RH60%±10%),第五節(jié) 應(yīng)用實例,（三）長期留樣試驗,[程序23.6],表23-6 鹽酸特拉唑嗪膠囊長期留樣試驗 (25℃&

17、#177;2℃，RH60%±10%)續(xù),第五節(jié) 應(yīng)用實例,三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測格列美脲水溶液有效期,表23-7 不含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率常數(shù),根據(jù)回歸方程中的斜率=K/2.303 ,得出K值，計算出lgK。 根據(jù) Arrhenius指數(shù)定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK對1/T作線性回歸，得回歸方程：lgK=-5330.5/T+12.829，r=0.9879。由此推算出不加

18、穩(wěn)定劑的室溫(25℃)的分解速度常數(shù) K及有效期為：K25℃=8.7382×10-6h-1, t0.925℃ =1.37年。（式中：K速率常數(shù)；Ea活化能；R氣體常數(shù)8.31J.K.mol；T絕對溫度273.15）,[程序23.7],第五節(jié) 應(yīng)用實例,三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測格列美脲水溶液有效期,表23-8 含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率常數(shù),根據(jù) Arrhenius指數(shù)定律：lgK=-Ea/2.303RT+

19、lgA，以 lgK對1/T作線性回歸，得回歸方程：lgK=-6195.5/T+14.806，r=0.9839。由此推算加入穩(wěn)定劑室溫(25℃)的分解速度常數(shù)K及有效期為：K25℃=1.03688×10-6 h-1，t0.925℃=11.6年。（式中：k速率常數(shù)；Ea活化能；R氣體常數(shù)8.31J.K.mol；T絕對溫度；1cal=4.187J；A為頻率因子）,[程序23.8],第五節(jié) 應(yīng)用實例,四、初均速法加速實驗來推測