致畸與用藥

1、致畸及用藥,,出生缺陷,定義：先天明顯的器官形態(tài)或功能異常發(fā)生率－USA:3%出生時(shí)有立即可識(shí)別大結(jié)構(gòu)異常1歲時(shí)有7%的發(fā)育異常12-14%學(xué)齡兒有異常17%在18歲前有發(fā)育異常,出生缺陷,多數(shù)由非遺傳情況引起約10%出生時(shí)可認(rèn)識(shí)的畸形是由于致畸物引起，但只有少數(shù)能得到證實(shí)(Shepard 1998),致畸,致畸劑是指在胚胎或胎兒期可引起永久性形態(tài)或功能改變的物質(zhì)。（Shepard1998）致畸學(xué)是研究導(dǎo)致發(fā)育異常的所有環(huán)

2、境因素的科學(xué)。目前已認(rèn)識(shí)的致畸物有：化學(xué)、病毒、環(huán)境、物理因素、藥物,致畸－孕期用藥,Pipar（1987）報(bào)道：Michigan 9000例產(chǎn)前檢查的孕婦中，每一例孕婦平均接受3.1％處方,是除Vitamin外的其它藥物常用的有抗吐、抗酸、抗組織胺、止痛、抗微生物、降壓、安寧劑、催眠劑、利尿劑，某些濫用興奮劑,評(píng)估致畸作用－肯定某一物質(zhì)為致畸劑需達(dá)以下標(biāo)準(zhǔn),1在妊娠的關(guān)鍵時(shí)刻暴露，如用藥，需有日期的記錄2有?2個(gè)高水平流行病學(xué)研究

3、證明3臨床病例：若存在特殊的缺陷或綜合征，需詳細(xì)的描述,評(píng)估致畸作用－肯定某一物質(zhì)為致畸劑需達(dá)以下標(biāo)準(zhǔn),4少見(jiàn)的環(huán)境暴露可伴有罕見(jiàn)的出生缺陷，盡可能要?3例5 在實(shí)驗(yàn)已證明：致畸作用一致,評(píng)估致畸作用－缺陷必須有特征,應(yīng)由遺傳學(xué)家或形態(tài)學(xué)家定遺傳及環(huán)境因素雖有廣泛的變異，但常能產(chǎn)生同樣的異常，例如：唇額裂常伴產(chǎn)前用苯妥英鈉 有>300種已知的遺傳因素（Murray1995）,評(píng)估致畸作用－藥物必通過(guò)胎盤(pán),有足夠的量影響胎兒

4、發(fā)育，或改變母－兒或胎盤(pán)的代謝，對(duì)胎兒起間接作用胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)取決于母代謝，蛋白結(jié)合及貯存，分子的大小，電流，脂溶性，此外，胎盤(pán)組織含有系列的酶如：細(xì)胞色素P-450,細(xì)胞可代謝不良物質(zhì),評(píng)估致畸作用－藥物必通過(guò)胎盤(pán),給藥方式：異維甲酸治療痤瘡易通過(guò)胎盤(pán)產(chǎn)生嚴(yán)重的胎兒畸形，而藥物的局部使用形式－全反維生素A酸，則無(wú)明顯的胎兒不良作用,評(píng)估致畸作用－暴露于特殊的危險(xiǎn)期,1種植前期：從受精到種植的2周2胚胎期：2-8周3胎兒期：9周-足月

5、前8周為胚胎病變，8周后為胎兒病變,種植前期,合子分裂細(xì)胞分化為外、內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，大量細(xì)胞受損常引起死亡，少數(shù)細(xì)胞受損可代償，可能發(fā)育正常（Clayton-Smith 1996）動(dòng)物研究認(rèn)為：外界損傷內(nèi)細(xì)胞團(tuán)塊，可產(chǎn)生明顯相關(guān)的個(gè)體長(zhǎng)度或大小的減少（Iahroccone,1987）,胚胎期,最關(guān)鍵，引起結(jié)構(gòu)的異常。是器官系統(tǒng)重要的發(fā)育時(shí)期。例如，心臟在8周完全形成，藥物此時(shí)對(duì)心臟的形成起作用，若在孕10周內(nèi)服用了致心臟畸形的藥物，停藥已

6、無(wú)好處,胎兒期,突變對(duì)功能發(fā)育重要，胎兒易受損，例如：腦在整個(gè)孕期對(duì)環(huán)境的影響如：對(duì)飲酒敏感胎兒期改變心臟血流，可引起畸形，如左心發(fā)育不良，主A狹窄（Clark 1984）,FDA 分類,A 人類對(duì)照研究證實(shí)無(wú)胎兒危險(xiǎn)，如： 多種維生素B動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明無(wú)胎兒危險(xiǎn)，但無(wú)人的研究，或在動(dòng)物證實(shí)有副作用，但無(wú)人類的很好的對(duì)照研究，如青霉素C既往無(wú)適當(dāng)?shù)脑趧?dòng)物及人的資料，或動(dòng)物有對(duì)胎兒的副作用，但無(wú)人的資料,FDA 分類,D證據(jù)表明對(duì)胎兒

7、有危險(xiǎn)，但需權(quán)衡利弊，如卡馬西平，苯妥英鈉X 證實(shí)胎兒危險(xiǎn)大于其利，如異維甲酸治療痤瘡，可引起CNS，面部及心血管畸形，口服避孕藥屬X類，需數(shù)年后證實(shí)。,已知的致畸藥物,ACE抑制劑酒精氨基喋呤雄性素馬利蘭（白消安）卡馬西平,異維甲酸鋰甲硫咪唑methimazole氨甲喋呤methotrexate,已知的致畸藥物,氯聯(lián)苯（chlorbiphenyl）雙香豆素環(huán)磷酰胺丹那唑乙底酚視黃醇類（etretinat

8、e）,青酶胺苯妥英鈉放射碘四環(huán)素丙戊酸三甲雙酮（trimethadione）,酒精,最強(qiáng)的致畸劑之一USA孕期約為1-2%飲酒1800’s酒精對(duì)胎兒的危害已認(rèn)識(shí)，1900年Sullivan在醫(yī)學(xué)雜志首次描述了產(chǎn)前暴露酒精的后果1968Lamoine描述了胎兒酒精綜合征,胎兒酒精綜合征,FGR行為紊亂腦發(fā)育缺陷心臟畸形脊柱畸形,顱面異常：缺乏或發(fā)育不良人中上唇寬扁平鼻嵴發(fā)育不良的上唇朱紅小頜，小眼，短鼻

9、眼瞼組織短,胎兒酒精綜合征,發(fā)生率從1979的1/10,000,到1993年的6/10,000，（CDC,1995）受累的孩子是最常見(jiàn)的精神發(fā)育遲緩的原因早年有多動(dòng)，持續(xù)易激惹。以后發(fā)育遲緩，生長(zhǎng)缺陷，不同程度的精神遲緩，多動(dòng)，協(xié)調(diào)差，明顯的面部特征，先天性心臟病，關(guān)節(jié)缺陷,胎兒酒精綜合征,酒精的安全量未肯定，受累的胎兒常發(fā)生在慢性攝入大量者或狂飲者Jacobson報(bào)道（1993），閾值為0.5oz/日純酒精，也報(bào)道多數(shù)婦女實(shí)際上

10、4-6杯/次Jacobson(1998)發(fā)現(xiàn)80%的功能受損的胎兒其母飲酒>5杯/次,每周有幾次,抗抽搐藥物,癲癇婦女即使不用抗抽搐藥物胎兒畸形的發(fā)生率也增加。(Yerby 1997,1993)在13個(gè)研究中心750,000孕婦中，Kelly(1984):癲癇婦女胎兒畸形的發(fā)生率為70/1000，而對(duì)照僅為30/1000,抗抽搐藥物,最常見(jiàn)的畸形包括：口面部唇裂，先天性心臟病唇裂的發(fā)生率比一般人口高10倍。(Yerby 19

11、97,1993)小的面部畸形與藥物暴露的關(guān)系首次為Meadow(1968)所報(bào)道，此后許多研究報(bào)道抗抽搐藥物直接與胎兒不良后果有關(guān),抗抽搐藥物,危險(xiǎn)隨藥物數(shù)量的增加而增加藥物的血清濃度越高，畸形的發(fā)生也越高多種藥物治療比單一藥物的危險(xiǎn)增加。（Dansky,1980,Omtzigi,1992）,抗抽搐藥物,大畸形 小畸形口面部唇裂 精神發(fā)育不良NTD

12、 器官距離過(guò)寬小頭畸形 掌褶 指(趾)異常,苯妥英鈉,Hanson 及Smith(1975)首次報(bào)道了該藥造成顱面部畸形，肢體畸形，精神缺陷。7-10%的暴露兒發(fā)生胎兒苯妥英鈉綜合征,三甲雙酮及對(duì)甲雙酮,不常用,用于治療癲癇小發(fā)作嚴(yán)重的畸形包括見(jiàn)上，有高度的潛在的致畸作用,應(yīng)避

13、免.(German,1970,Zackui,1975),丙戊酸(Valproic acid),孕早期用藥1-2%即20倍于正常發(fā)生脊柱裂的危險(xiǎn).(Robert,1983)畸形多局限于腰骶部,可能其作用是同源基因控制骶部結(jié)構(gòu)的發(fā)育,丙戊酸(Valproic acid),也包括幾種小的顱面特征(Clayton-Smith1995)已報(bào)道的心臟畸形,及唇額裂可能與癲癇本身有關(guān).,抗凝劑－華發(fā)令,低分子量易通過(guò)胎盤(pán),造成明顯的致畸及胎兒作

14、用Hall(1980)1/6的用藥者中,發(fā)生異常的活嬰,1/6流產(chǎn)或死產(chǎn)Ginsberg及Hirsh(1986)復(fù)習(xí)186例包括1325例暴露的妊娠,報(bào)道9%的暴露兒發(fā)生永久性的畸形及失去功能,17%死亡,抗凝劑－華發(fā)令,在孕中晚期用藥由于出血,引起內(nèi)分泌障礙性生長(zhǎng)及數(shù)個(gè)器官中的任何可發(fā)生疤痕形成(Warkany,1976).缺陷可局限,若在背中線的CNS發(fā)育不良,可引起胼砥體，Dandy-Walker 畸形若腹中線發(fā)育不良,可

15、引起小眼,視萎縮,無(wú)視力,發(fā)育遲緩,精神發(fā)育遲緩,(Hall,1980),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,孕早期暴露,無(wú)結(jié)構(gòu)畸形,而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)予以和人相比的劑量的藥物,可增加胎兒致殘的發(fā)生率.(胎兒的毒性這類降壓藥有許多胎兒受損的報(bào)道.,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,最常見(jiàn)的是晚開(kāi)始的生長(zhǎng)受限及羊水過(guò)少,接以長(zhǎng)期嚴(yán)重的新生兒低血壓.及無(wú)尿.,最嚴(yán)重的后果是腎小管發(fā)育不良,引起早開(kāi)始的羊水過(guò)少,肺發(fā)育不良,及肢體攣縮,圍產(chǎn)死亡,ACE抑制劑的副作用,羊

16、水過(guò)少腎畸形新生兒腎衰肺發(fā)育不良,顱蓋骨發(fā)育不良生長(zhǎng)受限死亡,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,膜狀顱骨,明顯與ACE抑制劑的應(yīng)用有關(guān).(Barr,1991)相應(yīng)的肢體短,(Pryde,1993)異常是因?yàn)殚L(zhǎng)期低血壓,低灌注,引起腎缺血,腎小管退化,無(wú)尿.羊水過(guò)少使肺不能正常發(fā)育,并引起肢體攣縮,灌注減少導(dǎo)致生長(zhǎng)受限.低血壓,顱骨發(fā)育不良,視黃醇類-維生素A,缺乏是廣泛的世界性問(wèn)題VitA:二個(gè)類型:天然?-胡蘿卜素是VA的前身,水

17、果/蔬菜不會(huì)引起出生缺陷視黃醇是形成VA的物質(zhì),許多食物含VA,視黃醇類-維生素A,VitA無(wú)害.尚未定是否大量的VitA致畸數(shù)例報(bào)道及小組報(bào)道大量VitA可致畸.由于不知量, VitA的補(bǔ)充??少數(shù)觀察到的畸形中中缺乏任何特定的可識(shí)別的畸形,視黃醇類-維生素A,前瞻性評(píng)估423例孕婦(歐洲13個(gè)致畸研究)用VitA10,000-300,000/日,在前孕9周,僅3個(gè)孩子有出生缺陷VitA的劑量與結(jié)果無(wú)一致的關(guān)系.(Mastr

18、oiacovo,1999)結(jié)論是:尚無(wú)科學(xué)證據(jù)補(bǔ)充VA劑量超過(guò)日準(zhǔn)許量應(yīng)避免.(ACOG,1995),視黃醇類-異維甲酸(Isotretinoin),具有VitA活性的異構(gòu)體,刺激上皮分化,用于治療皮科疾病13-cis-視黃醇，治療囊性痤瘡較好，也是最強(qiáng)的致畸劑僅早孕用藥致畸,早孕暴露胎兒丟失率高,存活者畸形率同于反應(yīng)停(Lammer,1985),視黃醇類-異維甲酸(Isotretinoin),平均血清半衰期為12小時(shí)孕前停藥

19、不增加畸形的發(fā)生率典型的畸形包括:顱骨,面部,心,CNS,胸腺(Dai,1989),顱面畸形:雙側(cè)常不對(duì)稱,小耳,無(wú)耳,外耳道閉鎖,或退化.其它包括:面骨及顱骨異常發(fā)育,唇額裂,視黃醇類-異維甲酸(Isotretinoin),最常見(jiàn)的心臟畸形為圓錐形心臟最常見(jiàn)的CNS畸形是腦積水胸腺異常為不發(fā)育,發(fā)育不良,或易位Dai1992總結(jié)433例,一半選擇性流產(chǎn),12周前用藥者:1/3自然流產(chǎn),1/3至少有一種大的畸形,尚無(wú)孕早期的劑量

20、安全性的報(bào)道,視黃醇類-異維甲酸(Isotretinoin),用藥時(shí)間的長(zhǎng)短與畸形的發(fā)生無(wú)關(guān),1/3用藥<1周，生了3個(gè)畸形兒異維甲酸為X類,盡管已知生育期用藥危險(xiǎn),仍有30%開(kāi)始用藥時(shí)妊娠,65%未適當(dāng)避孕用藥后妊娠，因此，用藥前一定要做妊娠試驗(yàn),視黃醇類- Etretinate,為口服視黃醇類藥物,用于治療牛皮癬,可伴嚴(yán)重的畸形與異維甲酸不同的是即使停藥后妊娠,仍可致畸.該藥為親脂類,半衰期120天,停藥3年血中仍可測(cè)出.

21、(DiGiovanne,1984),視黃醇類- Etrtinate,不知持續(xù)多久仍致畸.在停藥51周曾報(bào)道有致畸發(fā)生.(Lammer 1988)若未生過(guò)孩子盡可能不用若不能避免,Geiger(1994)提出至少停藥2年后妊娠,視黃醇類-全反異維甲酸(Tretinoin),治療普通粉刺，局部用藥,膠狀,通過(guò)皮膚代謝,大部分不吸收J(rèn)ick(1993)在孕早期用藥并不增加畸形,激素,暴露于外源性性激素后,于7周前,對(duì)外生殖器無(wú)影響7-

22、12周女性生殖器組織,對(duì)外源性雄性素敏感,此時(shí)暴露可引起男性化，至21周組織顯示出某些反應(yīng)，此后為部分的男性化,或兩性畸形,雄性素,孕早期暴露可發(fā)生隱性先天性腎上腺發(fā)育不良一半胎兒腎上腺功能始于12周,因酶缺乏,腺體不能羥基化?使皮質(zhì)醇的前身物質(zhì),雄性素的中間產(chǎn)物積累?女性外生殖器男性化或男性生殖器生長(zhǎng)異常,已烯雌酚 －DES,自1940-1971年2百萬(wàn)-1千萬(wàn)的孕婦因使用DES來(lái)支持高危妊娠，(Giusti1995)以后發(fā)現(xiàn)無(wú)益于

23、健康放棄Herbst(1971)的研究表明:15-22歲8例孕期母暴露于該藥的孩子發(fā)生了陰道腺癌.,已烯雌酚,孕18周前用藥,藥物影響男女?huà)肷称鹘Y(jié)構(gòu)的正常發(fā)育DES被認(rèn)為是致畸,致癌劑最密切的關(guān)系是宮頸或/和陰道的透明細(xì)胞癌(Herbst&Anderson1990),已烯雌酚,DES女?huà)氡┞督^對(duì)危險(xiǎn)?到1/1000384例癌中,一半患者在孕12周前暴露，70%在17周前(Melnick,1987)惡性與劑量間無(wú)一致關(guān)

24、系，腫瘤部位與暴露時(shí)間無(wú)關(guān).由于這些原因及絕對(duì)危險(xiǎn)低,認(rèn)為DES是不全的致畸劑,已烯雌酚,DES產(chǎn)生功能及結(jié)構(gòu)異常(Salle,1996)干擾正常的陰道發(fā)育：，引起宮頸過(guò)度外翻(eversion),異位的陰道腺體上皮發(fā)生腺病(adenosis),已烯雌酚,陰道腺病有惡性的可能DES暴露的婦女，陰道及宮頸上皮內(nèi)瘤病變?2倍(Vessey1989)1/4的暴露兒可發(fā)生宮頸及陰道的結(jié)構(gòu)異常 (Robboy 1984),已烯雌酚,2/3有

25、子宮異常,機(jī)制不清(Kaufman,1988)最常見(jiàn)的異常包括發(fā)育不良的”T”形子宮腔,宮頸有頸圈，突冠，膈，雞冠花狀，輸卵管異常(Falcone1999),已烯雌酚,?不良妊娠結(jié)局，與子宮的異常有關(guān)，內(nèi)膜的厚度?，子宮的灌注? ，(Kaufman,2000)暴露的男性兒,有正常的性功能及生育力，但可有上皮性囊腫 小陰莖及睪丸發(fā)育不良(Stillman,1992),抗腫瘤藥物（antineoplastic drugs）:,環(huán)磷酰胺：

26、（Cyclophosphamide）損害發(fā)育中的胎兒組織，引起細(xì)胞死亡及存活的細(xì)胞遺傳DNA的改變?cè)缭斜┞兑鹛夯?，最常?jiàn)的是缺指，手或腳趾發(fā)育不良，是因?yàn)橹繅乃阑虼婊畹募?xì)胞DNA受損所致（Mansson 1982）,抗腫瘤藥物,其它的缺陷包括：唇額裂，單冠狀A(yù)，肛門(mén)閉鎖，F(xiàn)GR伴小頭畸形（Kiershon,1988）有報(bào)道護(hù)士發(fā)該藥，發(fā)生胎兒丟失增加，但無(wú)流行病調(diào)查材料,抗腫瘤藥物,氨甲喋呤/氨基喋呤:由于改變對(duì)細(xì)胞復(fù)制

27、很重要的葉酸代謝，導(dǎo)致胎兒畸形的發(fā)生（Sutton1998）氨甲喋呤用于墜胎藥、宮外孕的殺胚胎治療、治療牛皮癬、結(jié)締組織疾病,抗腫瘤藥物,胎兒的氨甲喋呤綜合征包括： FGR、 骨化不良、眶上嵴發(fā)育不良、小而后旋的耳、小頜、嚴(yán)重的肢體異常、（Del Compo 1999, Feldcamp &carey 1993）,抗微生物藥物（antimicrobials）,四環(huán)素（tetracycline）包括強(qiáng)力霉素（doxycyc

28、line）及二甲胺四環(huán)素（Minocycline）可引起脫齒，或存于胎骨（Kutscher1966）四環(huán)素造成孕婦急性脂肪肝伴腎功能不全(Whalley,1964),抗微生物藥物（antimicrobials）,氨基糖甙（aminoglycosides）母用藥可引起明顯的胎兒血藥水平?（Gilstrap，1988）鏈霉素可引起第八顱神經(jīng)受損在（Conway1965)耳毒性的危險(xiǎn)近1-2%,抗微生物藥物,磺胺藥物（sulfona

29、mides）易通過(guò)胎盤(pán)胎兒血水平低于母水平藥物競(jìng)爭(zhēng)膽紅素結(jié)合部位，在近足月分娩的早產(chǎn)嬰可發(fā)生高膽紅素血癥（Landers，1983）尚未探討磺胺與致畸的關(guān)系,抗微生物藥物,甲氧芐氨嘧啶（Trimethoprim）與磺胺合用，該藥為葉酸拮抗劑，有人反對(duì)它的應(yīng)用，但并未報(bào)道先天性畸形的發(fā)生增加（Brumfitt1973）,抗微生物藥物,灰黃霉素（Griseofulvim）: 口服抗霉菌藥物，治療皮膚、指甲、頭皮的霉菌感染有一例報(bào)道

30、可能與聯(lián)體雙胎有關(guān)，（Rose 1987）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：增加CNS及骨的異常,抗微生物藥物,三氯唑核苷（Ribavirin）：抗病毒藥物，經(jīng)鼻吸入治療嬰兒及小的孩子呼吸道的Syncytial病毒感染，孕婦在NICU工作可暴露該藥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在嚙齒類有明顯的致畸潛力，產(chǎn)生腦積水、及肢體異常,煙草（Tobacco）,煙草有潛在的致畸物質(zhì)，尼古丁、continine、氰化物（cyanide）、硫氰酸鹽（thiocyaete）、化物亞（ca

31、dmiun）、鉛、及各種hydrocarbon，有毒性作用的物質(zhì)可引起血管收縮，降低血氧水平,煙草（Tobacco）,可引起FGR、直接與劑量有關(guān)低出生體重是2倍，SGA增加2.5倍（Werler1997）若早孕停止吸煙，則嬰兒出生體重正常（Cliver1995），,煙草（Tobacco）,吸煙輕度增加以后不育、自然流產(chǎn)、前置胎盤(pán)、胎盤(pán)早剝及早產(chǎn)（Werler1997）吸煙的血管活性物質(zhì)產(chǎn)生與血管分布有關(guān)缺陷，多數(shù)研究表明：先天

32、畸形增加2倍，因?yàn)橹袛嗔说叫亍⒓扒氨鄣难┧拢∕artingex-Frias 1999）,煙草（Tobacco）,吸煙伴唇額裂僅在雜合子或純合子的個(gè)體，為不常見(jiàn)的多形性的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－?基因者發(fā)生（Shaw1996）有此等位基因者，唇額裂危險(xiǎn)?4-7倍（Hwang1995,Shaw1996）,可卡因,由于血管收縮及高血壓作用所致，引起胎盤(pán)早剝最為常見(jiàn)(chasnoff,1985)Shiono(1995)發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)早剝?cè)黾?倍,還可伴

33、有心梗,心律失常,主A破裂,中風(fēng),抽搐,腸缺血,高燒及猝死.,可卡因,在早孕后胚胎,胎兒,胎盤(pán)內(nèi)血管破裂的危險(xiǎn)較高.增加死胎的發(fā)生(Hoyme,1990) 某些與可卡因有關(guān)的畸形是由于血管破裂所致,包括:頭顱骨缺損,皮膚發(fā)育不全, 腦空洞性畸形,回腸閉鎖，心臟畸形,內(nèi)臟梗塞 (Littele,1989),可卡因,Cohen(1994)證實(shí)在足月兒可有腦室周圍囊腫,可解釋使用可卡因后發(fā)生腦缺陷.有關(guān)增加肢體缺陷的報(bào)道有爭(zhēng)論(Hume,

34、1997),可卡因,破壞泌尿與生殖器的發(fā)育Chavz(1988)以人群為基礎(chǔ)的研究有關(guān)出生缺陷的病例對(duì)照研究結(jié)論為:可卡因增加泌尿系缺陷的危險(xiǎn) (Bingol,1986,Chasnoff,1983),反應(yīng)停(thalidomide),是一種抗憂郁及鎮(zhèn)靜藥物為人類臭名昭著的致畸劑,暴露后約20%發(fā)生畸形,主要是肢體結(jié)構(gòu)畸形,來(lái)自中胚層的器官如:耳,肢體,心血管,腸肌肉系統(tǒng),反應(yīng)停(thalidomide),發(fā)生各式各樣的肢體減少畸形

35、上肢常更嚴(yán)重的受累 骨骼的缺陷從異常形態(tài)或大小到整個(gè)骨或肢體缺如，1956-1960用藥導(dǎo)致嚴(yán)重的畸形,反應(yīng)停(thalidomide),不同種屬對(duì)藥物的敏感性有極大的不同,在小鼠該藥不產(chǎn)生畸形反應(yīng)停實(shí)驗(yàn)也證明:在暴露時(shí)間與產(chǎn)生畸形之間有密切的關(guān)系.(Knapp,1962),反應(yīng)停(thalidomide),上肢海豹肢(phocomelia)發(fā)生在27-30日用藥.此時(shí),27日上肢芽出現(xiàn),下肢芽在30-33日出現(xiàn),因此,下肢的海豹肢