第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風藥

1、2024/3/14,第十八章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風藥,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs非甾體抗炎藥non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,發(fā)展簡史,1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylic acid） 1899年Bayer 藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展 的先河

2、 20世紀50年代合成了吡唑酮類 20世紀60年代合成了吲哚乙酸類 20世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等,2024/3/14,2024/3/14,主要作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風濕廣義抗炎藥概念解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥糖皮質(zhì)激素（甾體抗炎藥）抗風濕病藥抗痛風藥H1受體拮抗藥,2024/3/14,NSAIDs按結(jié)構(gòu)分類,水楊酸類苯胺類：不具有抗炎和抗風濕吡唑酮類吲哚乙酸類鄰氨基苯甲酸類芳基烷酸苯乙酸類共

3、同作用機制抑制環(huán)氧酶（環(huán)氧合酶, COX）減少前列腺素（PGs）合成,2024/3/14,2024/3/14,Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology © 2000 Thieme,2024/3/14,表18-1 環(huán)氧酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義以及藥物分類 環(huán)氧酶 (cyclooxygenase),COX-1

4、 COX-2,亞 型 固有型 誘生型來　 源 絕大多數(shù)組織 炎癥反應(yīng)細胞為主生 成 條 件 自然存在 刺激后誘導(dǎo)生成生理學(xué)功能 保護胃粘膜

5、 細胞間信號傳遞 調(diào)節(jié)血小板功能 骨骼肌細胞生長 調(diào)節(jié)外周血管阻力 分娩 調(diào)節(jié)腎血流量和腎功能,病理學(xué) 損傷早期的疼痛、風濕病 炎癥反應(yīng),,2024/3/14,根據(jù)藥物對COX2的IC50 / C

6、OX1的IC50的比值進行分類COX無選擇性抑制藥 萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、雙氯芬酸(0.7)、 萘丁美酮(1.4)COX-1低選擇性抑制藥 布洛芬(15)、對乙酰氨基酚(7.5)COX-1高選擇性抑制藥 阿司匹林(166)、吲哚美辛(60)、舒林酸(100) 、吡羅

7、昔康(250)、托美汀(175)COX-2選擇性抑制藥 塞來昔布(0.003)、羅非昔布(0.0018)、 尼美舒利(?0.007),2024/3/14,藥理作用與作用機制,1. 解熱作用 下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，調(diào)控產(chǎn)、散熱過程，維持體溫。病理：發(fā)熱激活物刺激單核－巨噬細胞產(chǎn)生并釋放內(nèi) 生致熱原內(nèi)生致熱原：引起下丘腦PGE合

8、成和釋放增加，（炎性CK） 升高體溫定點，引起發(fā)熱。NSAIDs抑制下丘腦COX，阻斷PGE合成，恢復(fù)正常體溫定點。不影響正常人的體溫。,發(fā)熱 機體的一種防御反應(yīng) 診斷疾病的依據(jù)之一 不宜見熱就解高熱 消耗體力，并引起頭痛、失眠、驚厥等， 應(yīng)用解熱對癥療法退熱 小兒、年老體弱慎防虛脫。,2024/3/14

9、,2024/3/14,2024/3/14,2. 鎮(zhèn)痛作用,組織損傷或炎癥引起的疼痛：有效：中度鎮(zhèn)痛，慢性鈍痛；無效：對急性銳痛、嚴重創(chuàng)傷的劇痛、平滑肌絞痛長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生欣快感和成癮性。 致痛物：緩激肽、PGs，引起疼痛。PGI2和PGE2提高痛覺感受器對致痛物質(zhì)的敏感性。NSAIDs抑制外周病變部位的COX，減少PGs合成。（包括脊髓和其他皮質(zhì)下中樞 ）,,2024/3/14,2024/3/14,3. 抗炎作用,抗炎作

10、用強度相差很大；對癥治療關(guān)節(jié)炎，緩解關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛炎癥局部PGs：強致炎物質(zhì)，擴血管和增加白細胞趨化性，協(xié)同其他致炎物質(zhì)(緩激肽、組胺）加重炎癥。NSAIDs抑制炎癥部位COX-2，間接抑制白細胞游走、聚集；減少緩激肽形成；穩(wěn)定溶酶體膜并抑制溶酶體酶釋放等多種作用。PGI2和PGE2，抑制溶酶體酶釋放、抑制氧自由基產(chǎn)生、抑制淋巴細胞激活的作用。長期使用NSAIDs可能會加重組織損傷。,2024/3/14,局部表現(xiàn): 紅

11、、腫、熱、痛及功能障礙,炎 癥,2024/3/14,Causes of Inflammation1、 physical agents（物理性因子）2、 chemical injuries（化學(xué)性因子） 3、 biological pathogens（生物性因子） 4、 necrotic tissue （壞死組織 ） 5、 Immnological reaction （變態(tài)反應(yīng)或異常免疫反應(yīng)）,2024

12、/3/14,一、水楊酸類,阿司匹林：最常用水楊酸鈉：抗真菌藥和角質(zhì)溶解藥二氟尼柳：水楊酸：,2024/3/14,***阿司匹林aspirin （乙酰水楊酸，acetylsalicylic acid）,代謝產(chǎn)物水楊酸以鹽的形式存在，具有藥理活性 用量1g，超過消除能力，按零級動力學(xué)消除水楊酸鹽弱酸性，量過高中毒，碳酸氫鈉，堿化尿液,增加其解離，減少重吸收，加速排泄，是解救中毒。,2024/3/14,藥理作用與臨床應(yīng)用,1. 解

13、熱鎮(zhèn)痛 作用較強 適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛和癌癥病人的輕、中度疼痛等。,2024/3/14,2. 抗炎抗風濕,作用較強，>解熱鎮(zhèn)痛劑量1~2倍，最好用至最大耐受量（po,3~4g/d）。急性風濕熱服用后24~48h內(nèi)退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風濕熱鑒別診斷。類風濕關(guān)節(jié)炎: 關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕。藥量近輕度中毒，應(yīng)監(jiān)測病人的血藥濃度,2024/3/14,3. 抗血栓,

14、減少血栓素A2（TXA2）合成, 抑制血小板聚集。小劑量（40mg/d）, 共價修飾血小板COX活性中心的絲氨酸，酶失活，減少TXA2合成。成熟血小板不再合成新的COX 。大劑量抑制血管壁內(nèi)皮細胞中前列環(huán)素（PGI2）生成，易促進血小板聚集和血栓形成。阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小劑量有效；其他藥物則為可逆性抑制。,2024/3/14,小劑量阿司匹林（40~50mg/日）,預(yù)防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗死，降低其

15、病死率和再梗死率； 預(yù)防栓塞：心絞痛、血管形成術(shù)、有腦血栓傾向的一過性腦缺血等。,超過 200 個大規(guī)模隨機臨床對照研究 參與人數(shù)超過 200 000 人 安全性可靠：經(jīng)過 110 年臨床應(yīng)用驗證 世界各國指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預(yù)防,美國新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物,,全世界各國指南均推薦阿司匹林用于預(yù)防心腦血管事件,歐洲心臟病協(xié)會,美國糖尿病協(xié)會,美國醫(yī)師學(xué)會,歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會,美國心

16、臟病學(xué)會,中華醫(yī)學(xué)會,美國心臟協(xié)會,歐洲高血壓協(xié)會,2024/3/14,確切的療效,,Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使嚴重血管事件風險下降約 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死風險下降約 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中風險下降約 1 / 4,阿司匹林使血管性死亡風險下降約 1 / 6,2024/3/14,推動阿司匹林廣泛使用，從我做

17、起,,“一天一片阿司匹林，可以提高美國人民的素質(zhì)……”,1985年美國衛(wèi)生部部長 瑪格麗特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,2024/3/14,4. 其他,長期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌（可能也包括直腸癌）風險。阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生。放射誘發(fā)的腹瀉、驅(qū)除膽道蛔蟲。,2024/3/14,不良反應(yīng),1. 胃腸道反應(yīng)：上腹部不適，惡心、嘔吐及厭食 抗風濕治療：易胃潰瘍、胃出血或誘發(fā)加重潰

18、 瘍發(fā)作。 胃粘膜的直接刺激＋延腦催吐化學(xué)感受區(qū)： 抑制胃粘摸PGs合成： （內(nèi)源性PGs具有保護胃粘膜的作用）應(yīng)餐后服用，同服抗酸藥；腸溶阿司匹林片；合用米索前列醇,2024/3/14,2. 凝血障礙,一般劑量抑制血小板聚集；長期抑制凝血酶原生成；出血時間和凝血時間延長，

19、易引起出血。維生素K可以預(yù)防。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手術(shù)前一周停用。,2024/3/14,3. 水楊酸反應(yīng),水楊酸反應(yīng) 阿司匹林劑量過大（5g/日）或敏感者 頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退，嚴重者出現(xiàn)高熱、精神錯亂甚至昏迷、驚厥。 停藥，加服或靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化尿液加速排泄。,2024/3/14,4. 過敏反應(yīng) 偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。 5. 阿司

20、匹林哮喘 哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)的哮喘，稱‘阿司匹林哮喘’。 藥物抑制COX ，使PGs合成受阻，脂氧酶途徑生成的白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅部分對抗,2024/3/14,6. 瑞夷綜合征（Reye’s syndrome）,病毒感染伴有發(fā)熱的兒童和青少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷綜合征，表現(xiàn)為肝損害和腦病，可致死。病毒感染時應(yīng)慎用。,2024/3/14,禁忌證,胃潰瘍嚴重肝損害

21、低凝血酶原血癥維生素K缺乏癥血友病哮喘鼻息肉慢性蕁麻疹,2024/3/14,二、苯胺類,** 對乙酰氨基酚acetaminophen （撲熱息痛）非那西丁的活性代謝產(chǎn)物較強的解熱鎮(zhèn)痛作用?？寡卓癸L濕作用很弱，無臨床實用價值。,2024/3/14,2024/3/14,藥理作用,解熱、鎮(zhèn)痛 與阿司匹林相似不具有抗炎、抗風濕作用對血小板和凝血時間無明顯影響,2024/3/14,臨床應(yīng)用,感冒發(fā)熱、

22、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者；首選對乙酰氨基酚：兒童病毒－－發(fā)熱、頭痛，不誘發(fā)潰瘍和瑞夷綜合征。本藥不能單獨用于抗炎或抗風濕治療。,2024/3/14,不良反應(yīng),治療量、短療程，不良反應(yīng)很少。長期大劑量，造成腎毒性，如慢性腎炎和腎乳頭壞死。過量中毒造成肝壞死,2024/3/14,*三、吡唑酮類,氨基比林：致命性粒細胞缺乏癥，已不再 單獨使用

23、 保泰松：抗炎抗風濕作用強，主要用于其他藥物 無效的風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直 性脊柱炎。不良反應(yīng)多且嚴重 羥布宗 ：保泰松的活性代謝產(chǎn)物 ；作用、 臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)相似,2024/3/14,** 四、吲哚乙酸類,吲哚美辛indomethacin（消炎痛）是最強的COX抑制劑之一；其抗炎及鎮(zhèn)痛作用強于阿司匹林；對急性風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎與保泰松相似還抑制磷脂酶A和磷

24、脂酶C，以及抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖。,2024/3/14,急性風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎強直性脊柱炎癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱,2024/3/14,不良反應(yīng),多見，發(fā)生率35%~50%，20%病人需停藥。1. 胃腸道 惡心、嘔吐、腹瀉、誘發(fā)或加重潰瘍， 嚴重者發(fā)生出血和穿孔。2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 15%~25%患者可發(fā)生頭痛、 眩暈；偶見精神異常等。3. 造血系統(tǒng)

25、引起粒細胞減少、再生障礙性貧血等。4. 過敏反應(yīng) 常見皮疹，嚴重者哮喘。‘阿司匹林 哮喘’者禁用。,2024/3/14,五、鄰氨基苯甲酸類,甲芬那酸（mefenamic acid，甲滅酸）氯芬那酸（chlofenamic acid，氯滅酸） 均能抑制COX，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。其毒副作用大于阿司匹林 與其他NSAIDs相比，未見明顯優(yōu)點。,2024/3/14,*雙氯芬酸diclofenac（雙氯滅痛）,

26、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎在關(guān)節(jié)滑液中蓄積，阿司匹林強26~50倍。主要用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強直性脊椎炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，連續(xù) <1周。,2024/3/14,六、芳基烷酸類,布洛芬解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用強與阿司匹林相似:風濕及類風濕性關(guān)節(jié)炎，一般解熱鎮(zhèn)痛。嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于阿司匹林、吲哚美 辛等其他多數(shù)NSAIDs。少數(shù): 過敏、血小板減少和視力模糊，即停藥。,2024/3/14,萘

27、普生naproxen（甲氧萘丙酸）,解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎，阿司匹林的22倍、7倍和保泰松的11倍；抑制血小板聚集。 風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎疼痛、發(fā)熱 特點：低毒性，禁用阿司匹林過敏者胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 布洛芬< 萘普生 <阿司匹林、吲哚美辛,2024/3/14,氟比洛芬（flurbiprofen）,抗炎>阿司匹林的250倍，鎮(zhèn)痛>阿司匹林的50倍?？寡缀玩?zhèn)痛作用強

28、于布洛芬，毒性更低。耐受性較好，久用罕見誘發(fā)消化道潰瘍適于阿司匹林無效或不能耐受者。,2024/3/14,*吡羅昔康piroxicam,吡羅昔康是非選擇性COX抑制藥。很強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗痛風。風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎，其療效與阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相同。主要特點是t1/2長（36~45h），每日給藥1次即可,2024/3/14,美洛昔康meloxicam,對COX-2具有一定的選擇性，抑制作用強于吡羅昔康、雙氯芬酸和

29、吲哚美辛?？诜蛰^慢，t1/2約20h。臨床用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于吡羅昔康和雙氯芬酸。其他不良反應(yīng)與一般NSAIDs相似。,2024/3/14,塞來昔布celecoxib尼美舒利nimesulide,高選擇性COX-2抑制藥 臨床用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎其主要特點是消化性潰瘍發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)的NSAIDs，對血小板聚集和出血時間無影響。 尼美舒利可致急性肝炎、重癥肝炎和重癥肝損害

30、，歐洲少數(shù)國家已停止使用。,2024/3/14,八、解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑,①解熱鎮(zhèn)痛藥： 阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。②中樞興奮藥咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。③中樞抑制藥苯巴比妥和巴比妥，與小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥合用呈現(xiàn)協(xié)同作用。④抗組胺藥撲爾敏，可減輕感冒患者的頭痛、鼻塞非那西丁久用可致腎乳頭壞死、腎盂癌等；氨基比林和安替比林可誘發(fā)粒細胞減少；已不再單獨使用，僅作為復(fù)方的一種成分。,2024/3/14

31、,2024/3/14,第二節(jié) 抗痛風藥,痛風體內(nèi)嘌呤代謝紊亂血中尿酸過多尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎臟，引起粒細胞浸潤，引起局部炎癥和疼痛?？雇达L藥通過抑制尿酸合成或促進尿酸排泄而產(chǎn)生治療作用。痛風急性發(fā)作主要采用秋水仙堿和NSAIDs慢性痛風常應(yīng)用丙磺舒和別嘌醇等。,2024/3/14,* 丙磺舒probenecid,大部分通過腎臟的近曲小管主動再吸收，競爭性抑制尿酸的再吸收。增加尿酸鹽排泄而降低血中尿酸鹽濃度，緩

32、解或防止組織中尿酸鹽結(jié)節(jié)的生成，減少關(guān)節(jié)損傷，用于慢性痛風治療。競爭性抑制青霉素和頭孢菌素在腎小管的分泌，提高血藥濃度，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。,2024/3/14,別嘌醇 allopurinol,為次黃嘌呤異構(gòu)體，是目前臨床上唯一 能抑制尿酸合成的藥物?？诜孜?，抑制黃嘌呤氧化酶，使尿 酸生成減少。臨床用于痛風和痛風性腎病。,2024/3/14,Lüllmann, Color Atlas of Pharmacolo

33、gy © 2000 Thieme,2024/3/14,Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology © 2000 Thieme,2024/3/14,Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology © 2000 Thieme,2024/3/14,Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology &