pharmacologychapter顏光美藥理學鈣通道阻滯藥

1、細胞內(nèi) Ca2+濃度 的調(diào)節(jié),Ca2+ 參與多種生理生化反應，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。,第一節(jié)  鈣、鈣通道與鈣通道阻滯藥分類,,一、細胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)與鈣離子病理生理意義,(一) 細胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié),,（二）鈣離子的病理生理意義,鈣離子 在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。 鈣超載 (calcium overload) 在細胞損傷和細胞病理生理發(fā)生過

2、程中具有重要意義。,二、鈣通道的類型及分子結(jié)構,1. 電壓依賴性鈣通道（VDC）L型鈣通道（long-lasting calcium channel） 最具藥理學意義 T型鈣通道（transient calcium channel）N型鈣通道（neuronal calcium channel）,L型鈣通道,?1（175 kDa）?2（143 kDa）? （

3、 54 kDa）? （ 30 kDa） ? （ 27 kDa）,,,主要功能單位,協(xié)同或調(diào)控?1亞單位功能,,I 亞區(qū) II 亞區(qū) III 亞區(qū) IV 亞區(qū),2. 受體調(diào)控性鈣通道（ROC）,ROC與細胞膜上受體偶聯(lián)，當特異性受體激動劑與受體結(jié)合后可使ROC直接開放。 ROC廣泛存在于不同組織，參與血小板聚集、血管收縮、NO釋放、痛覺傳導及腺體分泌等生理功能。 現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對

4、ROC的阻滯作用較弱。,,,,三、鈣通道阻滯藥分類 WHO分類(1987年),1. 選擇性鈣通道阻滯藥 I 類苯烷胺類(phenylalkylamines, PAAs) 如： 維拉帕米(verapamil) 加洛帕米(gallopamil) 噻帕米(tiapamil) II 類 二氫吡啶類(

5、dihydropyridines, DHPs) 如：硝苯地平(nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 尼群地平(nitrendipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine)    III 類 地爾硫類(benzo

6、thiazepines, BTZs) 如： 地爾硫 (diltiazem) 克侖硫 (clentiazem) 二氯夫利(diclofurine),2. 非選擇性鈣拮抗藥 IV 類 氟桂利嗪類 如：氟桂利嗪(flunarizine) 桂利嗪(cinnarizine) 利多氟

7、嗪(lidoflazine) V 類 普尼拉明類 如：普尼拉明(prenylamine) VI 類 其他類 如：哌克昔林(perhexiline),第二節(jié)  藥理作用及臨床應用,一、作用機制 (一) 與鈣通道的結(jié)合方式,電壓依賴性鈣通道受電壓調(diào)控，不同電壓可使鈣通道發(fā)生構象變化而表現(xiàn)出三種功能狀態(tài)： 開放態(tài) (O)

8、 失活態(tài) (I ) 靜息態(tài) (R),,鈣通道阻滯藥與開放態(tài)/失活態(tài)的親和力高，可降低通道開放的頻率，延長通道處于失活態(tài)的時間。L 型鈣通道?1亞單位上至少有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點 。,（二）鈣通道阻滯藥作用特點,1. 電壓依賴性 膜極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強。 2. 頻率依賴性 苯烷胺類和地爾硫類藥物作用于開放態(tài)的鈣通道

9、，鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進入細胞越多，對通道的阻滯作用就越強，呈頻率依賴性。,二、藥理作用 (一) 對心肌的作用,1. 負性肌力作用(negative inotropic action) 2. 負性頻率(negative chronotropic action) 負性傳導作用(negative dromotropic action)3. 保護缺血心肌作用 阻止C

10、a2+內(nèi)流，防止鈣超載，保護線粒體功能，減少ATP消耗，抑制自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，保護細胞膜。4. 抗心肌肥厚作用 抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長作用，防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。其負性肌力作用可改善心室充盈，增加冠狀動脈儲備，減少室性心律失常的發(fā)生率，維持左室泵功能。,(二) 對平滑肌的作用 1. 血管平滑肌 明顯舒張動脈血管，增加冠狀動脈流量及側(cè)支循環(huán)量，改 善心絞痛的癥狀。對靜脈

11、血管、前負荷無明顯影響。 2. 其他平滑肌 對支氣管平滑肌松弛作用較為明顯，較大劑量時也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。,(三) 對動脈粥樣硬化的作用 減輕Ca2+超載引起的動脈壁損害，抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管順應性，抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞。,The relative effects are from no effect (?) to most promi

12、nent (+++).,Tab 21-1. Effects of common calcium antagonists on cardiovascular system.,(四) 對紅細胞和血小板的作用 1. 對紅細胞膜的穩(wěn)定作用 抑制Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，增強紅細胞的變形能力，降低血液黏滯度。 2. 對血小板活化的抑制作用 抑制Ca2+內(nèi)流，

13、阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。還能促進膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。,(五) 對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 通過阻滯Ca2+內(nèi)流而減少胞內(nèi)Ca2+含量，抑制腺細胞的興奮-分泌偶聯(lián)過程，減少多種內(nèi)分泌激素的分泌。,(六) 對腎臟的作用 擴張腎入球、出球小動脈，有效降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球濾過率，抑制水和電解質(zhì)的重吸收，因而有不同程度的排鈉利尿作用。 抑制腎臟肥厚特別是腎小球系

14、膜增生，改善腎微循環(huán)。,三、臨床應用,(一) 心血管系統(tǒng)疾病 1. 防治心絞痛 變異型心絞痛(variant angina) 擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量，改善心絞痛癥狀。 勞累型心絞痛(exertional angina)或穩(wěn)定型心絞痛 與增加冠狀動脈流量及降低心肌氧耗有關。 不穩(wěn)定型心絞痛(unstable

15、angina),2. 治療心律失常 對室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良效。,3. 抗高血壓 舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力。 二氫吡啶類藥nifedipine、nicardipine、nimodipine等擴張外周血管作用較強，用于控制嚴重高血壓。 Verapamil 和 diltiazem可用于輕、中度高血壓。 擴血管作用強度依次為nifedipine

16、> verapamil >diltiazem,4. 治療心肌梗死 對于心電圖顯示的無Q波的心肌梗死，且?受體阻斷藥禁用時，早期使用diltiazem 和verapamil，可顯著減少再次心肌梗死及梗死后難治性心絞痛的發(fā)生率。,5. 治療充血性心力衰竭 當充血性心力衰竭合并心絞痛或高血壓時，可應用鈣通道阻滯藥。對心室舒張功能障礙型心力衰竭的療效尤佳。,6. 治療肥厚型心肌病 可減輕高血

17、壓引起的左室肥厚，非二氫吡啶類作用較優(yōu)。 Verapamil可改善運動耐量及舒張功能，減輕心肌缺血，減輕左室流出道狹窄。但因其輕度減輕心臟后負荷，可使左室腔與流出道間壓力梯度增高，不宜用于梗阻型心肌病的治療。,7. 抗動脈粥樣硬化 防止新的血管損傷形成，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。,,(二) 其他系統(tǒng)疾病,1. 腦血管疾病 預防蛛網(wǎng)膜下隙出血引起的腦血管痙攣 治療短暫性腦缺血發(fā)作

18、、腦血栓形成及腦栓塞等 防治偏頭痛,2. 周圍血管性疾病 雷諾病(Raynaud’s disease),,3. 呼吸系統(tǒng)疾病 原發(fā)性肺動脈高壓、低氧血癥 支氣管哮喘尤運動性哮喘,4. 其他 防治早產(chǎn)、消化性潰瘍、糖尿病腎病等,,第三節(jié)  體內(nèi)過程及不良反應,,本類藥物均為脂溶性藥物，口服給藥易被胃腸道吸收，但因首關消除明顯，其生物利用度不高

19、。血漿蛋白結(jié)合率較高，血漿游離藥物濃度較低。主要在肝代謝，t1/2相差較大(1.3~64 h)。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，腎原形排泄極少。,一、體內(nèi)過程,,Tab. 21-3. Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists.,Tab 21-3. Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists.,,二、不良反

20、應,常見有頭痛、面部潮紅、頭暈、腳踝水腫，在二氫吡啶類藥物中更為多見。胃腸道反應有惡心、食管反流、嘔吐。Verapamil還可引起便秘，長期治療偶牙齦增生。,嚴重的不良反應如低血壓。在左室收縮功能降低患者，可加重心力衰竭；在心臟傳導系統(tǒng)疾病患者，會導致心動過緩或心臟停搏。多發(fā)生在服用verapamil和diltiazem的患者。,,基礎血壓偏低、左室收縮功能減弱、病竇綜合征和房室結(jié)傳導阻滯的患者慎用。順行性旁路傳導（如Wolff-Par

21、kinson-White綜合征）、逆行性折返型心律失常、心房纖顫、室性心動過速和復合性心動過速患者禁用。二氫吡啶類藥物禁用于嚴重動脈粥樣硬化患者。,第四節(jié)   常用的鈣通道阻滯藥,,維拉帕米（verapamil，異搏定，isoptin）,,【藥理作用】 1. 對心臟的作用 降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導，對心臟的負性肌力作用強。對心臟的抑制作用較diltiazem和nifedipine明

22、顯。 2. 對血管的作用 舒張冠狀動脈，增加缺血心臟冠狀動脈流量和冠狀動脈側(cè)支循環(huán)。舒張外周血管，降低血壓。其擴血管作用較二氫吡啶類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱。,,【體內(nèi)過程】 口服吸收完全，但生物利用度低(10%~20%)。 口服后2 h 發(fā)揮作用，5 h 達高峰。靜脈注射后，降壓作用在 5 min 達高峰，而負性傳導作用10 ~ 20 min達高峰。 主要經(jīng)肝代謝生

23、成去甲維拉帕米，后者擴血管作用為verapamil的20%。代謝物70%以上經(jīng)腎臟排出，15%經(jīng)腸道排出，僅3% ~ 4%以原形從腎臟排出。嚴重腎衰竭情況下應減量使用。,【臨床應用】 (1) 室上性心動過速（首選藥） (2) 心房撲動及心房顫動 (3) 勞累型心絞痛及變異型心絞痛 (4) 輕、中、重度高血壓 (5) 肥厚型心肌病,【不良反應】 常見便秘。頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見。 靜脈

24、注射可能出現(xiàn)低血壓，其次為房室傳導障礙，尤其在竇房結(jié)及房室結(jié)功能不良患者。嚴重者可致室性停搏。 病竇綜合征、房室傳導障礙、心動過緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用。,【藥物相互作用】 與β受體阻斷藥合用時，易致心動過緩甚至室性停博。 可減少digoxin、quinidine和cyclosporine清除率，增加后者毒性。 Phenobarbital 能加速verapamil 代謝，降低其療效。

25、,,硝苯地平（nifedipine； 硝苯吡啶、心痛定 ）,,【藥理作用】 1. 對血管的作用 擴血管作用較其心臟抑制作用強10倍。 選擇性擴張阻力血管，對高血壓患者血壓降低更顯著。 明顯擴張冠狀血管，解除冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈血流量。,2. 對心臟的作用 對離體心臟有輕度負性肌力作用，對房室結(jié)抑制較弱。 全身給藥時，由于擴血管作用引起

26、心率加快，心收縮力加強，從而抵消其對心臟的直接抑制作用。,,【體內(nèi)過程】 舌下給藥吸收 > 90%，口服吸收率40%~70%。 血漿蛋白結(jié)合率>90%。舌下含服3 min或口服20 min后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù) 8 ~ 12 h。主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性。主要經(jīng)腎臟排泄。,【臨床應用】 (1) 抗高血壓 不同程度高血壓 (2) 抗心絞痛 變異型心絞痛首選 (3) 抗心

27、力衰竭 心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭 (4) 治療雷諾綜合征 (5) 其他 肺動脈高壓,【藥物相互作用】 與血漿蛋白結(jié)合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin、coumarin合用，可競爭性抑制，使藥物作用和毒性增加。 Propranolol 可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血漿水平，cimetidine則抑制其肝代謝，合用時均可使ni

28、fedipine擴血管作用增強，毒性增加。,【不良反應】 頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈等。 低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴重動脈縮窄者禁用。 心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作者慎用。,,地爾硫?。╠iltiazem，硫氮酮）,,【藥理作用】 與verapamil類似，抑制房室結(jié)傳導并延長其不應期，其直接減慢心率的作用較強，對病竇綜合征心率有明顯抑制作用。 負性肌力作用弱于verap

29、amil。 舒張大冠狀動脈及側(cè)支循環(huán)，增加側(cè)支循環(huán)血流量。 舒張外周血管，降低血壓。,,【體內(nèi)過程】 口服吸收迅速且完全，吸收率45%，給藥后30min血藥濃達高峰。在肝臟主要經(jīng)去乙?；?、N-去甲基及O-去甲基代謝，代謝產(chǎn)物去乙酰地爾硫有一定活性。,【臨床應用】 (1) 抗高血壓：輕、中度高血壓 (2) 抗心絞痛：勞累型、變異型心絞痛 對S-T間期改變的心絞痛患者有保護作用。對

30、心電圖無Q波的心肌梗死，能明顯減少心臟事件的發(fā)生。 (3) 抗心律失常：室上性心動過速、房顫和房撲 (4) 治療肥厚型心肌病,【藥物相互作用】 可升高digitoxin血漿濃度，增加其毒性，合用時digitoxin劑量應適當減少。 與atenolol、amiodarone合用可致竇性停搏。 Cimetidine增加diltiazem血漿濃度，藥理作用和毒性均增加。,【不良反應】 少見

31、。主要為藥疹、便秘、頭痛、面紅、眩暈、踝部水腫等，多在較高劑量時出現(xiàn)。靜脈注射時，可能出現(xiàn)對房室結(jié)及心肌的抑制作用。禁忌證同verapamil。,哌嗪衍生物，脂溶性高，能通過血腦屏障，對腦血管選擇性舒張作用，可解除其痙攣，防治缺血缺氧后Ca2+的蓄積，保護大腦功能。 用于偏頭痛、眩暈、癲、間歇性跛行、腦動脈硬化、腦卒中、老年性癡呆癥治療。 不良反應較少。有嗜睡、頭痛、胃痛、口干等。高劑量

32、有負性頻率及負性肌力作用。較嚴重為抑郁癥及錐體外系癥狀，停藥后可恢復。,氟桂利嗪 （flunarizine）,對心臟的選擇性作用明顯高于周圍血管平滑肌。阻滯胞膜鈣通道同時，亦可阻滯細胞膜鈉通道，具有抑制竇房結(jié)及房室結(jié)功能的作用。負性肌力作用較弱。 主要用于心絞痛、心肌梗死、室性期前收縮、室性心動過速等。 不良反應有食欲不振、乏力、皮疹等。,普尼拉明 （prenylamine，心可定