抗組胺藥的應(yīng)用

1、H1R拮抗劑的臨床應(yīng)用,第三人民醫(yī)院皮膚科,一、組織胺,發(fā)現(xiàn)：1910年 前體：組氨酸脫羧基而成 貯存：于肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞 （胃壁細(xì)胞、神經(jīng)末梢也可合成組胺） 釋放：I型變態(tài)反應(yīng)或非免疫因素,二、組織胺的作用,H1受體支氣管、胃腸等平滑肌收縮——>支哮，腹痛皮膚血管擴(kuò)張——>紅斑、風(fēng)團(tuán)、水腫致痛物質(zhì)：作用于痛覺(jué)感受器（一種游離的神經(jīng)末梢）——&

2、gt;瘙癢心房、房室節(jié)——>收縮增強(qiáng)，傳導(dǎo)減慢,,H2受體血管擴(kuò)張——>血壓下降、休克（組胺大量入血）胃壁細(xì)胞——>胃酸分泌增加心室、竇房結(jié)——>心率加快、心肌收縮力增加,,H3受體：負(fù)反饋性調(diào)節(jié)中樞與外周神經(jīng)元細(xì)胞組胺合成及釋放，減少肥大細(xì)胞組胺釋放，減少氣道無(wú)髓C神經(jīng)纖維速激肽的釋放，抑制氣道膽堿能和非膽堿能神經(jīng)纖維興奮H4受體：存在于外周血淋巴細(xì)胞及HL-60細(xì)胞系，功能不明H5：存在于細(xì)胞內(nèi)，

3、未定類(lèi),H1受體拮抗劑（抗組胺藥）,1942年第一個(gè)抗組胺藥（Antergan）進(jìn)入市場(chǎng)1945年化學(xué)合成苯海拉明1942-1981年間共有超過(guò)40種第一代抗組胺藥問(wèn)世，1980年代開(kāi)始，第二代無(wú)嗜睡作用的抗組胺藥先后問(wèn)世，以后又有H2受體拮抗劑應(yīng)用于臨床。,[組織胺H1受體拮抗劑],按有無(wú)鎮(zhèn)靜作用分為兩類(lèi)一、傳統(tǒng)抗組胺藥二、非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（第二代）,一、傳統(tǒng)抗組胺藥,（一）藥理作用及體內(nèi)代謝 均具有乙胺基結(jié)構(gòu)（R1

4、 X-CH2-CH2-N R） R2 R 與組織胺側(cè)鏈相似，兩者可競(jìng)爭(zhēng)組胺H1受體，使組胺無(wú)法與H1受體結(jié)合，從而對(duì)抗組胺多種反應(yīng)，但不能阻斷組織胺全部生物學(xué)效應(yīng)，不能阻止或減少組胺釋放

5、；不能破壞及對(duì)抗中和組胺；尚有抗五羥色胺及抗乙酰膽堿作用。對(duì)組胺H2受體無(wú)作用。 口服吸收良好，30分鐘（注射15分鐘）發(fā)揮作用，1-2小時(shí)達(dá)峰值，維持3-6小時(shí)。分布全身（含血腦屏障、胎盤(pán)、乳汁）、70-90%在肝內(nèi)代謝、滅活，24小時(shí)內(nèi)從尿排出，不影響腎功能。作用與受體部位藥濃度成正比。,,,,,（二）特點(diǎn) 分子量?。挥H脂性，易透過(guò)血腦屏障；中樞抑制作用與藥物品種、劑量、機(jī)體敏感性有關(guān)；副作用

6、、嗜睡、口干、厭食、頭暈、尿潴留，可降低兒童學(xué)習(xí)能力。（三）適應(yīng)癥 1、變態(tài)反應(yīng)性皮膚病（主要是第一型） 2、過(guò)敏，非過(guò)敏性搔癢性皮膚?。ㄋ模┡R床常用種類(lèi) 依取代基化學(xué)結(jié)構(gòu)不同大體上分為六類(lèi)：,,,,,傳統(tǒng)抗組胺藥作用比較,1、中樞鎮(zhèn)靜作用： 幾乎均有不同程度中樞抑制作用，程度與個(gè)體敏感性及藥物品種有關(guān)。思睡、乏力、暈眩。 2、抗膽堿作用： 部分有不同程度抗乙酰膽堿作用：口干、面

7、紅、視物模糊、眼壓升高、心跳、便秘、尿潴留。,副作用與應(yīng)用注意事項(xiàng),,3、體重增加 賽更啶、酮替芬等抗5-羥色胺，抑制下丘腦飽覺(jué)中樞，能促進(jìn)食欲，使體重增加?？崭狗幙蓽p輕。 4、心律率亂 部分可致QT間期延長(zhǎng)，導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。安它樂(lè)、苯海拉明偶見(jiàn)。,5、致畸作用 哌嗪類(lèi)可致動(dòng)物畸胎，禁用于妊娠早期患者。6、 興奮作用： 苯茚胺，非那根對(duì)兒童

8、常有興奮作用一驚厥，為兒童過(guò)量用藥中毒信號(hào)。7、胃腸作用： 厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘。上腹痛等。8、光敏作用： 非那根、去敏靈、苯海拉明等可致光敏。9、血液系統(tǒng)影響 罕見(jiàn)，粒細(xì)胞減少癥、溶血性貧血、血小板減少癥。,使用注意事項(xiàng),禁用于昏睡狀態(tài)及已服大量中樞抑制劑者，青光眼、尿閉、狹窄性胃潰瘍、幽門(mén)梗阻、飲酒、及對(duì)本品過(guò)敏者。慎用于司機(jī)、高空作業(yè)等人員及妊娠、甲亢、前列腺肥大、癲癇

9、及肝腎功能不全者。注意同類(lèi)藥可交叉過(guò)敏。注意派嗪類(lèi)致畸性。與皮質(zhì)類(lèi)固醇同用，可減低后者療效。變應(yīng)原試驗(yàn)期間，在試驗(yàn)前24－48小時(shí)停用。,非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（第二代H1受體拮抗劑）,(一)藥理作用及體內(nèi)代謝 80年代問(wèn)世。結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)類(lèi)不同，在靶細(xì)胞H1受體部位與受體結(jié)合，是組胺可逆性競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。部分制劑能干擾介質(zhì)從肥大細(xì)胞釋放，減少炎癥細(xì)胞聚集；作用于白三烯、前列腺素或產(chǎn)生抗血小板活化因子等而抑制后期的過(guò)敏反應(yīng)

10、。不通過(guò)血腦屏障，故無(wú)中樞抑制。但超劑量時(shí)鎮(zhèn)靜發(fā)生率增加?？?-羥色胺、抗膽堿作用較弱。,藥理作用及體內(nèi)代謝 除了西替利嗪、非索那丁、皿治林外，幾乎所有制劑均在肝代謝為活性產(chǎn)物。在肝經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，如因肝疾患或肝細(xì)胞色素P4503A4系統(tǒng)受抑制，則母藥積蓄可產(chǎn)生心臟毒性。 藥理作用為降低血管通透性、緩解搔癢，松弛平滑肌。 第二代抗組胺藥療效與其血清濃度關(guān)系不大，其作用持續(xù)

11、時(shí)間不能單獨(dú)從其代謝半衰期來(lái)預(yù)測(cè)，其抑制活性可持續(xù)至給藥后18天（息斯敏），一般不會(huì)隨時(shí)間而失效。,（二）特點(diǎn) 不易透過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞抑制；抗膽堿作用輕。口服維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12-24小時(shí)；某些藥物可產(chǎn)生心臟毒副作用。（三）適應(yīng)癥 1、蕁麻疹：對(duì)急性療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)者。但止癢效果欠理想。 2、過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎等。,,,（四）副作用 對(duì)老人、妊娠、哺乳期婦女副作用較傳統(tǒng)者為少。1、嗜睡

12、 “無(wú)嗜睡作用”是相對(duì)的，存在個(gè)體差異及藥物之間差異，如加大劑量亦可出現(xiàn)嗜睡，在大樣本觀察中，西替利嗪、酮替芬、阿伐斯汀嗜睡率均>10%。2、抗膽堿作用 極輕（西替利嗪除外）3、體重增加 均有。程度不等。可加速胃排空-饑餓感，以息斯敏、酮替芬較明顯。,,4、心律失常 部分可見(jiàn)1986年起有報(bào)導(dǎo)特非那丁、息斯敏引起心律失常的報(bào)告。多見(jiàn)于1）加大劑量（為正

13、常量3-4倍）；2）原有肝、心臟疾患、低鉀；3）并用大環(huán)內(nèi)酯、唑類(lèi)抗真菌藥等細(xì)胞色素P4503A4抑制劑時(shí)，使血藥濃度 阻滯心肌細(xì)胞K+通道 影響心肌細(xì)胞復(fù)極化延遲 Q-T間期延長(zhǎng)及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速 心室纖顫死亡，但發(fā)生率很低，。,,,,,,心臟毒性示意圖,,過(guò)量服用肝功能不良藥物相互作用,血藥濃度升高,阻滯心臟鉀離子通道,尖端扭轉(zhuǎn)性室速（TDP）,QT時(shí)間延長(zhǎng),心室復(fù)極延緩,致死性

14、室性心律失常,死亡,,,,,,,,致畸作用與哺乳期應(yīng)用阿伐斯汀，西替利嗪，氯雷他定-FDA（B級(jí)）息斯敏，非索那丁，特非那丁-FDA（C級(jí)）藥廠一般不推薦第二代抗組胺藥用于哺乳期婦女。,（五）常用臨床種類(lèi)1、特非那丁、Terfenadine、Seldane（敏迪） 特點(diǎn)：1）無(wú)嗜睡；2）無(wú)口干（無(wú)抗膽堿作用）；3）無(wú)食欲及體重增加（無(wú)抗5-羥色胺作用）；4）維持時(shí)間短。5）偶見(jiàn)心臟毒性。用法：成人：60mg B

15、id 兒童： 30mg Bid（6－12歲）副作用：偶見(jiàn)嗜睡（6.77％）、頭暈頭痛（為撲爾敏之1/2）輕微胃腸不適、皮疹。超量有心臟毒性,,非索那定（敏迪活性產(chǎn)物）1）低鎮(zhèn)靜作用，無(wú)心臟毒性；2）口服吸收快，1~3小時(shí)達(dá)到高峰，大部分依靠肝腎代謝——>腎功不全——>藥物消除減慢[劑量、用法] 60或120mg/片成人，>12歲：60mg bid腎功減退者：60mg qd[不良反

16、應(yīng)]1）無(wú)心臟毒性，無(wú)藥物相互作用，推薦劑量一般無(wú)嗜睡2）肝腎功能不良者勿過(guò)量使用，不要與CYP抑制劑合用3）哺乳/孕婦勿用。,息斯敏、Hismanal、Astemizole 83年問(wèn)世 特點(diǎn)：①起效時(shí)間慢，3-5天。②維持作用持久（與受體結(jié)合后牢固、離解極慢），③與受體結(jié)合高度選擇性，付作用少，無(wú)嗜睡，④長(zhǎng)期服用，食欲、體重增加，⑤偶見(jiàn)心臟毒性。,劑量 12歲以上兒童，

17、每天10mg，口服。 對(duì)老年或腎功能不全者，不必調(diào)整用量。禁忌癥：①對(duì)本品中任一種成份過(guò)敏者。②嚴(yán)重肝病。③明顯心臟疾患或癥狀性心律失常者，心電圖異常（明顯或可疑QT間期延長(zhǎng)）或低血鉀。④與咪唑類(lèi)抗真菌藥或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素同用。⑤暈厥病史。孕期、哺乳期不建議使用。,體內(nèi)過(guò)程 空腹服用生物利用度明顯增高。不易透過(guò)血腦屏障，但可通過(guò)胎盤(pán)、乳汁，服用三天后起效，最大療效出現(xiàn)在療

18、后3-5周，半衰期達(dá)13天，停藥后療效尚可持續(xù)數(shù)周。主要從大便排泄。排泄極慢。,適應(yīng)癥： 急、慢性蕁麻疹（尤其后者）、過(guò)敏性鼻炎、哮喘等。用法：成人： 10mg qd 6-12歲： 6mg qd <6歲： 0.2mg/kg/天副作用：頭痛、嘔吐、腹瀉、腹痛、皮疹等；肥胖（長(zhǎng)期服用后引起。要適當(dāng)限制碳水化合物攝入，平衡飲食，空腹服藥。）,皿治

19、林（咪唑斯汀 Mizolastine 緩釋片） Mizollen 苯丙咪唑類(lèi)藥物，于我國(guó)2001年正式上市。 第二代組織胺H1受體拮抗劑。對(duì)H1受體具有長(zhǎng)效、強(qiáng)效。高選擇性。并具有抗其它炎癥介質(zhì)活性的雙重作用，在人體內(nèi)無(wú)積蓄作用。沒(méi)有抗膽堿能作用。,,藥理作用： 具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的苯并咪唑類(lèi)衍生物，親脂性低，故在靶組織中分布并不廣泛。①與組織胺H1受體有高親和力結(jié)合。②抑制活化的肥大細(xì)

20、胞釋放組胺及抑制炎性細(xì)胞的趨化作用（嗜酸性C及中性粒C）③抑制變態(tài)反應(yīng)時(shí)受損皮膚部位細(xì)胞間粘附分子－1的表達(dá)及活性④具有抗炎活性，可能與其具有抑制5－脂肪氧合酶的作用有關(guān)（從而抑制白三烯炎癥介質(zhì)形成）⑤沒(méi)有抗膽堿能作用和鎮(zhèn)靜作用(不易通過(guò)血腦屏障）對(duì)過(guò)敏反應(yīng)即刻期（與組胺有關(guān)）和晚期（其它炎性介質(zhì)）均有作用,藥代動(dòng)力學(xué)： 口服后，迅速吸收起效，達(dá)峰時(shí)間為1．5小時(shí)，平均消除半衰期為13小時(shí)。生物利用度為65％

21、，吸收個(gè)體差異小,不受進(jìn)食食物影響。為低親脂性,與血漿蛋白結(jié)合率高，約為98．4％，游離血藥濃度為1．6％。分布值高，皮膚皰液等于血漿的血藥濃度。 本品主要在肝內(nèi)代謝：主要方式為葡萄糖醛酸化作用，約占65%，另一方式為氧化作用，(由細(xì)胞色素P4503A4和2A6參與)占35%。因而在細(xì)胞色素 P－450 水平，本品與其它一些藥物（如唑類(lèi)抗真菌藥、紅霉素等）發(fā)生相互作用減少到最低限度。代謝產(chǎn)物無(wú)活性，從大

22、便排泄的84－95%，只有約0．5%以原形從尿中排出。實(shí)驗(yàn)證明,肝腎功能障礙及老年人無(wú)需調(diào)整劑量。,臨床應(yīng)用： 口服皿治林后一小時(shí)，對(duì)風(fēng)團(tuán)及紅斑反應(yīng)明顯抑制，連續(xù)口服5天后，藥理作用長(zhǎng)期持續(xù)存在，24小時(shí)后對(duì)風(fēng)團(tuán)抑制作用不低于30－35％，其抗組胺活性可持續(xù)達(dá)8周，不引起機(jī)體的耐受。適應(yīng)癥① 季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎（花粉癥）常年性過(guò)敏性鼻炎蕁麻疹,副作用 約4-7%，為輕度嗜睡及胃腸

23、道反應(yīng)。頭痛、乏力、口干等。對(duì)中樞N系：通過(guò)駕車(chē)試驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)智力測(cè)驗(yàn)，記憶試驗(yàn)等證實(shí)對(duì)年青人及老年人絕大多數(shù)在常規(guī)劑量下不引起嗜睡抗膽堿能作用：實(shí)驗(yàn)證明，無(wú)抗膽堿能作用，對(duì)5-羥色胺、腎上腺素能和多巴胺能的親和力也非常低對(duì)心臟影響：實(shí)驗(yàn)證明，服用10mg，20mg或40mg不影響心室復(fù)極化，至今尚未見(jiàn)引起心臟毒性反應(yīng)的報(bào)道。,心律紊亂-尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。其毒性作用與血藥濃度密切相關(guān)。 原因：①超劑量服用；②與某些

24、藥物并用（大環(huán)內(nèi)酯、唑類(lèi)藥、甲氰米胍等）；③原有心律失常；④原有肝功異常。,3、開(kāi)瑞坦Loratadine（氯雷他定） 特點(diǎn)：①無(wú)嗜睡；②無(wú)口干；③無(wú)體重增加；④對(duì)紅暈、搔癢抑制作用好;①半衰期18－24小時(shí)作用機(jī)理： ①組胺H1受體拮抗；②抑制肥大細(xì)胞脫顆粒； ③抑制粘附分子表達(dá)。用法：成人 10m g qd ＞30kg 10mg qd ＜3

25、0 kg 5mg qd,,,,,地氯雷他定：為開(kāi)瑞坦的肝代活性產(chǎn)物[藥物特點(diǎn)]1）藥效是開(kāi)瑞坦的3~4倍（地氯雷他定5mg=開(kāi)瑞坦10mg）；無(wú)心臟毒性，和CYP抑制劑無(wú)相互作用；2）口服吸收快，30分鐘后生效， 有效時(shí)間為24小時(shí)。[劑量、用法] 成人，>12歲：5mg qd<12歲：未確定,西替利嗪：羥嗪（安它樂(lè)）代謝物特點(diǎn)： ①鎮(zhèn)靜作用較輕（ 23％）。與茶鹼合用，可降低消除率，升高

26、血藥濃度，使鎮(zhèn)靜作用加強(qiáng)；②半衰期長(zhǎng)，肝腎功能不全等，使半衰期明顯延長(zhǎng)；③無(wú)心臟毒性；④對(duì)紅暈、搔癢效果較好。作用機(jī)理：①組胺H1受體拮抗；②降低變態(tài)反應(yīng)發(fā)生位置組胺濃度；③防止嗜酸性白細(xì)胞移行（后期過(guò)敏反應(yīng)原因）適應(yīng)癥：慢性蕁麻疹、寒冷性蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎，嗜酸性膿皰性毛囊炎。用法：成人 10mg qd副作用：鎮(zhèn)靜、困倦、乏力,,,刻免（曲普利啶） 鹽酸吡咯吡胺 Triprolidine 體內(nèi)過(guò)

27、程： 口服吸收完全，1-3小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值。維持作用 8－12小時(shí)，半衰期約6－24小時(shí)，體內(nèi)分布廣泛，部分經(jīng)肝代謝，由腎排泄。適應(yīng)癥：蕁麻疹、過(guò)敏性皮炎、皮膚搔癢癥用法：成人： 2.5mg Bid 6～12歲： 1.25mg Bid 2－6歲： l/3膠囊 B id ＜2歲： 0.05mg/kg/次 Bid副作用

28、：偶有惡心。,5、欣民立（新敏樂(lè)、阿伐斯汀）Semprex，acrivastine 曲普利啶（刻免）衍生物 體內(nèi)過(guò)程： 口服后15分鐘起效，約1.5小時(shí)達(dá)血藥高峰，半衰期約1.5小時(shí)，大部分以原型從尿排出（約87％），對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透能力低，嗜睡及抗膽堿作用不明顯。適應(yīng)癥：急慢性蕁麻疹、濕疹、過(guò)敏性鼻炎。用法：＞ 12歲 8mg Bid副作用：嗜睡、皮疹 明顯腎功能不全者慎

29、用。,,,8、開(kāi)恩亭（依巴斯?。┨攸c(diǎn)：1）與組織胺H1受體親和力高； 2）對(duì)其它過(guò)敏反應(yīng)炎癥介質(zhì)具有抑制作用（前列腺素、白三烯、白介素等） 3）不能透過(guò)血腦屏障，無(wú)嗜睡作用 4）療效不受食物影響，不與酒精及鎮(zhèn)靜劑發(fā)生相互作用，無(wú)心臟毒副作用 5）劑量靈活，10-20mg/d適應(yīng)癥：1）過(guò)敏性鼻炎，過(guò)敏性結(jié)膜炎 2）蕁麻

30、疹，皮膚搔癢癥禁忌癥：1）已知對(duì)本品或其中任何成份有過(guò)敏者 2）嚴(yán)重肝損者注意事項(xiàng)：慎用于合并應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)或唑類(lèi)抗真菌藥者,,[組織胺H1、H2受體拮抗劑一多慮平],Doxepine三環(huán)類(lèi)抗憂郁藥?；窘Y(jié)構(gòu)與吩噻嗪（異丙嗪）相似。一、作用機(jī)理與體內(nèi)代謝 機(jī)理未明。可能是H1、H2受體競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用。體外試驗(yàn)已證實(shí)有強(qiáng)大H1受體拮抗效能。效價(jià)強(qiáng)度是苯海拉明的775倍。比賽更定大11倍。對(duì)H

31、2受體親和力亦強(qiáng)于甲氰咪胍。也是膽堿能受體，2-腎上腺素能受體的拮抗劑。 口服吸收完全、迅速、起效快，體內(nèi)分布以腎腦、肝最多，代謝后從尿、糞中排出。,二、適應(yīng)癥（一）慢性蕁麻疹、寒冷性蕁麻疹。（二）皮膚劃痕癥。（三）帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。三、用量 25mg tid四、副作用及應(yīng)用注意事項(xiàng) 1）思睡作用較明顯；2）P-R間期延長(zhǎng)，能使有心律失常（尤其是傳導(dǎo)阻滯）史的病人猝死；

32、3）尚有口干、乏力、頭暈、便秘等；4）大劑量應(yīng)用有抗膽堿作用。注意事項(xiàng)（一）老年心臟病患者慎用；（二）應(yīng)用前兩周應(yīng)停用單胺氧化酶的抑制劑。（心得安等）（三）有心律失常史患者在療前、療中宜作EKG檢查。,[抗組胺藥的合理應(yīng)用],一、抗組胺藥對(duì)I、IV型變態(tài)反應(yīng)性皮病效果較好，對(duì)其它搔癢性皮病（銀屑病、扁平苔癬）療效差。二、第二代組胺H1受體阻滯劑是過(guò)敏反應(yīng)首選藥物。療效好，副作用少，服用方便。而第一代則止癢效果好。三、I、IV

33、型變態(tài)反應(yīng)除應(yīng)用抗組胺藥治療外，應(yīng)積極尋找去除變應(yīng)原，可考慮脫敏療法。四、II、Ill型變態(tài)反應(yīng)主要用激素及免疫抑制劑聯(lián)合使用，單用抗組胺藥療效不佳。五、用藥劑量應(yīng)以控制癥狀為度，開(kāi)始應(yīng)足量，見(jiàn)效后漸減量維持，待病情完全控制后再服一段時(shí)間以減少?gòu)?fù)發(fā)。,,,,,[抗組胺藥的合理應(yīng)用],六、一般先選一種，療效不佳再聯(lián)合用藥，如H1＋H2 或抗組胺藥十其它抗過(guò)敏藥（激素等）七、劇癢者選鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)的第一代抗組胺藥，必要時(shí)并用安定劑。