2015從缺血性卒中的病理基礎(chǔ)看長期抗血小板治療的理論和實踐

1、從缺血性卒中的病理基礎(chǔ)看長期抗血小板治療的理論和實踐,200.2015.002.001,缺血性卒中的主要病理基礎(chǔ)——動脈粥樣硬化血栓形成,Drouet L. Cerebrovasc Dis, 2002; 13(suppl 1): 1–6,,,200.2015.002.002,動脈粥樣硬化血栓形成是一個長期的過程,Stary HC et al. Circulation. 1995; 92(5): 1355-1374Fuster V

2、 et al. Vasc Med. 1998; 3: 231-239,0,25,35,45,55,>65,年齡(歲),,血栓形成,正常動脈,脂質(zhì)條紋,纖維斑塊(粥樣硬化斑塊),復雜病灶,危險因素,,動脈粥樣硬化,,,,200.2015.002.003,顱內(nèi)動脈狹窄和顱內(nèi)動脈鈣化顯著增加缺血事件復發(fā),主要終點：死亡、缺血事件復發(fā),前瞻性隊列研究，共納入652例診斷為缺血性卒中或TIA的患者。中位隨訪815.5天。,Ovesen

3、C, et al. BMJ Open, 2013; 3(10): e003724,200.2015.002.004,APRIS研究：主動脈斑塊大小和形態(tài)與缺血性卒中的發(fā)生風險顯著相關(guān),*對以下因素進行校正：年齡、性別、糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、吸煙、房顫、冠脈疾病以及頸動脈狹窄≥60%,APRIS研究：主動脈斑塊和缺血性卒中風險研究。共納入255例發(fā)生急性缺血性卒中的患者，以及相匹配的209例對照人群。平均隨訪55.1個月。,Di

4、 Tullio MR, et al. J Am Coll Cardiol, 2008; 52(10): 855-861,200.2015.002.005,多血管床病變患者終點事件發(fā)生率幾乎是單血管床病變患者的兩倍,Steg PG, et al. JAMA. 2007;297(11):1197-1206,AT事件：即動脈粥樣硬化事件，包括TIA、不穩(wěn)定性心絞痛或PAD惡化,REACH研究1年隨訪數(shù)據(jù),200.2015.002.006,患

5、者血管病變部位越多，缺血事件發(fā)生率越高,將僅含多危險因素（≥3個）的患者的病變部位設(shè)為0，包括有無癥狀性的勁動脈斑塊及踝臂指數(shù)降低的人群；多部位動脈粥樣硬化性心血管疾病指CVD、CAD、PAD中至少包含兩項。,缺血事件：血管源性死亡、MI、卒中、伴或不伴入院,Steg PG, et al. JAMA. 2007;297(11):1197-1206,趨勢P<0.001,REACH研究1年隨訪數(shù)據(jù),200.2015.002.007,R

6、EACH研究4年隨訪：伴卒中病史的冠脈疾病患者包括缺血性卒中在內(nèi)的心血管事件發(fā)生風險更高,Ducrocq G, et al. Circulation. 2013; 127: 730-738,REACH研究的4年隨訪結(jié)果。REACH研究共納入45 227例患者，其中26 389例基線確診為CAD。在這些患者當中，4460例伴CVD病史（2969例伴卒中史，1491例伴TIA史）。,,200.2015.002.008,REACH研究：動

7、脈粥樣硬化血栓形成疾病患者3年血管事件發(fā)生率較1年時增加近一倍,Alberts MJ, et al. Eur Heart J, 2009; 30(19): 2318-2326,* 所有的事件率經(jīng)年齡和性別校正,REACH研究，在44個國家開展，共納入67 888例動脈粥樣硬化血栓形成疾病或者至少有3項動脈粥樣硬化血栓形成危險因素的門診患者。 其中39 675例患者隨訪3年，并獲得其中81%患者（32 247例）的數(shù)

8、據(jù)。,200.2015.002.009,血小板在動脈粥樣硬化血栓斑塊形成和發(fā)展中發(fā)揮重要作用,狹窄的動脈粥樣硬化血管在高切應力下血小板粘附、活化和聚集是動脈血栓形成的基礎(chǔ),Juan F. , et al. European Heart Journal (2004)25, 1197–1207,,200.2015.002.010,2002 ATC薈萃分析：抗血小板治療是卒中二級預防的有效途徑,Antithrombotic Trialist

9、s‘ Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-86,2002年抗栓試驗協(xié)作組發(fā) 表的一項薈萃分析，共納入287項隨機臨床研究。其中抗血小板治療安慰劑對照研究共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案對照研究共涉及77 000例患者。,200.2015.002.011,長期堅持抗血小板治療顯著降低72.5%缺血性卒中復發(fā)再住院風險！,Burke JP, et al. Curr Med Res O

10、pin. 2010; 26(5):1023-1030,堅持抗血小板治療定義為出院后未中斷氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達莫治療處方；未堅持治療定義為前一次處方藥服完后30天內(nèi)未再配藥,缺血性卒中復發(fā)再住院風險堅持治療 vs 未堅持治療 HR（95%CI）,0.275 (0.134-0.564),美國大型醫(yī)療保健項目數(shù)據(jù)庫中的回顧性報銷數(shù)據(jù)分析，納入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫治療的缺血性卒中患者，隨訪1.5年。,20

11、0.2015.002.012,權(quán)威指南高級別推薦長期抗血小板治療用于缺血性卒中二級預防,2012美國ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治療指南,對非心源性缺血性卒中患者，推薦長期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/緩釋雙嘧達莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治療優(yōu)于無抗血小板治療(1A)、口服抗凝藥(1B)、聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林(1B) 。 在推薦的抗血小板方案中，

12、推薦氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫優(yōu)于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C)。,Guyatt GH, et al. Chest, 2012; 141(2 Suppl): 7S-47S,200.2015.002.013,2014 AHA/ASA指南推薦缺血性卒中患者采用氯吡格雷進行二級預防,2014 AHA/ASA卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者卒中預防指南,Kernan WN, et al. Stroke, 2014; 45(7): 2

13、160-2236,對于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板藥優(yōu)于抗凝藥，被推薦用于減少卒中及其他心血管事件復發(fā)風險（I,A)阿司匹林（50-325mg/d）單藥（I,A）或阿司匹林（25mg）+緩釋雙嘧達莫聯(lián)合用藥（I,B）可用于TIA或缺血性卒中做為預防卒中復發(fā)的初始用藥（修訂的推薦）氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/雙嘧達莫是卒中二級預防合理的選擇,200.2015.002.014,使用抗血小板藥物進行長期缺血性卒

14、中二級預防，是否有先進經(jīng)驗可以借鑒？,200.2015.002.015,美國“跟著指南走——卒中計劃”：提高依從性，顯著改善缺血性卒中患者預后,Fonarow GC, et al. Circulation, 2010; 121(7): 879-891; Fonarow GC, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2010; 3(3): 291-302,美國“跟著指南走——卒中計劃”（GW

15、TG），從2003年至2009年間開展，1 256家醫(yī)院參加，共納入502 036例缺血性卒中患者。,200.2015.002.016,GLADIS研究：遵循指南，降低卒中死亡率,卒中患者的存活率和治療效果與治療時對指南的依從度直接相關(guān)，提高指南依從度可顯著增加卒中患者的生存率。,NC：指南的非依從性，數(shù)值越高即對指南的依從度越低,Micieli G, et al. Stroke, 2002; 33(5): 1341-1347,GLA

16、DIS研究，共納入386例首次缺血性卒中患者，隨訪至少6個月。,200.2015.002.017,英國10年經(jīng)驗：隨著包括抗血小板藥在內(nèi)的預防治療藥物使用增加，卒中發(fā)病率顯著降低,卒中發(fā)病率,Lee S, et al. BMJ Open, 2011; 1(2): e000269,從1999年至2008年，英國卒中發(fā)病率下降30%（1.48 vs 1.04/1000患者年，P<0.001）。,對1999-2008年間英國綜合醫(yī)療機構(gòu)

17、研究數(shù)據(jù)庫（GPRD）內(nèi)患者進行研究，考察英國卒中流行病學趨勢。此項研究隊列中共納入32 151例首次卒中患者。,200.2015.002.018,,美國50年經(jīng)驗：卒中年復發(fā)率隨著抗栓治療的增加而降低,在過去50年里，卒中和血管事件發(fā)生率得到明顯的降低，最重要的原因是血壓控制的改善以及抗血小板藥物的積極使用,對1960-2009年間的采用藥物進行卒中二級預防的隨機對照研究進行回顧，共納入59項研究，對照組患者66157例，干預組患者

18、70757例。,Hong KS, et al. Circulation, 2011; 123(19): 2111-2119,200.2015.002.019,中國缺血性卒中二級預防的治療現(xiàn)狀與歐美國家的差距有多大？,200.2015.002.020,Yusuf S, et al. Lancet, 2011; 378(9798): 1231-1243,PURE研究是一項前瞻性城鄉(xiāng)流行病學研究，2003.1-2009.12，納入來

19、自17個不同收入水平國家的153 996名成人，年齡35-70歲，其中自我報告的腦卒中事件2292例。,PURE研究：與歐美國家相比，中國卒中二級預防藥物臨床應用明顯不足,,200.2015.002.021,2010 ChinaQUEST研究：中國缺血性卒中二級預防現(xiàn)狀并不樂觀，藥物依從性差,中國城市卒中二級預防現(xiàn)狀：抗血小板藥與降脂藥用藥依從性顯著下降,Wei JW, et al. Stroke, 2010; 41(5): 967-

20、974,,200.2015.002.022,ChinaQUEST研究（卒中照料與治療生活質(zhì)量）是一項在中國37個城市進行的多中心、前瞻性、62家醫(yī)院參加的注冊研究，納入2006年連續(xù)5個月期間內(nèi)因急性缺血性卒中或腦出血被收治入院的患者(年齡≥15歲)。分別在基線(知曉后盡快評估)、出院時、卒中后3個月和12個月對患者進行四次評估,2010 ChinaQUEST研究：停止抗血小板藥物治療的原因分析,Wei JW, et al. Stro

21、ke, 2010; 41(5): 967-974,停用抗血小板治療藥物的原因,200.2015.002.023,中國指南對缺血性卒中二級預防抗血小板藥物進行了明確推薦：氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，特別是高?；颊?抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg/d）都可以做為首選藥物 (I,A)。有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對于高危患者獲益更顯著 (I,A)。,2010中國缺血性卒中和短暫性腦

22、缺血發(fā)作二級預防指南,中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160,200.2015.002.024,ATT Meta分析顯示：阿司匹林可有效預防缺血性卒中復發(fā),2009年ATT Meta分析，納入6項一級預防研究以及16項二級預防研究,阿司匹林更優(yōu),阿司匹林更差,二級預防HR 0.78(0.61-0.99) P=0.04,年事件率比（95%CI）阿司匹林 vs 安慰劑,Antithrombotic Trialists&

23、#39; (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860,200.2015.002.025,薈萃分析：阿司匹林預防缺血性卒中療效有限，增加劑量不降低缺血性卒中發(fā)生風險,薈萃分析，共納入10項隨機對照臨床研究，阿司匹林均采用單藥治療，共涉及6171例TIA或非致殘性卒中患者。根據(jù)阿司匹林劑量分為低劑量組（900mg/d）。復合終點事件包括血管性死亡、卒中和心

24、梗。,Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199,200.2015.002.026,CAPRIE研究：隨訪1.9年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性終點事件發(fā)生風險,CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339,CAPRIE研究：前瞻性、隨機、雙盲研究，共納入191

25、85例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d。,200.2015.002.027,CAPRIE研究：氯吡格雷胃腸道出血風險顯著低于阿司匹林,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339,前瞻性、隨機、雙盲研究，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹

26、林325mg/d,200.2015.002.028,CAPRIE研究：隨訪1.9年，氯吡格雷因胃腸道不良反應導致的停藥率低于阿司匹林,P<0.05,CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339,200.2015.002.029,CAPRIE研究：隨訪1.9年，氯吡格雷永久性停藥率低于阿司匹林,P<0.05,CAPRIE Steering Com

27、mittee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339,200.2015.002.030,2014最新研究：隨訪2.4年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性卒中復發(fā)風險和顱內(nèi)出血風險,1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.,回顧性隊列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺灣患者1884例。所有患者均在卒中發(fā)生后接受至少30天的阿司匹林治療，后改為氯吡格雷

28、74.6mg/d治療或阿司匹林100.9mg/d繼續(xù)治療。平均隨訪時間2.4年。,100.2015.002.031,ASOP研究：氯吡格雷顯著增加缺血性卒中患者5年無復合血管事件生存率和5年總生存率,1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450,復合心血管事件：卒中復發(fā)、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運重建、主動脈瘤破裂、外周動脈粥樣硬化血管病變、猝死,雅典5年回顧性研究

29、，納入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，氯吡格雷組平均劑量為75mg/d，平均治療隨訪39個月，阿司匹林組的平均劑量104mg/d，平均治療隨訪41個月，最長達5年,100.2015.002.032,ESPS2研究：阿司匹林+緩釋雙嘧達莫預防卒中的療效得到證實,,Pairwise comparisonsRelative riskP Valuereduction,ER-DP + ASA vs Plac

30、ebo 37.0%<0.001ER-DP vs Placebo 16.3%0.039ASA vs Placebo 18.1%0.013ER-DP + ASA vs ASA 23.1%0.006,,,,ESPS2研究：歐洲卒中預防研究2,,Diener HC, et al. J Neurol Sci. 1996; 143(1-2): 1-13.,200.2015.002.033,缺血性卒中患者服用阿司匹林+緩釋

31、雙嘧達莫的依從性顯著低于阿司匹林單藥,Flynn RW, et al. Cerebrovasc Dis, 2012; 33(2): 190-197,研究隊列納入1 407例缺血性卒中患者，共4 243患者年。,堅持服藥定義為前一次處方藥服完后28天內(nèi)再次配藥。,,200.2015.002.034,PRoFESS研究：長期隨訪2.5年， 阿司匹林+緩釋雙嘧達莫降低缺血性卒中復發(fā)風險與氯吡格雷無顯著差異,Sacco RL, et al. N

32、 Engl J Med. 2008; 359(12): 1238-1251,PRoFESS研究是一項隨機雙盲，2×2析因設(shè)計，共納入20 332例缺血性卒中/TIA患者，其中18% 中國患者，長期隨訪2.5年。,200.2015.002.035,PRoFESS研究中，因不良反應而永久退出研究的患者比例,,PRoFESS研究：長期隨訪2.5年，阿司匹林+緩釋雙嘧達莫組患者依從性低于氯吡格雷組,,Sacco RL, et al.

33、 N Engl J Med, 2008; 359(12): 1238-1251,200.2015.002.036,總 結(jié),缺血性卒中病理基礎(chǔ)長期存在，多血管床病變增加缺血性事件發(fā)生風險血小板在動脈粥樣硬化性斑塊形成和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用長期抗血小板治療有效降低缺血性卒中復發(fā)風險跟著指南走，有效提高抗血小板藥物使用率，降低缺血性卒中復發(fā)率我國缺血性卒中二級預防依從性有待提高臨床證據(jù)顯示，氯吡格雷顯著降低缺血事件發(fā)生風險，患者