teach院內會波立維缺血性卒中長期二級預防的抗血小板治療2015

1、,,,缺血性卒中長期二級預防——抗血小板治療,SACN.CLO.15.04.0480,,目錄,我國卒中疾病負擔重，復發(fā)風險高，二級預防亟待加強從病理機制看長期抗血小板治療在卒中二級預防中的重要作用卒中長期二級預防中抗血小板藥物的選擇阿司匹林的應用評價氯吡格雷的應用評價,目錄,,目錄,我國卒中疾病負擔重，復發(fā)風險高，二級預防亟待加強從病理機制看長期抗血小板治療在卒中二級預防中的重要作用卒中長期二級預防中抗血小板藥物的選擇阿

2、司匹林的應用評價氯吡格雷的應用評價,目錄,Lancet 2013:中國是全世界卒中發(fā)病率最高的國家之一，與蒙古、俄羅斯構成重要的發(fā)病帶,2010年按年齡調整后的卒中發(fā)生率（每100,000患者·年）,Lancet. 2014;383(9913):245-55,,Lancet 2013: 中國卒中死亡率低于蒙古和俄羅斯，是世界卒中死亡的次高地帶,2010年按年齡調整后的卒中死亡率（每100,000患者·年）,Lanc

3、et. 2014 ;383(9913):245-55,,GBD2010研究提示：卒中是我國第一位的死亡原因和致殘原因,,DALY：殘疾調整生命年,死亡原因,,GBD：全球疾病負擔、傷害及危險因素研究COPD：慢性阻塞性肺部疾病,Lancet 2013;381:1987-2015,缺血性卒中患者1年內復發(fā)率為16%，高?；颊哌_20%,Stroke. 2011;42(12):3619-20.,（ESRS評分0-2分）,（ESRS評分3

4、-9分）,中國國家卒中登記（CNSR）數(shù)據，來自中國132家醫(yī)院11384例缺血性腦血管病患者，隨訪1年。,1年腦卒中復發(fā)率,中國國家卒中登記（CNSR）數(shù)據（2007.9-2008.8）,N=11,384,在我國，高達40%的門診卒中患者是復發(fā)性卒中,衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程委員會辦公室 . 腦卒中百問 2013.,我國門診卒中患者,二次以上復發(fā)性卒中 40%,在美國，每年795,000例新發(fā)卒中患者中，只有其中的25%為復發(fā)性卒

5、中。,所以，我國的腦卒中二級預防工作亟待加強！,據2011年美國缺血性卒中和TIA預防指南——,Stroke 2011; 42:227-276,,目錄,我國卒中疾病負擔重，復發(fā)風險高，二級預防亟待加強從病理機制看長期抗血小板治療在卒中二級預防中的重要作用卒中長期二級預防中抗血小板藥物的選擇阿司匹林的應用評價氯吡格雷的應用評價,目錄,血小板活化在動脈粥樣硬化血栓導致缺血性卒中發(fā)生中有著重要作用,脂質斑紋在10-20歲時即可發(fā)現(xiàn)，

6、20-40歲后脂質斑發(fā)展成纖維斑塊，最后形成動脈粥樣硬化斑塊，這一時期可有心絞痛、TIA和間歇性跛行，但在血栓形成以前多無癥狀，斑塊破裂后血小板活化 、聚集形成血栓，致缺血性腦卒中、心?；蜓苄遭赖取？寡“逯委熆深A防血栓形成 ，防止血管性事件的發(fā)生。,,,斑塊破裂,血小板活化,臨床神經病學雜志.2000;13(4):247-248,抗血小板藥物能有效抑制血小板的粘附聚集，從而降低血栓的形成風險,Am J Med 1996;101:

7、199-209,所以，各國指南一致推薦——抗血小板治療是卒中二級預防的重要組成部分,ASA/AHA=美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會ESO=歐洲卒中組織APSS=加拿大卒中協(xié)會 * 澳大利亞國家卒中基金會（NSF）,一致推薦,,*,1.中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）.2011;3(3):84-93 2. Stroke. 2011;42:227-2763. Guidelines for Management

8、 of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,需要注意的是——缺血性卒中患者長期面臨高復發(fā)風險,0-1年

9、 1-2年 2-3年 3-4年 4-5年,美國回顧性觀察隊列研究，納入2603例缺血性卒中出院患者，隨訪5年，評估卒中后5年期間的再住院率和再住院原因。,因卒中復發(fā)再入院發(fā)生率,Stroke. 2007;38:1899-1904,但能夠堅持長期抗血小板治療的缺血性卒中患者很有限,Stroke 2010;41;967-974,中國國內進行的前瞻

10、性、多中心、注冊研究。共入選4782例缺血性卒中患者。持續(xù)抗高血壓、抗血小板和降脂治療12個月。旨在評估我國目前缺血性卒中的二級預防政策。,堅持抗血小板治療百分比,P＜0.001,,,而心血管病患者停用氯吡格雷后，血小板功能在第7天就可回復到基線水平,共納入171例長期接受阿司匹林穩(wěn)定治療的心血管疾病患者，隨機改為服用氯吡格雷 75mg/d或安慰劑，28天后，停用氯吡格雷。在停藥后第7天，14天和28天測定ADP活化的血小板功能指標。

11、研究提示：血小板功能在氯吡格雷停藥7天后就回到基線水平。,,,血小板活化百分比,,,,J Am Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239.,臨床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中再發(fā)及心血管事件風險也顯著增高,Cerebrovasc Dis 2013;35:538–543,卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥7天）,卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥30天）,卒中、心梗和心血管死亡發(fā)生率（氯吡格雷

12、停藥組停藥30天）,P<0.001,P=0.002,P<0.001,,,,事件發(fā)生率（單位：每1000患者·日）,在PRoFESS事后分析研究中，堅持服用氯吡格雷的患者腦卒中發(fā)生率為0.11/1000患者·日；氯吡格雷停藥后，停藥7天卒中再發(fā)風險是堅持服藥組的5倍，停藥30天卒中再發(fā)風險是堅持服藥組的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡發(fā)生風險是堅持服藥組的5.3倍，且均具有統(tǒng)計學意義。,N=7,864,N=2

13、,176,,一項隨機、雙盲、2×2 析因試驗，總計納入20332例90天內發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機接受阿司匹林25mg+雙嘧達莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。該事后分析研究旨在評價停用抗血小板藥物后腦卒中和心血管事件的再發(fā)風險。注：在氯吡格雷停藥組中，不包括因發(fā)生終點事件而停藥的患者，49%因不良反應終止，34.2%因依從性差終止，其他原因占26.8%,所以，需要長期堅持抗血小板治療，才能顯著降低卒中復發(fā)風險

14、,*堅持抗血小板治療：為出院后未中斷氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達莫治療處方 未堅持治療：前一次處方藥服完后30天內未再配藥,美國大型醫(yī)療保健項目數(shù)據庫中的回顧性報銷數(shù)據分析，納入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫治療的缺血性卒中患者，隨訪1.5年，評估堅持抗血小板治療對卒中復發(fā)再住院風險的影響,堅持抗血小板治療 vs. 未堅持治療*,P< 0.0004,Curr Med Res Opin. 2010; 26(5)

15、:1023-30,,目錄,我國卒中疾病負擔重，復發(fā)風險高，二級預防亟待加強從病理機制看長期抗血小板治療在卒中二級預防中的重要作用卒中長期二級預防中抗血小板藥物的選擇阿司匹林的應用評價氯吡格雷的應用評價,目錄,各國指南均推薦阿司匹林為缺血性卒中二級預防的抗血小板治療藥物,* APSS指南指出：腦卒中二級預防首選氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫，阿司匹林只是可供選擇的方案,*,ASA/AHA=美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會 ESO

16、=歐洲卒中組織APSS=加拿大卒中協(xié)會 **NSF=澳大利亞國家卒中基金會,**,1.中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）.2011;3(3):84-93 2. Stroke. 2011;42:227-2763. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APS

17、S Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,然而，在缺血性卒中患者長期的抗血小板治療中，單用阿司匹林就足夠了嗎？,薈萃分析提示：單用阿司匹林預防卒中復發(fā)，僅有中等保護作用，且獲益未能隨劑量增加而增加,≤ 100mg/d,300-325mg

18、/d,≥900mg/d,10項研究薈萃分析：不同劑量阿司匹林降低事件發(fā)生風險百分比1,發(fā)生率下降,組間 P >0.05,薈萃分析結果：阿司匹林降低整個事件風險為13%（95%CI：6-19%）；專家評論——鑒于這樣的結果，需要尋找更多更有效的藥物治療方式2,1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197–1992. J Neurol Neurosurg Psychiatry199

19、9;66:255,而且，高劑量阿司匹林會顯著增加出血風險,,P=0.009,105%,低劑量阿司匹林(≤ 100mg),高劑量阿司匹林(≥200mg),PCI-CURE研究：高劑量vs.低劑量阿司匹林大出血風險顯著增加105%,大出血發(fā)生率,一項隨機、對照、雙盲試驗，共納入2658例急性冠脈綜合征行PCI手術的患者，旨在比較不同劑量阿司匹林治療的療效和安全性。其中低劑量組1056例，高劑量組1064例。,Eur Heart J 20

20、09;30(8):900-7.,,胃腸道反應和哮喘等副作用也限制了阿司匹林的臨床使用,高危消化道潰瘍患者（包括有胃炎、消化道潰瘍、胃腸道出血病 史的患 者和正在接受抗幽門螺桿菌治療的患者） 哮喘或COPD患者 已經服用阿司匹林作為一級預防藥物的患者（如糖尿病等高?；?者） 對阿司匹林過敏或不耐受的人群,EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：,Arch Arch Med Res.2011;42(6):443-50,

21、所以，我們需要尋找更有效安全的治療藥物,,目錄,我國卒中疾病負擔重，復發(fā)風險高，二級預防亟待加強從病理機制看長期抗血小板治療在卒中二級預防中的重要作用卒中長期二級預防中抗血小板藥物的選擇阿司匹林的應用評價氯吡格雷的應用評價,目錄,氯吡格雷是國內外權威指南首選推薦的抗血小板藥,1. http://guidance.nice.org.uk/TA210/Guidance/pdf/English 2. Bell AD, et al.

22、Canadian Journal of Cardiology. 2011;27:208–2213. Stroke. 2014; 45: 2160-2236.4. http://www.strokefoundation.com.au/clinical-guidelines.,氯吡格雷作為首選推薦,2011加拿大腦血管病抗血小板治療指南2,2010澳大利亞卒中指南4,2010英國NICE指南1,2011美國AHA/ASA卒中指南3,,

23、,,,,2008歐洲卒中組織指南5,2010中國缺血性卒中二級預防指南7,2012美國ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治療指南6,5. ESO Executive Committee. Cerebrovasc Dis. 2008; 25(5): 457-507 6. Lansberg MG, et al. Chest 2012;141;e601S-e636S7. 中華神經科雜志.2010;43(2):154-160,CAPRIE研究

24、：平均隨訪1.9年，使用氯吡格雷75mg/d vs. 阿司匹林顯著降低缺血性卒中患者的心血管事件發(fā)生風險,來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機、雙盲設計，共納入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周動脈病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。氯吡格雷整體安全性和阿司匹林相當。,主要終點：缺血性卒中、心?；蛐难苄运劳?,Lancet.1996;348:1329-39,,平均隨訪5年，氯吡格雷7

25、5mg/d較阿司匹林顯著降低缺血性卒中患者死亡風險達44%，且優(yōu)勢早在服藥后6個月即已體現(xiàn),,雅典5年回顧性觀察研究，納入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，平均使用劑量氯吡格雷75mg/d，阿司匹林104mg/d，平均治療隨訪41個月（阿司匹林組）和39個月（氯吡格雷組），最長達5年。嚴重出血24例，阿司匹林組21例(2.4%)，氯吡格雷組3例(0.9%),氯吡格雷,阿司匹林,,,Arch Med Res.

26、2011;42(6):443-50,,平均隨訪5年，氯吡格雷75mg/d vs. 阿司匹林顯著降低缺血性卒中患者心血管事件發(fā)生風險達40%,,40%,P＜0.0001,,氯吡格雷,阿司匹林,雅典5年回顧性觀察研究，納入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，平均使用劑量氯吡格雷75mg/d，阿司匹林104mg/d，平均治療隨訪41個月（阿司匹林組）和39個月（氯吡格雷組），最長達5年。嚴重出血24例，阿司匹林組2

27、1例(2.4%)，氯吡格雷組3例(0.9%),Arch Med Res. 2011;42(6):443-50,,薈萃分析：氯吡格雷降低心血管病患者心血管事件風險高達22%，而阿司匹林僅有13%,,,心血管事件風險相對下降（%）,x軸表示減少中風，心肌梗死，或血管事件/死亡與各抗血小板治療方案的風險程度。點估計值和95%CIs顯示與安慰劑（0%），阿司匹林（13％），或氯吡格雷（22％）的對比。數(shù)據來自所有試驗的系統(tǒng)回顧,Lancet

28、Neurol,2010; 9: 273–84,CAPRIE高危亞組分析：對高危（動脈粥樣硬化?。┗颊撸冗粮窭?vs. 阿司匹林更顯著降低心血管事件發(fā)生風險,,14.9%,,12.0%,P =0.045,P =0.039,缺血性卒中，心?；蛐难芩劳?缺血性卒中，心?；蛉毖宰渲袑е碌脑俅巫≡?3年事件發(fā)生率,高危（動脈粥樣硬化疾病患者）服用氯吡格雷 vs. 阿司匹林的3年事件發(fā)生風險,CAPRIE高危亞組，共納入4,496例動脈粥樣

29、硬化患者（既往缺血性卒中，心?；蛲庵軇用}疾病），旨在比較服用氯吡格雷和阿司匹林對該類患者預防事件再發(fā)的療效。,Stroke 2004;35:528-532,缺血性卒中高?；颊叻寐冗粮窭?vs. 阿司匹林會獲益更多,對于高危腦卒中復發(fā)患者，氯吡格雷較阿司匹林的事件發(fā)生風險在降低,基于CAPRIE亞組6431位卒中患者，評分3-6分為高危卒中復發(fā)患者，采用前瞻性、隨機、雙盲設計，給予氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d治療，平均

30、隨訪1.9年。該分析旨在評價氯吡格雷和阿司匹林對高危卒中患者的療效。,年事件發(fā)生率,,,,,危險因素評分,危險因素評分： 年齡 65-75，高血壓，糖尿病，既往心梗，其他心血管疾病（除心梗、房顫），外周動脈疾病，吸煙，在此次事件之外既往TIA或卒中（1分） 年齡>75（2分）,Expert Opin Pharmacother 2005,6(5):755-764,CAPRIE 藥物經濟學分析：氯吡格雷 vs. 阿司匹林具有高度

31、的成本效益,ICER（增量成本效果比）：即每獲得一個 QALY （質量生命調整年）所需的額外成本。按照 WHO 標準，ICER < 3人均GDP/QALY，即具有成本效益；ICER <1人均 GDP/QALY，即具有高度成本效益。* QALY：是按照貼現(xiàn)率3.5%調整后的QALY（質量生命調整年）,以CAPRIE研究人群（既往腦卒中、心梗和外周血管病患者）為基礎，在希臘進行的藥物經濟學研究評價表明：與阿司匹林相比，氯吡格

32、雷每增加一個質量調整生命年，增加的額外成本僅為€5518，遠低于希臘當年的1人均GDP/QALY (€ 20000)；按照WHO的標準，氯吡格雷較阿司匹林具有高度的成本效益。,氯吡格雷 vs. 阿司匹林治療2年的 ICER,Appl Health Econ Health Policy 2012; 10 (5): 331-342,,阿司匹林抗血小板機制易引發(fā)胃腸道出血1,2,阿司匹林說明書中注意事項提到以下情況時使用阿司匹林應謹慎：胃十二

33、指腸潰瘍史，包括慢性潰瘍、復發(fā)性潰瘍、胃腸道出血史3低劑量阿司匹林使胃腸道出血風險增至1.8倍4 (OR：1.8；95%CI：1.18-2.75),1. Husted S, et al. Cardiovascular Therapeutics. 2009; 27:259-274.2. Jeffrey S. Berger. Am J Cardiol. 2013; 112:737e745.3. 阿司匹林腸溶片藥品說明書.

34、4. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci. 2014 Nov 1.,CAPRIE研究：平均隨訪1.9年，氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血及胃腸道不適發(fā)生率顯著降低,Lancet.1996;348:1329-39,P＜0.05,事件發(fā)生率,來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機、雙盲設計，共納入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周動脈病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。主

35、要終點是缺血性卒中、心?；蜓苄运劳?。氯吡格雷整體安全性和阿司匹林相當。,P＜0.05,事件發(fā)生率,,25%,,15%,薈萃分析顯示氯吡格雷顱內出血風險低于阿司匹林,雙抗指阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達莫或噻氯匹定中的一樣納入7項隨機對照研究的薈萃分析，共涉及患者39,574例,Meng Lee, et al. Ann Intern Med. 2013; 159:463-470.,在這里需要強調的是，循證研究中，缺血性卒中患者最長使用氯

36、吡格雷的時間達到5年，與阿司匹林相比患者也顯著獲益，也未增加不良反應發(fā)生風險。這提示我們，氯吡格雷用于缺血性卒中的二級預防，可長期使用。,從以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中長期二級預防中具有良好的療效和安全性，且具有高度的成本效益 ！ 然而，在臨床上還有兩個問題常常困擾我們——氯吡格雷用于腦卒中二級預防 50mg是否比75mg出血風險更小？ 氯吡格雷的原研藥和仿制品有區(qū)別嗎？,缺血性卒中患者服用氯吡

37、格雷50mg/d vs. 75mg/d，出血風險并未降低,Cerebrovasc Dis 2012;34；229-39.,P=0.2274,P=0.5035,P=0.6496,P=NS,118個日本機構的1100例非心源性缺血性卒中（隨機入組前發(fā)作至少8天）患者，隨機接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治療52周；主要終點：出血不良事件發(fā)生率；次要療效終點：血管事件發(fā)生率，包括缺血性卒中/MI/外周動脈疾病

38、；次要安全性終點：嚴重不良事件、嚴重出血不良事件及其他預設的不良事件。,事件率,氯吡格雷50mg/d vs. 75mg/d 出血風險無差異,,而且，氯吡格雷50mg/d vs. 75mg/d，缺血性卒中患者的心血管事件累積發(fā)生率呈上升趨勢,118個日本機構的1100例非心源性缺血性卒中（隨機入組前發(fā)作至少8天）患者，隨機接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治療52周；主要終點：出血不良事件發(fā)生率；次要療效

39、終點：血管事件發(fā)生率，包括缺血性卒中/MI/外周動脈疾病；次要安全性終點：嚴重不良事件、嚴重出血不良事件及其他預設的不良事件。,,Cerebrovasc Dis 2012;34; 229-39.,所以，氯吡格雷75mg/d 被指南推薦用于缺血性卒中卒中，特別是高?；颊叩亩夘A防,,2010中國缺血性卒中二級預防指南,1. 中華神經科雜志.2010;43(2):154-160,對于非心源性栓塞性缺血性腦卒中，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)

40、情況均建議給予抗血小板藥物預防缺血性腦卒中和TIA復發(fā)(I,A)。 抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50～325 mg/d)都可以做為首選藥物(I,A);有證據表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對于高危患者獲益更顯著(I,A),美國ACCP-9指南同樣高級別推薦：對非心源性缺血性卒中患者，長期氯吡格雷75mg/d 治療優(yōu)于阿司匹林,Chest 2012;141;e637s-e668s,,2012美

41、國ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治療指南,對非心源性缺血性卒中患者，推薦長期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/緩釋雙嘧達莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治療優(yōu)于無抗血小板治療(1A)、口服抗凝藥(1B)、聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林(1B)、或三氟柳(2B). 在推薦的抗血小板方案中，推薦氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達莫優(yōu)于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C).,那么，

42、原研氯吡格雷與仿制藥僅僅是價格上的差異嗎?,原研氯吡格雷獨有晶型Ⅱ專利，更佳的熱力學穩(wěn)定性1-3,,,1. Acta Pharm. 2004 Sep;54(3):193-204.2.氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物及其制備方法和藥物組合物.申請?zhí)?98074586.中華人民共和國知識產權局3.波立維®產品說明書,國產同類型產品：晶型Ⅰ，相對不穩(wěn)定,,,國內同類產品說明書,而且—— 原研氯吡格雷的雜質含量更少，循證證