腎綜合征出血熱的診斷與治療

1、腎綜合征出血熱Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, HFRS流行性出血熱Epidemic Hemorrhagic Fever, EHF,北京大學(xué)第一醫(yī)院 陸海英,一 、 概 述命名：是由漢坦病毒引起的一種急性傳染病,屬 于病毒性出血熱中有腎損害者。鼠為其 主要傳染源，屬于自然疫源性疾病?；静±碜兓喝硇?/p>

2、血管、毛細(xì)血管損害主要臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、充血出血、腎臟損害五期臨床經(jīng)過： 發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期(oliguria stage) 、多尿期和恢復(fù)期。,二、病原學(xué),腎綜合征出血熱病毒（HFRSV） 屬于布尼亞病毒科（Bunyaviridae） 漢坦病毒屬（Hantavirus genus） 統(tǒng)稱漢坦病毒（Hantaviruses, HV）為負(fù)性單鏈RNA病毒。,病原學(xué)-病毒形態(tài)結(jié)構(gòu),電鏡下一般為圓球形

3、，直徑78～210nm，平均122nm。,病毒分型 目前至少有十三個(gè)血清型,公認(rèn)的有以下五型：（一）第1型 漢灘病毒型，由黑線姬鼠攜帶,主要在亞洲、 東歐流行。其引起的臨床表現(xiàn)多為重型。 (二) 第2型 漢城病毒型，全球分布,由家鼠及實(shí)驗(yàn)室大白 鼠攜帶。臨床表現(xiàn)多為輕、中型。 (三) 第3型 普馬拉病毒型，主要在歐洲,由歐洲棕背鼠攜 帶。臨床表現(xiàn)多為輕型。 (四) 第4型 希望山

4、病毒型，由美國田鼠體內(nèi)分離出,目前 尚未發(fā)現(xiàn)此型病毒引起的病人。 (五) 第5型辛諾柏病毒型，主要在美洲,引起以成人呼吸 窘迫綜合征為主要臨床表現(xiàn),稱為“漢坦病毒肺綜合 征出血熱”，病死率很高(50%~70%),由鹿鼠攜帶。我國目前只發(fā)現(xiàn)第1、2型感染。,三、流行病學(xué),本病在全世界廣泛流行,1990年報(bào)告有31個(gè)國家流行本病,1993年美國亦發(fā)現(xiàn)本病,故歐、亞、美及非洲四大洲

5、均有本病發(fā)生及流行,而成為世界公共衛(wèi)生問題。我國發(fā)病率高,占亞洲發(fā)病數(shù)的98%,除青海和新疆外,其它地區(qū)均有本病發(fā)生。北京亦列為疫區(qū)。,流行病學(xué)- 傳染源和宿主動物,主要傳染源是感染漢坦病毒的嚙齒動物 (Rodent)類,其中以黑線姬鼠、褐家鼠及大林姬鼠等最多見。哺乳動物(Mammal)： 貓，家兔，家豬，貓頭鷹帶病毒的動物可經(jīng)糞、尿及唾液排病毒,尿排病毒時(shí)間可長達(dá)一年。病人病程早期亦可攜帶病毒,但人傳播本病極少。,褐家鼠和黑線姬

6、鼠,流行病學(xué)- 傳播途經(jīng),傳播類別 種類 傳播方式動物源性 傷口傳播 與宿主動物及其排泄物、分泌物接觸， 病毒污染皮膚或黏膜經(jīng)傷口感染。 呼吸道傳播

7、 氣溶膠 消化道傳播 食入被宿主動物排泄物及分泌物 污染的食物而感染螨媒傳播 革螨傳播 通過革螨叮咬 恙螨傳播 通過恙螨幼蟲叮咬

8、 垂直 患病孕婦 經(jīng)胎盤傳播 帶病毒鼠 經(jīng)胎盤傳播 帶病毒蹣類 經(jīng)卵傳遞,流行病學(xué)- 易感人群,人群普遍易感,本病隱性感染率低,野鼠型為1%~4%,家鼠型為5%~16%。以青壯年為主男性多于女性成人多于兒童農(nóng)村多于城市,流行病學(xué)- 感染后免疫,本病

9、病后可獲得穩(wěn)固而持久的免疫，極少見到二次感染發(fā)病的報(bào)告。病后抗體持續(xù)時(shí)間長短不一。短者不到一年，長達(dá)36年以上。姬鼠型比家鼠型HV IgG抗體持續(xù)的時(shí)間長；重型病例比輕型病例抗體持續(xù)的時(shí)間長。HV IgG病后兩天即可出現(xiàn)，其抗體滴度兩周左右達(dá)高峰,一年之內(nèi)多數(shù)患者的抗體皆能維持在較高水平。HV IgM發(fā)病即可出現(xiàn),一般能持續(xù)半年之久。,流行病學(xué)- 流行特征,地區(qū)分布：海拔500m以下的平原和丘陵地帶。季風(fēng)氣候區(qū)，喜濕動物地理區(qū)。

10、周期性：3~5年一次流行高峰（野鼠傳播）。季節(jié)分布：一年四季均可發(fā)病，春峰(5~7月)，冬峰(11~1月),家鼠傳播者3~5月為高峰 。,流行病學(xué)-中國HFRS季節(jié)分布,疫區(qū)分型,按宿主動物種類的不同而分以下類型： 1．姬鼠型疫區(qū): 由黑線姬鼠及大林姬鼠傳 播,主要發(fā)生在農(nóng)村及林區(qū)。 2．家鼠型疫區(qū): 由家鼠傳播,主要發(fā)生在近 郊農(nóng)村及城市。 3．混合型疫區(qū):上二型同時(shí)存在。 4． 鼠平型:由歐洲

11、棕背平傳播,我國無此型。,流行病學(xué)-全國不同年代HFRS的 發(fā)病率和病死率(1950-1999),年代 病例數(shù) 發(fā)病率( /10萬) 死亡數(shù) 病死率(%)1950-59 3 568 0.05 297 8.321960-69 23 764 0.33

12、 3 587 15.091970-79 143 949 1.56 12 471 8.661980-89 696 074 6.74 22 876 3.29 1990-99 486 235

13、 4.11 7156 1.47總計(jì) 1 353 590 46 387 3.43,,,四、HFRS的發(fā)病機(jī)理,病毒致病作用免疫介導(dǎo)的病理損害: Ш型變態(tài)反應(yīng)是血管及腎臟等器官損害的重要因素.其它:II型, I型等.細(xì)胞因子等:補(bǔ)體激活,釋放過敏因子,

14、血管活性物質(zhì)等;病毒激活單核-巨噬細(xì)胞釋放IL-I, TNF,五、HFRS的病理生理,（一）水腫(edema)發(fā)生機(jī)理組織液的生成和回流失衡 小血管和毛細(xì)血管通透性增高血漿膠體滲透壓降低腎功能障礙 肺水腫腦水腫,（二）出血(hemorrhage)發(fā)生機(jī)理,小血管損害血小板減少和功能障礙凝血機(jī)制異常：補(bǔ)體激活，激活凝血、纖溶、 激肽系統(tǒng)，血管滲透性增加，微循

15、 環(huán)障礙，DIC尿毒癥肝臟損害,（三）腎臟損害(renal damage)發(fā)生機(jī)理,腎血流障礙腎小球免疫性損害腎間質(zhì)水腫腎小管缺血壞死腎小管機(jī)械性阻塞腎素-血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotension-aldosterone-system RAAS)激活，造成的水鈉貯留及腎血管收縮。,（四）低血壓休克發(fā)生機(jī)理,原發(fā)性低血壓休克：病程3~7天 (primary sho

16、ck) 低血容量 微循環(huán)障礙 DIC繼發(fā)性休克： 大出血 (secondary shock) 水鹽失蘅 繼發(fā)感染,水電解質(zhì)代謝障礙發(fā)生機(jī)理,脫水水潴留血鈉

17、低鈉血癥高鈉血癥血鉀低鉀血癥高鉀血癥,酸鹼平衡紊亂發(fā)生機(jī)理,酸中毒(acidosis)鹼中毒(alkalosis),六、HFRS的病理,其基本病變是全身小血管的廣泛損傷,并可伴有多數(shù)臟器病變,血管內(nèi)皮細(xì)胞變性、壞死、腫脹及血管不規(guī)則收縮和舒張,管腔內(nèi)微血栓形成,伴有多數(shù)臟器損傷,但多屬于非特異性變化,在形態(tài)學(xué)上具有特征性病變的有：腎臟廣泛病變、右心房內(nèi)膜下廣泛出血、腦垂體前葉腫大,充血、出血和凝固性壞死。,腸道,腦及腦垂體

18、,七、臨床分期與表現(xiàn),潛伏期7~14天(4~45天),（一）．臨床分期及表現(xiàn)：,典型病例可有如下五期經(jīng)過,重癥病例可有二或三期重疊,輕癥不典型病例則可越期而不具備五期經(jīng)過。,（1）發(fā)熱期(fever stage)：起病第1~3日。,1.發(fā)熱及中毒癥狀 起病急劇,體溫多在39~40℃,為稽留熱或弛張熱,熱程多在3~7天,個(gè)別可在十天以上,體溫高病程長者病情重。伴全身疼痛,尤以頭痛、腰痛、眼眶痛(三痛征)最著,此與局部充血、水腫有關(guān)。其他

19、毒血癥癥狀。 2.血管病變 有出血、充血及滲出性水腫。 3.腎損害 腎損害及蛋白尿（第2日） 。,(2)低血壓休克期(hypotension shock)：,多發(fā)生在第4~6病日,多在熱退或發(fā)熱末期出現(xiàn)血壓下降,輕型可越過此期。開始血壓下降時(shí)四肢尚溫暖,隨著病情發(fā)展繼之出現(xiàn)面色蒼白、四肢厥冷、紫紺、脈搏細(xì)弱甚至觸不到,尿量減少。并可因腦供血不全而出現(xiàn)譫妄、煩躁甚至神志不清。此期持續(xù)2~5天。并可出現(xiàn)各種并發(fā)癥 。,(3)

20、少尿期(oliguria stage)：,多發(fā)生在第5~8病日,輕型可越過此期, 多與 休克期同時(shí)存在。須與腎前性 少尿鑒別。臨床表現(xiàn)為少尿（500ML/日）或無尿（urodialysis ,50ML/日）,尿毒癥（uremia)及其引起的水、電解質(zhì)(electrolyte disturbance)和酸鹼平衡失調(diào)。嚴(yán)重者出現(xiàn)高血容量綜合征(hypervolemia syndrome)。本期持續(xù)時(shí)間長短不一,一般2~5天。本期可最嚴(yán)重,可

21、因其病重或并發(fā)癥死亡。,HFRS時(shí)功能性少尿和急性腎小管壞死的鑒別,功能性少尿 急性腎小管壞死 ①尿比重 > 1.018 600 30 甚至 > 60④尿尿素(g/L) > 1 20 1.8-2.0 2-3 ⑧鈉排泌分?jǐn)?shù)(FENa)* 2-3* RFI= ③/⑤

22、* FENa= 尿鈉/血鈉/ ⑤ × 100%,,,（4）多尿期(polyurea stage)：,多出現(xiàn)在第9~14病日,此期腎小管功能尚未恢復(fù),血尿素氮等貯留物質(zhì)可引起高滲性利尿作用而引起多尿。此期可分為： 移行期（500ML~2000ML） 多尿早期（2000ML~3000ML） 多尿后期此期多存在,而成為本病的重要特征。,（5）恢復(fù)期(convalescent stage)：

23、,臨床癥狀、尿量及化驗(yàn)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常,一般須1~3個(gè)月,但腎功能完全恢復(fù)則須更長時(shí)間。,（二）、臨床分型：,按其發(fā)熱高低、中毒癥狀輕重和休克及腎損害程度分輕型、中型、重型、危重型及非典型型5型。,臨床分型,體溫 血壓 出血 腎臟損害輕型 39 正常 輕度 +~++，

24、無少尿期中型 39~40 低于12kPa 明顯 +++以上，少尿重型 40以上 低于9.3kPa 嚴(yán)重 ++++，少尿5天內(nèi)或 尿閉

25、2天內(nèi)非典型 <38 正常 散輕 微量危重型難治性休克重要臟器出血少尿超過5天或尿閉2天以上，或BUN大于42.84mmol/L合并心衰肺水腫或ARDS中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥嚴(yán)重繼發(fā)感染2、3期重疊,,,三、并發(fā)癥----多發(fā)生在低血壓休克期、 少尿期 及多尿期，是引起本病死亡的重要原因。,1、 腔道出血：大

26、量嘔血、便血、咳血、腹腔出血等，可引起繼發(fā)性休克。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并癥：EHFV侵犯中樞引起的腦炎及腦膜炎；各種原因?qū)е碌哪X水腫(encephaledema)、高血壓腦病(hypertensive encephalopathy)、顱內(nèi)出血。3、 肺水腫：成人呼吸窘迫綜合癥—肺間質(zhì)水腫所致低氧血癥，急性呼衰，死亡率67%；心衰性肺水腫---高血容量及心肌損害引起，肺泡內(nèi)滲出。4、 其它：腎破裂、繼發(fā)感染、心肌及肝損害。,

27、七、診斷,1、流行病學(xué)資料：在疫區(qū)居住或在潛伏期內(nèi)去過疫區(qū),是否在發(fā)病季節(jié)發(fā)病及是否有鼠接觸史。2、 臨床表現(xiàn)：有發(fā)熱、充血出血及腎損害三主癥,典型病例有 發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和 恢復(fù)期五期經(jīng)過,可有期重疊及越期現(xiàn)象,但發(fā)熱期及多尿期多存在。上述材料可做為疑似病例的診斷依據(jù)。,3、實(shí)驗(yàn)室檢查,1．血象：白細(xì)胞在第2~3病日逐漸升高,可高達(dá)15~30×109/L或更高,早期中性粒細(xì)胞增高,以后淋巴細(xì)胞增高,并

28、可出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞。血小板減少低于100×109/L。病程早期因血容量不足血液濃縮，可出現(xiàn)血色素及紅細(xì)胞增加。2．尿檢查：尿外觀可見小片狀膜樣物,系由尿蛋白及脫落的上皮細(xì)胞組成。尿蛋白多在(+++)~(++++)，顯嶶鏡下可見管型、紅細(xì)胞及巨大 融合細(xì)胞 ,其內(nèi)可檢出病毒抗原。3．血生化檢查：可有肝功能異常,如血ALT升高甚至血總膽紅素亦升高。腎功能異常,血尿素及肌酐升高。低血壓休克期及少尿期，可有酸中毒及電解質(zhì)紊亂,有低

29、鉀、低鈉及低氯, 少尿期多為高血鉀。,4．凝血功能檢查：血小板數(shù)量減低, 凝血酶原時(shí)間延長超過正常對照3秒，纖維蛋白小于1.5g/L,應(yīng)考慮合并DIC,進(jìn)一步做確認(rèn)試驗(yàn)(三P）試驗(yàn)陽性、凝血酶時(shí)間延長及優(yōu)球蛋白溶解試驗(yàn)<120分鐘),如纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)升高,則可能進(jìn)入纖溶亢進(jìn)期。5. 免疫學(xué)檢查：為確診本病的重要方法。(1)早期病人血、尿沉渣細(xì)胞及尿融合細(xì)胞中可檢出病毒抗原。(2)常用于診斷的是檢測血清特異性Ig

30、G和IgM抗體,常用間接免疫熒光法（IFA）或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）,病程早期第2~3日即可出現(xiàn)陽性,IgM陽性及IgG大于1:40即有診斷價(jià)值，可作為早期確定診斷的方法。6．亦可用RT-PCR法檢測血中漢坦病毒RNA，可用于早期診斷及分型。。,八、鑒別診斷,（一）發(fā)熱期：與感冒、 敗血癥、鉤端螺旋體病及其他 感染性發(fā)熱鑒別,此依賴于不同的流行病學(xué)資料及各 自特殊癥狀,更重要的是本病可檢出特

31、異性病原、抗 原或抗體。（二）低血壓休克期：與其他感染性休克 如流行性腦脊 髓膜炎及中毒型細(xì)菌性痢疾鑒別。 (三) 少尿期：與各種原因的腎炎及renal failure鑒別。 (四) 本病引起的臟器出血、DIC、ARDS等表現(xiàn),應(yīng)與其 他疾病引起的類似表現(xiàn)如潰瘍病出血或其他嚴(yán)重感 染引起的DIC或ARDS鑒別。,九、治療原則是三早一就(早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早

32、治療及就地治療)及綜合治療,不同病期采取不同治療措施,為提高存活率,關(guān)鍵治療是防治休克、出血及腎功能衰竭。,1、發(fā)熱期： 控制感染----病毒唑或干擾素； 減輕外滲----維生素C、膠體； 改善中毒癥狀—降溫、激素；預(yù)防DIC---低右、必要小劑量肝素，檢測出、凝血指標(biāo)。2、低血壓休克期： 補(bǔ)充血容量：膠晶結(jié)合，監(jiān)測血壓變化； 糾正酸中毒：5%碳酸氫鈉； 血管活性藥物:多巴胺等,3、少尿期： 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境：控

33、制入量 促進(jìn)利尿：甘露醇、速尿 導(dǎo)瀉：口服甘露醇或硫酸鎂，防止高血容量及 高血鉀 透析療法：高血鉀、急性腎衰4、多尿期： 移行期及多尿期早期同少尿期， 晚期維持水和電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)，治療繼發(fā) 感染。5 、并發(fā)癥的治療。,,預(yù)防,環(huán)境治理 滅鼠防鼠 預(yù)防接種 個(gè)人防護(hù),漢

34、坦病毒肺綜合征,(Hantaan virus pulmonary sydrome, HPS) 1993年5月美國西南部爆發(fā)流行以ARDS為主要表性現(xiàn)的急性呼吸道疾病，病人肺組織分離出的病毒經(jīng)鑒定為一新型Hantaan virus ，病情危重，死亡率高達(dá)67%。1995年歐洲等國家也發(fā)現(xiàn)此病，病死率達(dá)52%~78%。我國目前尚未發(fā)現(xiàn)HPS病例。,傳染源：鹿鼠、棉鼠等鼠類。經(jīng)呼吸道、接觸和人—人傳播，流行季節(jié)為春夏季，4~7月

35、為主，秋季也可發(fā)生。發(fā)病機(jī)制：病毒的直接損害或病毒介導(dǎo)的免疫損害。主要靶細(xì)胞為肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,感染后導(dǎo)致肺毛細(xì)血管通透性增加,大量血漿滲入肺間質(zhì)和肺泡內(nèi),引起非心源性肺水腫,臨床上出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征.,臨床表現(xiàn) 潛伏期3~30天(平均7~14天) 前驅(qū)期 心肺期: 病后2~3天迅速出現(xiàn)咳嗽,氣促及 呼吸窘迫,呼吸循環(huán)衰竭死亡.多 數(shù)