骨質疏松癥指導及治療用藥研究

1、贛醫(yī)三附院骨科胡超華,骨質疏松的診斷及治療用藥,我國有一億人都有骨關節(jié)問題14人中就有一個。骨質疏松被稱為“無聲無息的殺手 ”,,線性骨生長結束后．骨重建便成為成人一生中重要的骨活 .骨重建是一循環(huán)過程．開始于骨溶解．結束于骨形成，這對于人體內鈣平衡與維持骨骼的強度和彈性至關重要骨溶解 骨形成骨溶解 骨形成,,,骨質疏松,健康人體骨重塑過程,破骨細胞前

2、體細胞,破骨細胞,單核細胞,成骨細胞前體細胞,成骨細胞,骨質疏松癥: 定義,WHO (1994) 骨質疏松癥是一種以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。,NIH (2001)骨質疏松癥是骨強度下降導致骨折危險性升高的一種骨骼疾病。骨強度主要由骨密度和骨質量來體現(xiàn) 。,,,,,,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Preven

3、tion, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,臨床表現(xiàn),疼痛脊柱變形骨折,,心肺功能障礙,平衡功能障礙,肢體功能障礙,殘疾、死亡,分類,原發(fā)性絕經后骨質疏松（Ⅰ型） 自然絕經后（一般發(fā)生在絕經后5～10年內）老年性骨質疏松（Ⅱ型） 70歲以后發(fā)生的骨質疏松特發(fā)性骨質疏松繼發(fā)性 ● 由影響骨代謝的疾病和/或藥物導致的骨質疏松。,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦

4、鹽分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011,4(1):2-17.,骨質疏松癥的流行病學,預計中國骨質疏松和骨量低下的患者總和： 2020年會達到2億8千6百萬； 2050年會達到5億3千3百萬。,中國的骨質疏松及骨量低下發(fā)病率,IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia

5、2009,,骨質疏松風險評估,,不可控因素,,可控因素,人種老齡 女性絕經母系家族史,低體重性腺功能低下吸煙、過度飲酒、過多咖啡攝入體力活動缺乏、制動飲食中營養(yǎng)失衡、蛋白攝入過多或不足、高鈉飲食鈣和/或VD 缺乏(光照少或攝入少)有影響骨代謝的疾病和應用影響骨代謝藥物,骨質疏松危險因素,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011,4(1):2-17.

6、,IOF骨質疏松癥風險一分鐘測試題,1.父母有沒有輕微碰撞或跌倒就骨骼受傷？2.是否曾經因為輕微的碰撞或者跌倒就發(fā)生髖部骨折？3.經常連續(xù)3個月以上服用激素類藥品？4.身高是否比年輕時降低了（超過3厘米）？5.經常大量飲酒嗎？6.每天吸煙超過20支嗎？7.經?；几篂a嗎？（由于消化道疾病或者腸炎而引起）8.女士回答：是否在45歲之前就絕經了？9.女士回答：曾經連續(xù)12個月以上沒有月經（除了懷孕期間）？10.男士回答：是否

7、患有陽痿或者缺乏性欲這些癥狀？ 只要其中有一題回答結果為“是”，即為陽性。,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011,4(1):2-17.,骨質疏松性骨折臨床危險因素,年齡性別體重身高既往骨折史父母髖部骨折,目前吸煙應用糖皮質激素類風濕性關節(jié)炎繼發(fā)性骨質疏松過量飲酒≥3單位/日低骨密度（BMD）,,中華醫(yī)學會骨質疏松和

8、骨礦鹽分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011,4(1):2-17.,跌倒及其危險因素,,1.環(huán)境因素光線暗路上障礙物地毯松動衛(wèi)生間缺乏扶手路面滑,2.健康因素年齡女性心律失常視力差應急性尿失禁以往跌倒史直立性低血壓行動障礙藥物（如睡眠藥、抗驚厥藥及影響精神藥物等)久坐、缺乏運動抑郁癥精神和認知能力疾患焦急和易沖動維生素D不足 [血25(OH)D <

9、 30 ng/ml (75 nmol/L)]營養(yǎng)不良,3.神經肌肉因素平衡功能差 肌肉無力駝背感覺遲鈍,4. 恐懼跌倒,骨質疏松的診斷,,骨質疏松的診斷,脆性骨折 非外傷或輕微外傷發(fā)生的骨折。 發(fā)生了脆性骨折臨床上即可診斷骨質疏松癥。基于骨密度（BMD）測定的診斷 金標準——雙能X線吸收測定法（DXA）,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜

10、志，2011,4(1):2-17.,指南：誰該測BMD？,1. 女性65歲以上和男性70歲以上，無論是否有其他骨質疏松危險因素；2. 女性65歲以下和男性70歲以下，≥1項骨質疏松危險因素；3. 有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人；4. 各種原因引起的性激素水平低下的男、女成年人；5. X線攝片已有骨質疏松改變者；6. 接受骨質疏松治療、進行療效監(jiān)測者；7. 有影響骨礦代謝的疾病或使用影響骨代謝藥物史；8. O

11、STA結果≤-1。,,,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011,4(1):2-17.,不同人群的骨密度值,T值= （測定值-骨峰值）/正常成人骨密度標準差 用于表示絕經后女性和大于50歲男性的骨密度水平Z值=（測定值-同齡人骨密度均值）/同齡人骨密度標準差 用于表示兒童、絕經前女性以及小于50歲男性的骨密度水平,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽分會.

12、原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011,4(1):2-17.,分期,標準,,正常,BMD介于“年青人正常值”以內(T值>-1),,骨量減少,(低骨量),BMD介于“年青人正常值”的1.5-2.5SD以內(T值介于-1.5-2.5之間),,骨質疏松,BMD處于或低于“年青正常值”2.5SD

13、 (T值<且=-2.5),,嚴重骨質疏松,有一處或更多處的骨折,骨質疏松的臨床分期,鑒別診斷,需要鑒別的疾?。河绊懝谴x的內分泌疾病，如性腺、腎上腺及甲狀腺疾病等免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎等影響鈣和維生素D吸收和調節(jié)的消化道和腎臟疾病惡性腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤等影響骨代謝藥物，如激素各種先天和獲得性骨代謝異常疾病,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，

14、2011,4(1):2-17.,基本檢查項目,已診斷和臨床懷疑OP的患者至少應做以下基本檢查骨骼X線片實驗室檢查：血、尿常規(guī)，肝、腎功能，鈣、磷、堿性磷酸酶等。原發(fā)性骨質疏松癥患者通常血鈣、磷和堿性磷酸酶值在正常范圍，當有骨折時血堿性磷酸酶值水平有輕度升高。如以上檢查發(fā)現(xiàn)異常，需要進一步檢查或轉至相關專科做進一步鑒別診斷。,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2

15、011,4(1):2-17.,X線下的正常骨骼與骨質疏松癥,酌情檢查項目,血沉、性腺激素、25(OH)D、1,25(OH)2D、甲狀旁腺激素、尿鈣磷、甲狀腺功能、皮質醇、血氣分析、血尿輕鏈、腫瘤標志物、甚至放射性核素骨掃描、骨髓穿刺或骨活檢等檢查。,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011,4(1):2-17.,原發(fā)性骨質疏松的診斷流程,,,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨

16、礦鹽分會.原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011,4(1):2-17.,骨質疏松的治療,,骨質疏松的防治策略,基礎措施調整生活方式營養(yǎng)運動、陽光照射避免嗜煙、酗酒及慎用影響骨代謝的藥物防止跌倒骨健康基本補充劑（鈣、維生素D）藥物治療,1. 鈣劑： ?成人每日鈣攝入推薦量800mg（元素鈣）。絕經后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg。 ?尚無充分證據(jù)

17、表明單純補鈣可以替代其他抗骨質疏松藥物治療。 2. 維生素D： ?成年人推薦劑量為200單位（5μg）/d，老年人推薦劑量為400-800IU（10-20μg）/d。 ?用于治療OP時，800-1200IU，可與其它藥物聯(lián)用。 ?IOF建議老年人血清25(OH)D水平等于或高于30ng/ml (75nmol/L)以降低跌倒和骨折風險。,骨健康基本補充劑,,中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽分會.原發(fā)

18、性骨質疏松癥診療指南（2011年）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011,4(1):2-17.,假如您只服用鈣或維生素D,再多的鈣也會流失?。?！,維生素D,基礎措施—重要但不足夠,鈣劑“用于治療骨質疏松癥時，應與其他藥物聯(lián)合使用。目前尚無充分證據(jù)表明單純補鈣可以替代其他抗骨質疏松藥物治療。”“維生素D用于治療骨質疏松癥時，應與其他藥物聯(lián)合使用?！?-中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會原發(fā)性骨質疏松癥《臨床診療指南》,美國國立

19、衛(wèi)生研究院(NIH)美國國家骨質疏松基金會(NOF)北美絕經學會(NAMS)中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會,,指南,各種骨質疏松治療方案均須以鈣和維生素D的充足攝入為基礎措施,NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.National Osteoporosis

20、 Foundation.http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23,,二、藥物干預適應癥,,,,,,,骨質疏松癥治療方法的選擇,CSOBMR指南， 2005,,骨質疏松相關藥物,1、仙靈骨葆：成分:淫羊藿、續(xù)斷、丹參、知母、補骨脂、地黃。滋補肝腎，活血通絡，強筋壯骨。用于肝腎不足，瘀血阻絡所致骨質疏松癥，癥見腰脊疼痛，足膝酸軟，乏力。4～6周為一療程。

21、孕婦禁用。,骨質疏松相關藥物,2、骨疏康：成分：淫羊藿、熟地黃、骨碎補、黃芪、丹參木耳、黃瓜子。 補腎益氣，活血壯骨。主治腎虛兼氣血不足所致的原發(fā)性骨質疏松癥，癥見腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難、神疲、目眩。療程6個月。 個別病人出現(xiàn)上腹部不適。發(fā)熱病人暫停使用。,,,骨質疏松相關藥物,3、強骨膠囊：成分：骨碎補總黃酮。補腎，強骨，止痛。用于腎陽虛所致的骨痿，癥見骨脆易折，腰背或四肢關節(jié)疼痛，畏寒肢冷或抽筋、下肢

22、無力、夜尿頻多；原發(fā)性骨質疏松癥、骨量減少見上述證候者。偶見口干、便秘，一般不影響繼續(xù)治療。感冒發(fā)熱病人不宜服用。目前尚無孕婦服用本品的經驗。 飯后用溫開水送服。三個月為一療程。,骨質疏松相關藥物,4、骨肽片：以健康豬或胎牛四肢骨提取物骨肽粉制成的片劑，每片含多肽類物質不低于40mg。該藥是用來治療風濕類風濕的，是唯一的口服骨肽制劑，能調節(jié)骨代謝和鈣磷代謝，并具有鎮(zhèn)痛抗炎作用。多肽類物質參與骨組織炎癥的發(fā)生與轉歸，有很強的消炎

23、和促進骨生長作用。 用于骨性關節(jié)炎，風濕、類風濕關節(jié)炎，骨折。偶見胃部不適。飯后服用，15天為一療程。.避免與氨基酸類藥物，堿類藥物同時使用。本品對孕婦和哺乳期婦女安全有效。,預防和治療骨質疏松的主要藥物,,二膦酸鹽，激素替代療法 (HRT) ，降鈣素,阿法迪三® (阿法骨化醇) 羅蓋全® (鈣三醇),普通Vit D，鈣劑,促骨形成和抗骨吸收劑,抗骨吸收劑,食物補充添加劑,骨質疏松藥物治療,1、福善美——阿侖

24、膦酸鈉片 適用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥，以預防髖部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折）治療男性骨質疏松癥福善美必須在每天第一次進食、喝飲料或應用其它藥物治療之前的至少半小時，用白水送服，因為其它飲料(包括礦泉水)、食物和一些藥物有可能會降低福善美的吸收 。和其它二磷酸鹽一樣，該品可能對上消化道粘膜產生局部刺激。為盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激，福善美應在清晨用一大杯白水（200ml ）送服，并且在服藥后至少30分鐘之內和當天第

25、一次進食前，病人應避免躺臥。,骨質疏松藥物治療,開始使用本品治療前，必須糾正鈣代謝和礦物質代謝紊亂、維生素D缺乏和低鈣血癥。男性骨質疏松癥用藥的安全性和有效性尚未驗證，不推薦使用。禁忌導致食管排空延遲的食管異常，例如狹窄或馳緩不能不能站立或坐直至少30分鐘者對本產品任何成份過敏者低鈣血癥,,,減少了14% (p=0.07),無論有無骨折病史阿侖膦酸鈉都可以減少臨床椎骨骨折,在基線時有（椎骨骨折組）或沒有（臨床骨折組）椎

26、骨骨折的患有骨質疏松癥的絕經后婦女中對阿侖膦酸鈉的抗骨折效果進行評估摘自Black DM et al Lancet 1996;348:1535–1541; Cummings SR et al JAMA 1998;280(24):2077–2082.,,,,0,6,,,9,15,第3年時發(fā)生臨床椎骨骨折的患者%,阿侖膦酸鈉5 mg/10 mg 每日一次(n=1022),安慰劑(n=1005),,,,,3,,12,,,,0,6,,,

27、9,15,第4年時發(fā)生臨床椎骨骨折的患者%,阿侖膦酸鈉5 mg/10 mg 每日一次 (n=2214),安慰劑(n=2218),,,,,3,,12,有椎骨骨折史,無椎骨骨折史,骨折干預試驗（FIT）,降低55%(p<0.001),2.3%,5.0%,12.3%,14.1%,1.Bone HG et al N Engl J Med 2004;350(12):1189–1199.,10年研究中阿侖膦酸鈉持續(xù)改善骨密度,14,

28、骨密度的平均改變（%）,阿侖膦酸鈉10mg每天一次(n=86),0,4,8,12,0,3,9,年,6,10,,,,,,,,,,,,,,,,10,6,2,2,,1,,4,,5,,7,,8,,腰椎,股骨轉子,13.7%(p<0.001)*,10.3%(p<0.001)*,*與基線值相比,阿侖膦酸鈉10年研究,在一項延長治療的療效研究中，評估247名絕經后婦女接受阿侖膦酸鈉10mg每天一次治療10年對BMD的影響,阿侖膦酸鈉每

29、日一次10 mg* 絕經前范圍 (平均值?2 SD),阿侖膦酸鈉連續(xù)10年使骨轉換保持正常,在一項阿侖膦酸鈉長期治療效果的試驗中對247名服用阿侖膦酸鈉10mg/天10年的婦女的BMD進行評估BCE=骨骼膠原等價物*未顯示阿侖膦酸鈉5mg和20mg劑量組摘自Bone HG et al N Engl J Med 2004;350(12):1189–1199; Garnero P et al J Bone Miner Res 19

30、96;11(3):337–349.,,,,0,,,70,100,月,,骨吸收尿中 NTx (平均值),骨形成骨SAP (平均值),,10,,20,,30,,40,,50,,60,,80,,90,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,,,,0,,25,月,,5,,10,,15,,20,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,,,阿侖膦

31、酸鈉的10年臨床研究說明,nmol BCE/mmol Cr,µg/L,,,,,,骨轉換降至絕經前的正常范圍,激素替代療法(HRT)存在的問題,長期治療治療會增加乳腺癌和子宮內膜癌的危險性發(fā)生血栓栓塞的危險升高老年婦女重新出現(xiàn)月經會降低患者的順應性對75歲以上婦女的療效還未得到肯定,骨質疏松藥物治療,2、密蓋息——鮭魚降鈣素降鈣素（calcitonin，CT）在人體里是由甲狀腺的濾泡旁細胞（parafollicular

32、cells，又稱C細胞）制造。主要功能是降低血鈣。 借著皮下、肌肉注射或鼻孔吸收，對于停經五年以上的骨質疏松癥婦女有效。適應癥：禁用或不能使用常規(guī)雌激素與鈣制劑聯(lián)合治療的早期和晚期絕經后骨質疏松癥以及老年性骨質疏松癥。不過，只要停止藥物治療，骨質流失速度會開始加快，因此必須長期治療。副作用包括食欲減退，臉潮紅、起疹子、惡心與頭昏。,Miacalcic?（Salmon calcitonin）is FDA-approved. ……

33、Controlled clinical trials indicate that calcitonin decreases the vertebral fracture rate by 54%.….. Calcitonin is generally safe and well tolerated,…… ——《PHYSICIAN'S GUIDE TO PREVENTION

34、AND TREATMENT OFOSTEOPOROSIS》,密蓋息?(鮭魚降鈣素)已通過FDA批準……安慰劑對照試驗顯示鮭魚降鈣素可以降低54％的椎骨骨折發(fā)生率……鮭魚降鈣素公認安全性高，耐受性好….—— 《醫(yī)師指南——骨質疏松的預防和治療》美國國家骨質疏松癥基金會支持,降鈣素－療效與安全性,骨質疏松藥物治療,使用鮭魚降

35、鈣素噴鼻劑的慢性鼻炎病人應定期醫(yī)療檢查，因為鼻粘膜炎癥時，可以增加藥物的吸收。切勿吸入粉塵。 避免與皮膚和眼睛接觸。孕婦及哺乳期婦女禁用。為了防止骨質進行性丟失，使用本品的患者必須根據(jù)需要給予足量的鈣和維生素D。,,3、阿法迪三阿法迪三又名阿法骨化醇軟膠囊 ，主要適應癥有：骨質疏松癥、腎性骨病、甲狀旁腺機能亢進、等6種適應癥。禁用于高鈣血癥、高磷酸鹽血癥（伴有甲狀旁腺機能減退者除外）,高鎂血癥。阿法骨化醇可以增加腸道鈣磷吸

36、收,所以應監(jiān)測血清中的鈣磷水平。阿法骨化醇是一種強效的維生素D衍生物,應避免同時使用藥理劑量的維生素D及其類似物,以免產生可能的加合作用及高血鈣癥。,骨質疏松藥物治療,骨質疏松藥物治療,4、羅蓋全(骨化三醇膠丸)骨化三醇是維生素D3的最重要活性代謝產物之一 由于骨化三醇能產生維生素D的作用，所以可能發(fā)生的不良反應與維生素D過量相似。如高血鈣綜合癥或鈣中毒（取決于高鈣的嚴重程度及持續(xù)時間）開始以本品治療時，應盡可能使用最小劑量，并

37、且不能在沒有監(jiān)測血鈣水平的情況下增加用量。  用后應擰緊瓶蓋。,阿法迪三®優(yōu)于羅蓋全®,常見補鈣制劑的比較,離子鈣葡萄糖酸鈣及乳酸鈣（離子鈣）葡萄糖酸鈣吸收率27%，乳酸鈣吸收率32%，乳酸蓄積容易人體乏力，葡萄糖對糖尿病患者不利。此類鈣制劑化學結構松散，容易和人體內的酸性物質形成反應生成氫氧化鈣（鈣沉積）。碳酸鈣（分子鈣）碳酸鈣的吸收率一般在35-39%之間，多為植物或海洋貝類提取。此類鈣化學結

38、構緊密，進入人體后不易被分解，容易形成鈣沉積、結石，對胃有一定刺激性。絡合鈣氨基酸生物有機螯合鈣（絡合鈣）氨基酸生物有機螯合鈣，其鈣磷比最佳為2:1，但磷在食物中就能攝取，故不必特地補磷。,尿路結石,多年來，醫(yī)生告訴腎結石病人限制食用鈣，理由是鈣為結石的一種主要成分。但是，美國哈佛大學的醫(yī)學專家經過多年研究后發(fā)現(xiàn)，這可能是人類在認識上的一個大錯誤。他們提出，減少腎結石危險的方法恰恰是增加鈣攝入量。大家知道，飲食中，特別是蔬菜中含有

39、大量草酸鹽，一般情況下，草酸鹽在腸道內與鈣結合成草酸鈣隨糞便排出。如果飲食中鈣的攝入不足，就會使多余草酸鹽經腸腔吸收而進入血液，最終由腎臟提出。如果人體長期處于負鈣平衡狀態(tài)，腎臟細胞不可避免會出現(xiàn)細胞反常鈣內流損傷，腎臟回吸收功能減退，尿鈣排出增多。高鈣尿液與尿中草酸鹽結合，形成大大小小草酸鈣結石。如果不忌鈣，而是采取補鈣措施，那么，在胃腸道中與飲食中草酸鹽結合成草酸鈣隨糞便排出。另外，補充足量的鈣可扭轉負鈣平衡，腎臟回吸收功能正常，尿

40、鈣排出減少，結石的可能性也減少?？诜}劑后應多飲水以防止尿路結石。,,關于聯(lián)合用藥關于序貫用藥,骨質疏松的日常保健方法牛奶、豆制品、海產品（補鈣）增加鍛煉（增強骨及軟骨的代謝）多曬太陽（增加維生素D）補充蛋白質和VC（骨關節(jié)營養(yǎng)）避免和草酸含量高的蔬菜一起吃（增加鈣的攝入率）,骨質疏松的康復治療—運動療法,提高骨密度和預防跌倒個體原則：由于個體的生理狀態(tài)和運動機能的差異，選擇適合自己的運動方式。評定原則：每一個個體

41、在選擇運動方式時應進行生理狀態(tài)包括營養(yǎng)、臟器功能等方面的評估。實際生活能力評定包括獨立生活能力、生活質量、環(huán)境評定包括居住環(huán)境、居住區(qū)的地理狀況等產生骨效應的原則：負重、抗阻、超負荷和累積的運動可以產生骨效應，抗阻運動具有部位的特異性，即承受應力的骨骼局部骨量增加。,,運動方式：負重運動，抗阻運動-----例如：快步走，啞鈴操，舉重，劃船運動，蹬踏運動等運動頻率和強度：負重運動每周4-5 次，抗阻運動每周2-3 次,,漸進性抗阻運