酮咯酸氨丁三醇的應(yīng)用探討匯總

1、酮咯酸氨丁三醇的應(yīng)用探討,魯南制藥集團(tuán)學(xué)術(shù)專員 李曉梅,尼 松,快速持久 臨床鎮(zhèn)痛新選擇,美國疼痛協(xié)會(huì)(APS)主席聲明:“If pain were assessed with the same zeal as other vital signs are, it would have a much better chance of being treated properly.”1,疼痛：第五大生命體征,脈搏 血壓體溫呼

2、吸,疼痛:第五大生命體征?1*,*Trademarks are the property of their respective owners.1American Pain Society Web site.,10月11日世界鎮(zhèn)痛日,疼痛的分類,在近20年來有了很大的轉(zhuǎn)變，現(xiàn)在認(rèn)為：疼痛是一種疾?。惶弁从肋h(yuǎn)是惡性的，需要治療；疼痛是傷害性或潛在組織損傷引起的不愉快感覺；常伴有內(nèi)分泌、代謝、免疫或精神一心理改變；,疼痛治療的

3、觀念,不要盲目等待疼痛消失，防止敏化,,,痛覺超敏,痛覺過敏,正常疼痛反應(yīng),刺激強(qiáng)度,疼痛程度,損傷,常見的鎮(zhèn)痛藥物,阿片類藥物 嗎啡、美沙酮、芬太尼、可待因、曲馬多等非阿片類鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs) 昔布類、昔康類、酮咯酸氨丁三醇等輔助類鎮(zhèn)痛藥 卡馬西平、可樂定、氯胺酮、三環(huán)類抗抑郁藥等,鎮(zhèn)痛藥物及其應(yīng)用.中國臨床康復(fù)，2002，6(16):2350-2352,阿片類藥物帶來的臨床問題,大手術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛引發(fā)：惡心

4、，嘔吐，鎮(zhèn)靜，皮疹及尿潴留呼吸抑制者、哮喘、可疑性麻痹腸梗阻者禁用；成癮性等不良反應(yīng)致使其使用范圍以及在管理上限制應(yīng)用。,Br J Anaesth. 2005 Nov;95(5):584-91.,N=18925,阿片類生物堿及同類合成品：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，多用于劇烈疼痛，但呼吸抑制者、哮喘、可疑性麻痹腸梗阻者禁用；成癮性等不良反應(yīng)致使其使用范圍以及在管理上限制應(yīng)用。那么有沒有一種使用起來快速便捷而鎮(zhèn)痛效果又強(qiáng)的藥物作為臨床用藥新選擇呢

5、？,英國Syntex公司開發(fā)的具有強(qiáng)效止痛、中度抗炎和解熱作用的NSAIDs!自1990年起已先后在意大利、美國、歐洲等數(shù)十個(gè)國家批準(zhǔn)上市，為美國藥典25版所收載目前是美國批準(zhǔn)的第一個(gè)兼有口服和注射兩種劑型的NSAIDs藥物,魯南制藥集團(tuán)率先于國內(nèi)開發(fā)上市,酮咯酸氨丁三醇,,商品名：尼 松通用名：酮咯酸氨丁三醇膠囊酮咯酸氨丁三醇注射液規(guī) 格：10mg×24粒（膠囊）1ml：30mg×10支

6、（注射液）,尼 松：酮咯酸氨丁三醇,酮咯酸氨丁三醇與一般NSAIDs藥物不同的是，其鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，而抗炎作用稍弱。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：口服酮咯酸氨丁三醇的抗炎效果僅為吲哚美辛的2-3倍，保泰松的36倍和萘普生的2倍。,化學(xué)結(jié)構(gòu)式,酮咯酸氨丁三醇與同類 NSAIDs藥物鎮(zhèn)痛效果比較,以阿司匹林（為1）鎮(zhèn)痛效果為基準(zhǔn)參照,葉金朝，國外醫(yī)藥-合成藥生化藥制劑分冊，1991,12(5):288李端，藥理學(xué)第5版，人民衛(wèi)生出版社,酮咯酸的退熱作用,

7、雙盲試驗(yàn)，酮咯酸VS安慰劑,iv.0.5mg/kg(MAX 30mg),Robert H. Baevsky,et al. ANTIPYRETIC EFFECTIVENESS OF INTRAVENOUS KETOROLAC TROMETHAMINE. The Journal of Emergency Medicine, Vol. 26, No. 4, pp. 407–410, 2004,尼松臨床優(yōu)勢,鎮(zhèn)痛效能最為強(qiáng)大的NSAIDs！第

8、一個(gè)可供注射用的NSAIDs！填補(bǔ)了此前國內(nèi)NSAIDs僅有口服劑型的狀況滿足了圍手術(shù)期非胃腸道途徑給藥的臨床需求不屬麻醉藥品管制，不需開紅處方快速持久鎮(zhèn)痛，為臨床鎮(zhèn)痛提供更優(yōu)選擇,回顧：NSAIDs鎮(zhèn)痛機(jī)理,,對COX理論進(jìn)行再認(rèn)識(shí),1.止痛療效檢索 Pubmed 從2000年至今的臨床相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果顯示：40mg帕瑞昔布（特耐）止痛效果與30mg酮咯酸相似COX-2抑制劑止痛效果并不優(yōu)于非選擇性COX抑制劑！2.安全性

9、COX-2抑制劑會(huì)增加心血管事件的幾率英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）2005年2月發(fā)布了有關(guān)COX-2抑制劑(塞來昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布)有增加心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)的信息默沙東公司2004年9月主動(dòng)從全球撤回羅非昔布帕瑞昔布具有潛在致死的皮膚反應(yīng)(多樣型紅斑，剝脫性皮炎，和皮膚粘膜眼綜合征),COX抑制劑：急性傷害感受性試驗(yàn)研究,2001年英國丘吉爾醫(yī)院Mc Cormack研究發(fā)現(xiàn)，在急性傷害感受性模型中：非選

10、擇性COX抑制劑可能比選擇性COX-2抑制劑提供更多益處那些能同時(shí)抑制COX-1和COX-2的藥物在抗傷害感受性活性方面要優(yōu)于只選擇性抑制COX-2的藥物,COX抑制劑：痛覺過敏試驗(yàn)研究,Wallance等進(jìn)行的痛覺過敏動(dòng)物試驗(yàn)研究了COX抑制劑預(yù)處理的效果,他們觀察到:大鼠水腫減輕程度與系統(tǒng)COX-1抑制水平直接相關(guān)炎癥部位PG合成的抑制與系統(tǒng)COX-1的抑制相關(guān)，而與COX-2活性的抑制不相關(guān),COX-X？環(huán)氧酶研究現(xiàn)況與前景

11、展望,研究發(fā)現(xiàn)COX-1也有誘導(dǎo)表達(dá)，COX-2也有結(jié)構(gòu)型。COX-2生理功能：催化生成PGI2；維持腎臟功能平衡；炎癥恢復(fù)和潰瘍愈合造成生殖功能障礙中樞神經(jīng)功能COX-3？,大多數(shù)疼痛，如要獲得最大鎮(zhèn)痛效果，似乎必須同時(shí)抑制兩種COX同工酶研究發(fā)現(xiàn)非選擇性COX抑制劑鎮(zhèn)痛活性大于選擇性COX-2抑制劑 ——中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院

12、 田新平教授,2005,中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào),尼松：非選擇性COX抑制劑,用于快速緩解下列各種疼痛：手術(shù)后疼痛：腹部外科手術(shù)、婦科手術(shù)、矯形外科、泌尿外科手術(shù)、腫瘤外科手術(shù)等。急性肌骨疼痛和軟組織創(chuàng)傷疼痛：包括扭傷、勞損、骨折、錯(cuò)位等。牙痛：包括口腔外科手術(shù)后。產(chǎn)后疼痛其他疼痛：如癌癥疼痛、坐骨神經(jīng)痛、風(fēng)濕疼痛和慢性疼痛，及作為膽絞痛和腎絞痛的輔助用藥。,尼松 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),肌肉注射或口服后幾乎全部吸收

13、生物利用度80%-100%血漿半衰期青年人5.3 h，老年人7 h起效快一般注射10-30min，口服30-60min可明顯止痛有效止痛時(shí)間6-8h分布廣 與血漿蛋白結(jié)合率高(99％)，廣泛分布在腎、肝臟、心臟、肌肉等處主要在肝臟代謝而經(jīng)腎臟排泄(91%)，其余隨糞便排出,尼松與阿片類作用特點(diǎn)比較,尼松起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用點(diǎn)在外周無成癮性、依賴性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害作用、呼吸抑制或便秘等阿片類藥物不良反應(yīng)！尼

14、松常規(guī)劑量無呼吸抑制和血壓降低，不需監(jiān)測呼吸和血壓不會(huì)誘發(fā)痛覺超敏,阿片類藥物作用于中樞神經(jīng)術(shù)后單獨(dú)應(yīng)用阿片類藥物對運(yùn)動(dòng)痛療效較差，不利于術(shù)后早期運(yùn)動(dòng)和恢復(fù)應(yīng)用阿片類藥物可引發(fā)惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、尿潴留、成癮性等不良反應(yīng)，且與劑量呈正相關(guān)阿片類藥物除了發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，還可激活體內(nèi)的促傷害機(jī)制，導(dǎo)致機(jī)體對疼痛的敏感性增強(qiáng)，從而誘發(fā)痛覺超敏,酮咯酸/羥考酮與嗎啡用于韌帶再造術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛安全性比較,前交叉韌帶再造術(shù)患者，n=90，術(shù)

15、后患者自控鎮(zhèn)痛，隨機(jī)分為兩組與嗎啡組(n=39)相比，酮咯酸/羥考酮組（n=51）患者不良反應(yīng)明顯降低，生活質(zhì)量提高。,惡心嘔吐尿潴留瘙癢癥頭暈,James E. Popp, M.D.et al. The Journal of Arthroscopic and Related Surgery, Vol 14, No 8 (November-December), 1998: pp 816–819,尼松在臨床的具體應(yīng)用,尼松最主要

16、和最佳適應(yīng)癥,主要用于短期內(nèi)緩解中重度疼痛尤其術(shù)后疼痛及臨床各種原因引起的外科性疼痛！尼松注射液尤其適用于疼痛急性發(fā)作或劇烈疼痛的患者,不適合輕度或慢性疼痛的治療！尼松在臨床上被廣泛用于治療術(shù)后和產(chǎn)后劇痛或癌癥中晚期疼痛、中重度外周性疼痛,酮咯酸氨丁三醇用于術(shù)后疼痛和外科性疼痛鎮(zhèn)痛效果,馬平勃，酮咯酸氨丁三醇治療外科疾病疼痛118例，醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2002，21（12），781-782,,,,尼松+嗎啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛臨床研究,術(shù)后成年患

17、者,n=1003,酮咯酸30mg,酮咯酸,n=500,嗎啡,n=503,起始30min,0.1mg/kg,疼痛強(qiáng)度，嗎啡用量和不良反應(yīng)發(fā)生率,,隨機(jī)，雙盲,每隔10min,2.5mg的嗎啡,Anesthesiology.2005,12,103(6):1225-1232.,30min內(nèi)疼痛緩解率<50%,,A(嗎啡)組:30min內(nèi)50%患者疼痛得到緩解B(酮咯酸)組:30min內(nèi)31%患者疼痛得到緩解。鎮(zhèn)痛效能30min差異為

18、1單位;30min后為0.1單位，無顯著性差異。酮咯酸+嗎啡使用嗎啡量較嗎啡組少6.5mg,,尼松+嗎啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛臨床研究,B組不良反應(yīng)發(fā)生率較A組低11%,嗎啡每增加1mg，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.3%。,,結(jié) 論,術(shù)后早期將尼松和嗎啡聯(lián)合使用可降低阿片類藥物用量，減少副作用不同環(huán)節(jié)聯(lián)合鎮(zhèn)痛，效果更明顯尼松與嗎啡聯(lián)合用藥治療術(shù)后疼痛未見有不良相互作用,Anesthesiology.2005,12,103(6):1225

19、-1232.,用于急診骨折后鎮(zhèn)痛療效觀察,研究方法：骨折患者，n=136，隨機(jī)分為2組治療組:靜注酮咯酸30mg對照組:靜注曲馬多100mg分別在用藥后10 min、30min、1h、2h、4h觀察兩組患者鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)觀察脈搏、SpO2、 HR、SBP、 DBP、 RR 的變化,Journal of Clinical Emergency Call ,Apr 2010 ,Vol 11 ,No 2,VAS,用于急診骨折后鎮(zhèn)痛療

20、效觀察,Journal of Clinical Emergency Call ,Apr 2010 ,Vol 11 ,No 2,尼松與曲馬多鎮(zhèn)痛效果確切，對骨折后疼痛都能有效緩解。鹽酸曲馬多的鎮(zhèn)痛效價(jià)是嗎啡的1/10，而酮洛酸氨丁三醇的鎮(zhèn)痛效價(jià)為嗎啡的1/7.5，試驗(yàn)中達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛效果時(shí)，以嗎啡的等效劑量計(jì)算，酮洛酸氨丁三醇的用藥量(66.9±24.5)mg明顯少于曲馬多組(205.7±74)mg。,尼松肌注用于急

21、性腎絞痛優(yōu)于度冷丁,AMERICAN JOURNAL OF EMERGENCY MEDICINE ? Volume 17, Number 1 ? January 1999,用藥后時(shí)間（min）,酮咯酸氨丁三醇在用于急診科治療腎絞痛上的鎮(zhèn)痛效果和維持時(shí)間上均優(yōu)于度冷??！,尼松針用于小兒扁桃體及腺樣體切除手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛,選擇ASAⅠ-Ⅱ級(jí)患兒，n=45，年齡3一12歲，體重12一30kg，其智力和語言發(fā)育正常范圍內(nèi)。A組：于麻醉后、手術(shù)開始

22、前緩慢靜脈注射酮咯酸氨丁三醇注射液(魯南制藥生產(chǎn)）0.5mg/kg，B組：于術(shù)終壓迫止血即刻緩慢靜脈注射酮咯酸氨丁三醇注射液0.5mg/kg，C組：不給酮咯酸氨丁三醇注射液為對照組。,醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位論文，2009。,尼松針用于小兒扁桃體及腺樣體切除手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛,1.酮咯酸氨丁三醇注射液用于小兒扁桃體、腺樣體切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效果肯定，明顯減輕術(shù)后疼痛，無明顯不良反應(yīng)。2.推薦使用超前形式給藥，即在有害刺激作用前給藥效果顯著。,尼松針用于小

23、兒扁桃體及腺樣體切除手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛,尼松在癌癥疼痛的應(yīng)用,尼松可用于中度以上癌癥疼痛，尤其適用于晚期癌癥伴有劇痛患者可用于癌癥劇烈疼痛的急性發(fā)作可緩解中重度癌癥內(nèi)臟痛對阿片類藥物過敏或不耐受的患者和阿片類藥物合用用于癌癥劇痛的控制，減少嗎啡增量后的明顯不良反應(yīng),用于腎皮質(zhì)腫瘤術(shù)后臨床研究,研究方法：腎部分切除患者，n=154,術(shù)后鎮(zhèn)痛治療組(n=80):靜注酮咯酸15mg/6h(max:30mg/8h)+阿片類藥物對照組(n=

24、74):阿片類藥物,KETOROLAC AND PARTIAL NEPHRECTOMY. THE JOURNAL OF UROLOGY. Vol. 171, 1062–1065, March 2004,,聯(lián)用后有利于患者飲食、自控鎮(zhèn)痛及疼痛康復(fù)，但沒有增加急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn),尼松用于產(chǎn)后鎮(zhèn)痛,在婦產(chǎn)科僅用于產(chǎn)后或剖腹產(chǎn)術(shù)后止痛！尼松可透過胎盤屏障，禁用于孕婦！會(huì)影響胎動(dòng)和子宮收縮，禁用于臨產(chǎn)和分娩的婦女！可極少量分泌進(jìn)入乳汁，禁

25、用于哺乳期婦女！,尼松+嗎啡用于剖腹產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛,兩組患者術(shù)后均以PCA方式使用嗎啡酮咯酸氨丁三醇組和安慰劑組在嗎啡用量上有顯著性差異結(jié)論：剖腹產(chǎn)術(shù)后使用尼松能顯著降低術(shù)后疼痛和減少嗎啡用量,Am J Obstet Gynecol ，Jerry L. Lowder, MD, etal。 December 2003,尼松注射液的使用,尼松針可以用于肌肉注射、靜脈推注、靜脈滴注或者在靜脈泵中使用！尼松注射液（規(guī)格1ml：30mg）可以直接

26、肌注或用0.9%生理鹽水任意體積稀釋后肌注，也可以加入到100ml或250ml生理鹽水輸液中靜脈滴注。一般根據(jù)患者疼痛反應(yīng)給藥，可先肌注緩解疼痛后再靜滴給藥?？伸o脈單用尼松或可配伍芬太尼以1：1或1：2的配方使用（兩天用量：尼松6-8支，芬太尼3-4支），也可伍用氯胺酮1支，生理鹽水配制，用藥總量100ml，以2ml/h速度維持，不能在泵里加氟哌啶等鎮(zhèn)靜類藥、鎮(zhèn)吐藥，只能提前單獨(dú)用止吐藥。,尼松注射液用法用量,NS溶液配制，成人單次給

27、藥肌注60mg/次靜注30mg/次成人多次給藥推薦每6h給藥30mg，最大不超過120mg/d！65歲或以上、腎損傷或體重低于50kg患者劑量均減半！對小兒（2-16歲）僅以靜注/肌注方式單次給藥,2歲以下小兒安全性資料不足，建議最好不用肌注劑量不超過30mg（1mg/kg）靜注不超過15mg（0.5mg/kg）,尼松靜脈泵使用方法,對于24h靜脈泵來說，可將2-4支尼松針（60-120mg）用適量0.9%NS稀釋后，加入

28、50ml或100ml規(guī)格靜脈泵中以5mg/h速度持續(xù)泵入對于48h靜脈泵來說， 常用4-6支尼松針，效果不佳的患者最大劑量可加用到8支（240mg）對嚴(yán)重疼痛患者也可再加入中小劑量的阿片類藥物，可達(dá)到理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果尼松和嗎啡混合在同一個(gè)注射器中注射，因?yàn)橥┧岬娜芙舛容^低，很容易在與其它藥物配伍過程中發(fā)生析出?。ń鉀Q方法：將4-8支(120mg-240mg)尼松注射液用>100ml 0.9%NS稀釋后, 再加入中小劑量的

29、阿片類藥物嗎啡、度冷丁等),尼松臨床使用禁忌,胃腸潰瘍患者、腎功能不全的患者禁用！對阿司匹林或其他非甾體抗炎藥過敏的患者禁用孕婦和哺乳期婦女禁用尼松禁用于大型手術(shù)前的止痛預(yù)防或手術(shù)中止痛，以及需緊急止血時(shí)的手術(shù)中對疑有或確診有腦血管出血，有出血傾向、止血不完全和高危的出血患者禁用禁與丙磺舒，5-氨基水楊酸或其他非甾體抗炎藥合用禁用于鞘內(nèi)或硬膜外給藥！,尼松使用注意事項(xiàng),正常劑量鎮(zhèn)痛效果不佳的患者，建議和阿片類鎮(zhèn)痛藥物合用！

30、縮短給藥間隔可能導(dǎo)致不良反應(yīng)程度和頻率增加膠囊使用劑量不宜過大（不超過40mg/d）！靜脈推注時(shí)間不少于15秒；肌注緩慢給藥，并注射于肌內(nèi)較深部位。尼松無鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，需加鎮(zhèn)靜劑靜注或肌注和口服給藥的持續(xù)時(shí)間不能超過5天！,小 結(jié),鎮(zhèn)痛效能強(qiáng)大的NSAIDs第一個(gè)可供注射用的NSAIDs！鎮(zhèn)痛活性大于選擇性COX-2抑制劑不屬麻醉藥品管制，不需開紅處方具有明顯鎮(zhèn)痛優(yōu)勢，外周止痛，不產(chǎn)生痛覺超敏與阿片類藥