雄激素與性腺功能減退癥安特爾

1、雄激素與男性性腺功能減退癥,,,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退病理生理,遲發(fā)性性腺功能減退癥狀,遲發(fā)性性腺功能減退診斷,遲發(fā)性性腺功能減退治療,小結(jié),雄激素分泌與調(diào)控,睪酮由睪丸的間質(zhì)細(xì)胞合成與分泌，日產(chǎn)量為6-7mg。睪酮的產(chǎn)生受下丘腦垂體-性腺軸調(diào)控,雄激素的作用途徑,睪酮通過特異受體直接發(fā)揮作用，肌肉、骨、睪丸；睪酮通過5alfa-還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜?qiáng)的5alfa-雙氫睪酮行使生物效應(yīng)

2、。經(jīng)芳香化酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫迹ㄟ^雌激素受體而發(fā)揮作用。,雄激素的作用,刺激紅細(xì)胞生成氮貯備：維持肌肉代謝和肌肉量骨鈣化：增加成骨，抑制破骨抑制自身免疫性風(fēng)濕病炎癥反應(yīng)刺激肝蛋白質(zhì)的合成穩(wěn)定情緒、改善抑郁、激惹和自尊增強(qiáng)認(rèn)知功能提高性欲維持夜間勃起頻率生育功能維持,,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退病理生理,遲發(fā)性性腺功能減退癥狀,遲發(fā)性性腺功能減退診斷,遲發(fā)性性腺功能減退治療

3、,小結(jié),,,,,,GnRH缺如或減低 促性腺激素(LH、FSH),無LH、FSH 睪丸不發(fā)育或繼發(fā)萎縮,睪酮合成酶缺陷， 間質(zhì)細(xì)胞不發(fā)育或?qū)H無反應(yīng)，無睪癥，睪丸萎縮,無雄激素受體或其功能缺陷-雄激素不敏感綜合癥；睪酮代謝異常如5α-還原酶缺陷,,下丘腦,,垂體前葉,,睪丸,,靶細(xì)胞,睪酮,,,,影響睪酮效應(yīng)降低的性腺軸系和原因,男性性腺功能減退分類,,繼發(fā)性性腺功能減退 （低促性腺激素型性腺功能

4、減低）,,原發(fā)性性腺功能減退（高促性腺激素型性腺功能減低）,,靶器官抵抗,,遲發(fā)性性腺功能減退,,視性腺情況給 予GnRH或hCG終生睪酮替代治療,,睪酮替代治療,,視患者社會性別給予相應(yīng)措施,,睪酮替代治療,,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退病理生理,遲發(fā)性性腺功能減退癥狀,遲發(fā)性性腺功能減退診斷,遲發(fā)性性腺功能減退治療,小結(jié),中老年男性的內(nèi)分泌變化(MAAS),隨年齡增長而升高:黃

5、體生成素 (LH)卵泡刺激素 (FSH)性激素結(jié)合球蛋白 (SHBG)雙氫睪酮 (DHT)泌乳素隨年齡增長保持不變:葡萄糖苷酸雄烷二醇,隨年齡增長而下降:總睪酮游離睪酮白蛋白結(jié)合睪酮脫氫表雄酮 (DHEA)硫酸脫氫表雄酮 (DHEAS)雌酮 (E1),Feldman et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:589-598,不同年齡男子睪酮缺乏的百分比,Harman et a

6、l. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724-731,,“與年齡增長有關(guān)的生化和臨床癥候，有相關(guān)的臨床癥狀和低于正常年輕男性血清雄激素水平的特征，伴或不伴對雄激素的基因敏感性性降低?？赡軙黠@改變生活質(zhì)量，并對多種器官功能產(chǎn)生不良影響”,Morales and Lunenfeld, Aging Male 2002;5:74-86,遲發(fā)性性腺功能減退（LOH）,隨著年齡增長，男性會出現(xiàn)與之相關(guān)的臨床和生化癥

7、候，并會有血清雄激素水平下降，伴或不伴有對雄激素敏感性下降。這一現(xiàn)象會使生活質(zhì)量發(fā)生明顯改變，并對多種器官系統(tǒng)功能產(chǎn)生不良影響。,中老年男性性腺功能減退的術(shù)語,,過時的術(shù)語:男性更年期男性絕經(jīng)期男性絕雄期當(dāng)前通用術(shù)語:中老年男性(部分) 雄激素缺乏 (PADAM)男性更年期睪酮缺乏綜合征（TDS）遲發(fā)性性腺功能減退,1Werner, 1939; 2Featherstone and Hepworth, 1985; 3V

8、ermeulen, 1997; 4Morales et al. 2000; 5Mastrogiacomo et al. 1982; 6Morales and Lunenfeld, 2002,,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退病理生理,遲發(fā)性性腺功能減退癥狀,遲發(fā)性性腺功能減退診斷,遲發(fā)性性腺功能減退治療,小結(jié),遲發(fā)性性腺功能減退的病理生理學(xué),下丘腦-垂體-性腺軸缺陷下丘腦的分泌儲存受損，造成GnR

9、H的分泌減少和紊亂1 垂體對GnRH應(yīng)答減少，導(dǎo)致LH脈沖頻率增加但不規(guī)則，振幅減小1睪酮晝夜節(jié)律消失2其他重要的方面男性隨著年齡的增長，性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平每年增加1.3％。SHBG與睪酮的有力結(jié)合導(dǎo)致血漿生物活性睪酮水平明顯下降3隨年齡下降的血漿睪酮水平似乎是由遺傳決定的：雄激素受體基因中短CAG重復(fù)長度與遲發(fā)性性腺功能減退有關(guān)4,1Veldhuis et al., 2001; 2Bremner et al.

10、 1983,3Feldman et al. 2002; 4Krithivas et al. 1999,遲發(fā)性性腺功能減退的病理生理學(xué)睪丸缺陷,間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少1,2纖維化及其他睪丸退行性變化增多2睪丸灌流減少，造成缺氧2甾體合成中的缺氧依賴性變化，導(dǎo)致DHEA合成減少3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,睪丸隨年齡增長的退行性變化2,43,75,64,75,92,100,0,25,50,75,100,20-29,30-

11、39,40-49,50-59,60-69,>69,年齡組 (歲),%,1Neaves et al. 1984; 2Suoranta, 1971; 3Vermeulen and Deslypere, 1986,Neaves et al. J Clin Endocrinol Metab 1984;55:756-763,,,,,,年齡 (歲),,,,,,,,0,1000,500,P < 0.001,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,20,40,60,80,,,,,,,,,,,750,,250,中老年男性間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少,間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量 (x 106),Bremner et al. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1278-1281,,,,,,,,,,,,,,8,7,6,5,4,08.00,12.00,16.00,20.00,24.00,04.00,08.00,,,青年男性,老年男性,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,**,**,**,**,**,**,*,*,*,*,*,*,時間,* p<0.05; ** p<0.01 (青年 vs. 老年),中老年男性血清睪酮晝夜節(jié)律消失,總睪酮 (ng/ml),,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退病理生

14、理,遲發(fā)性性腺功能減退癥狀,遲發(fā)性性腺功能減退診斷,遲發(fā)性性腺功能減退治療,小結(jié),,Wu et al. Chang Gung Med J 2000;23:348-53,%,50歲以上中國男性 遲發(fā)性性腺功能減退的癥狀,遲發(fā)性性腺功能減退（LOH）和少肌癥,少肌癥意為發(fā)生在中老年中的肌肉量和力量減少小于70歲的男性，其少肌癥發(fā)生率為15％，而大于80歲的男性該發(fā)病率增加至30％少

15、肌癥的病理生理學(xué)涉及多種因素，但遲發(fā)性性腺功能減退起了重要的作用少肌癥會伴隨：操作功能受損身體殘疾虛弱跌倒風(fēng)險增加,Morley et al. J Lab Clin Med 2001;137:231-43,Frontera et al. J Appl Physiol 2000;88:1321-1326,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,192,8,135,4,64,8,34,2,168,4,115,8,54,5,29,

16、0,50,100,150,200,250,總組織量,總肌肉量,伸肌量,屈肌量,,,基線,,12年后,P=0.005,P=0.004,P=0.002,P=0.017,cm,2,,,,,,,,,,,,,,,,,中老年男性12年中肌肉量減少,Frontera et al. J Appl Physiol 2000;88:1321-1326,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,161,102,40,39,124,72,32,32,0,50,1

17、00,150,200,膝伸肌 60°,膝屈肌 60°,肘伸肌 60°,肘屈肌 60°,N?m,,基線,,12年后,P=0.001,P=0.015,P=0.01,P=0.022,,,,,,,,,,,,,,,,,中老年男性12年中肌肉力量減少,中老年男性 血清睪酮水平和功能容量相關(guān),橫斷面研究，有64名住在療養(yǎng)所的孱弱

18、老年男性（平均年齡85歲；年齡范圍63-100歲）內(nèi)源性睪酮顯示與日常生活活動的依賴性有關(guān)聯(lián)：靈活性 (p=0.055)進(jìn)食 (p=0.007)如廁 (p=0.158)移動(p=0.007)日常生活依賴性指數(shù) (p=0.03)孱弱男性中，睪酮水平低與依賴性強(qiáng)有明顯關(guān)聯(lián),Breuer et al. Maturitas 2001;39:147-159,遲發(fā)性性腺功能減退（LOH）和肥胖,中老年男性肥胖現(xiàn)象增多，并有以下特征:1

19、身體脂肪量和百分比增加體重指數(shù)增加(kg/m2)腰圍增加腰臀比增加中老年男性肥胖與心血管疾病和整體死亡率的增加有關(guān)2在中老年男性中，內(nèi)臟（腹部內(nèi)）脂肪的蓄積與性腺功能減退相關(guān)1,3,4 在中老年男性中，睪酮水平低與瘦素水平增加有關(guān)，這會促使肥胖的發(fā)生5 血清睪酮水平低是男性內(nèi)臟肥胖的一項獨(dú)立預(yù)測因子4,6,1Couillard et al. 2000; 2Baik et al. 2000; 3Katznelson et

20、al. 1998; 4Tsai et al. 2000; 5Van den Saffele et al. 1999; 6Khaw and Barrett-Connor, 1992,中老年男性內(nèi)臟肥胖增加,217名白種男性 (17-64 歲)隨著年齡的增長，男性體重指數(shù)、脂肪量皮下脂肪和腹部內(nèi)臟脂肪增加脂肪最先在腹部蓄積脂肪量與DHEA水平(p<0.05),DHT水平(p<0.0005)和睪酮水平(p<0

21、.0005)下降明顯相關(guān),Couillard et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1026-1031,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3,0,2,5,2,0,1,5,1,0,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4,0,0,3,0,0,2,0,0,1,0,0,0,,,,,,,,,,,,,,

22、,,2,0,0,1,5,0,1,0,0,5,0,0,,,,,,,,,,,,1,9,,a,n,d,2,0,-,2,9,3,0,-,3,9,4,0,-,4,9,5,0,,a,n,d,b,e,l,o,w,a,b,o,v,e,,,F,a,t,,M,a,s,s,,(,k,g,),S,u,b,c,u,t,a,n,e,o,u,s,,,(,c,m,),V,i,s,c,e,r,a,l,,,(,c,m,),A,g,e,(,y,e,a,r,s,),,,,P&

23、lt;0.0001 作為有此趨勢,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P<0.0001 作為有此趨勢,P<0.0001 作為有此趨勢,脂肪量,皮下脂肪,內(nèi)臟脂肪,Tsai et al. Int J Obesity 2000;24:485-491,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

24、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,.,2,0,1.,0,

25、0,.,8,0,.,6,0,.,4,0,.,2,0,0,0,,,,7.5年中腹部內(nèi)部脂肪變化 (cm2),-150.00-100.00-50.00.0050.00100.00150.00200.00,血清睪酮水平 預(yù)測了將來的內(nèi)臟肥胖情況,基線總睪酮對數(shù)值 (nmol/l),P=0.006,P<0.001 作為有此趨勢 (總體和心血管

26、疾病死亡率),Baik et al. Am J Epidemiol 2000;152:264-271,體重指數(shù),心血管疾病死亡率,總體死亡率,肥胖的中老年男性總體 和心血管疾病死亡率增加,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,0,72,1,76,2,26,3,92,1,1,21,1,19,1,39,1,98,0,1,2,3,4,5,<23,23.0-,

27、25.0-,27.0-,>30,,,相對風(fēng)險,Katznelson et al. Am J Röntgenol 1998;170:423-427,,,特征 性腺功能減退男性 性腺功能正常男性 p值(N=26) (N=17)經(jīng)皮褶厚度測量身體脂肪％32 ± 5 26 ± 5 0.0004經(jīng)阻抗測量身體脂肪％25 ± 6 19 ± 6 0.001

28、定量 CT:皮下脂肪 (cm2) 270 ± 101 202 ± 111 0.046肌肉脂肪 (cm2) 6 ± 3 2 ± 1 0.001腹部內(nèi)部脂肪 (cm2)198 ± 89 155 ± 81 n.s.內(nèi)臟脂肪 (cm2) 191 ± 87 152 ± 81 n.s.總脂肪面積 (cm2) 474 ±

29、173 359 ± 156 0.03,中老年男性肥胖和性腺功能減退相關(guān),遲發(fā)性性腺功能減退的主要癥狀,性欲減退、陰莖勃起的次數(shù)和質(zhì)量下降（夜間明顯）情緒變化、抑郁和激惹狀態(tài)、疲倦、智力和空間技巧活動降低睡眠障礙瘦體量降低，肌力和肌肉量減少內(nèi)臟脂肪增加毛發(fā)、皮膚變化骨密度下降，易骨折記憶力減退、注意力不集中潮熱、易汗,,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退病理生理,遲發(fā)性性腺

30、功能減退癥狀,遲發(fā)性性腺功能減退診斷,遲發(fā)性性腺功能減退治療,小結(jié),LOH (PADAM)的診斷,如果具有潛在的或明顯的睪酮缺乏癥狀,而且晨間水平低于12.0 nmol / l, 可以考慮使用睪酮補(bǔ)充治療 ( Testosterone Supplement Therapy, TST )或者是：使用男性更年期評價表進(jìn)行自我評價, 然后進(jìn)行診斷性TST, 即: 3T試驗——診斷性的睪酮補(bǔ)充治療3T試驗 – 診斷性的睪酮補(bǔ)充治療睪酮治

31、療前睪酮治療期間 ( 4周后 )睪酮治療后 ( 3月后 )治療前后量表各項癥狀積分如果有明顯改善，即可初步診斷為LOH，排除禁忌癥后，即可推薦長期服用,*伊斯坦布爾Bosphorus心理科使用，并得到中國中老年男子健康研究會（CHISAM)的認(rèn)可,LOH(PADAM)自我評估表,“體能癥狀積分”+“血管舒縮癥狀積分”≥5 分，提示有 PADAM或“精神心理癥狀積分”≥4 分，提示有 PADAM 或“性功能癥狀積分”≥8

32、 分，提示有 PADAM,鑒別診斷,詳細(xì)病史、體檢和體格檢查，排除其它疾病，尤其注意與精神科病人鑒別,,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退病理生理,遲發(fā)性性腺功能減退癥狀,遲發(fā)性性腺功能減退診斷,遲發(fā)性性腺功能減退治療,小結(jié),睪酮補(bǔ)充治療(TST),通過外源性補(bǔ)充睪酮, 使其達(dá)到正常生理濃度, 從而消除由于部分睪酮缺乏而導(dǎo)致的生理變化及臨床癥狀。 （Testosterone Supple

33、mentation Therapy）,,睪酮補(bǔ)充的指征,（１）臨床表現(xiàn):（２）實驗室指標(biāo):　　 TT：50~60nmol/L可能導(dǎo)致生物活性睪酮低（其中：ＴＴ總睪酮,ＣＴ計算出游離睪酮;ＢＴ生物活性睪酮）,睪酮補(bǔ)充的相對禁忌證與絕對禁忌證,絕對禁忌證 相對禁忌證前列腺癌或懷疑前列腺癌 良性前列腺增生男性乳腺癌

34、 輕度紅細(xì)胞增多癥有生育要求 痤瘡犯罪相關(guān)的性行為　　　 競技體育原因不明的紅細(xì)胞增多癥　　　　　原因不明的肝病未經(jīng)治療的（嚴(yán)重）呼吸睡眠暫?！≡虿幻鞯哪I病嚴(yán)重的尿路梗阻　　　　　　　　　經(jīng)過治療的呼吸睡眠暫停嚴(yán)重的心臟疾病

35、 中度尿路梗阻嚴(yán)重肝功能衰竭 不明原因的乳腺發(fā)育,關(guān)于劑型的選擇,ＬＯＨ一般選擇作用效應(yīng)短的劑型．油劑一般不作為首選．,十一酸睪酮對PADAM患者的臨床癥狀的影響,療效 在一項研究中, 以每天80毫克(2粒)安特爾®治療男子更年期癥狀, 結(jié)果如下:第一個月內(nèi), 睡眠得以改善, 情緒逐漸提高, 注意力集中第二、三個月, 性欲增加

36、, 性活動增多以后的時間內(nèi), 癥狀持續(xù)改善,Romannei R et al, Italiana di Endocrinologia 1978; 11: 779 ~ 88,,鄧庶民, 中國男科學(xué)雜志 2003; 17(5): 357 ~ 8,睪酮補(bǔ)充療法的療效,( N=32, 年齡>40歲, 治療時間12個月),隨 訪,隨訪目的 檢測項目 第一年 第二年及以后 結(jié)果

37、 隨訪間隔 隨訪間隔前列腺 直腸指診 每3月 每年1~2次 PSA

38、 每年1~2次 >4ng/ml 或者 增長>0.4ng/ml/年血液粘稠度 血球壓積

39、 每年1~2次 52%血脂 每年 骨密度 每兩年,小