自閉癥譜系障礙診斷指導(dǎo)

1、自閉癥譜系障礙Clinical genetics evaluation in identifying the etiology ofautism spectrum disorders: 2013 guideline revisions遺傳咨詢部：趙蘇州,遺傳學(xué)家：確定病因、提供遺傳咨詢、病例管理對(duì)自閉癥患者評(píng)估需注意： (i) 在進(jìn)行任何調(diào)查前，確保自閉癥患者準(zhǔn)確診斷(ii)在進(jìn)行評(píng)估前，討論測試方案，診斷率和家庭花費(fèi)

2、(iii)溝通和協(xié)調(diào)以病人為中心的醫(yī)療之家（PCMH）(iv)根據(jù)不斷更新的文獻(xiàn)列表和實(shí)驗(yàn)室檢測檢測方法進(jìn)行評(píng)估(V)鑒別與自閉癥譜系障礙癥狀重復(fù)的各種綜合征和代謝病(vi)對(duì)于不同癥狀的患者給予個(gè)性化評(píng)估,,,自閉癥譜系障礙（ASDs），也被稱為廣泛性發(fā)育障礙，是根據(jù)行為定義的一組神經(jīng)發(fā)育障礙，通常在嬰幼兒期（3歲前）被診斷。三大主要特征 不同程度的溝通困難、社交障礙和非典型重復(fù)的行為自閉癥表型極其不一，各種亞型

3、嚴(yán)重程度不同，人與人之間有個(gè)體差異大多基因遺傳,,,最近研究表明，患有自閉癥的孩子的同胞再患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)在3-10％。第一個(gè)患病的是女孩，下胎再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為7%第一個(gè)患病的是男孩，下胎再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是4%如果兩個(gè)或更多的患病，下胎再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為33-50%最近有兩個(gè)研究報(bào)道，分別發(fā)現(xiàn)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為11%和19%，其中一個(gè)研究是對(duì)664個(gè)家庭統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)19％的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),,自閉癥家系分析,診斷率約占3%染色體異倍體：Turner綜合征(先天

4、性卵巢發(fā)育不全), 染色體除45，X外，可有多種嵌合體，如45，X/46，XX，45，X/47，XXX。 Klinefelter綜合癥(先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征),染色體為47，XXY，即比正常男性多了1條X染色體Down’s 綜合征(先天愚型)， 21三體綜合征染色體重排,,染色體異常,Array-CGH（比較基因組雜交）SNP-Array（單核苷酸多態(tài)性）自閉癥患者中CNVs檢測比例8%-21%對(duì)2805患者自閉癥研

5、究結(jié)果表明，發(fā)現(xiàn) 274 (10%) 的患者有已經(jīng)報(bào)道過的CNVs的變異超過100種不同的基因組變化的已被報(bào)道16p11.2區(qū)域檢測到CNVs異常占所有自閉癥患者的0.5–1% 根據(jù)檢出率，2008年提議，CMA替代核型作為第一種優(yōu)先選擇的方法,,基因芯片,復(fù)合自閉癥患者檢出率增加（ 30％ ）：除自閉癥外，還額外的發(fā)現(xiàn)其他的表型，如小頭畸形，癲癇發(fā)作，先天性異?；蚧翁卣饔邪l(fā)育障礙或精神問題家族史的自閉癥患者的CMA檢出率也

6、會(huì)增加拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)庫： DECIPHER、International Standards for Cytogenomic Arrays consortium、 UCSC Human Genome Browser、 Database of Genomic Variants,,,,,與自閉癥相關(guān)的CNVs區(qū)域和基因,,,,,,脆性X綜合征：FMR1基因CGG重復(fù)序列 約20%的男性脆X綜合征是自閉癥患者 約6

7、%的男孩患者是脆X綜合征引起 兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)結(jié)果：4/75 (5.3%)和17/210(8%)， 最近也有三個(gè)團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果較低 ：6/1215 (0.5%) 原因是許多機(jī)構(gòu)檢測到脆X綜合征后即不再讓其做 自閉癥診斷，導(dǎo)致脆X綜合征患者不在統(tǒng)計(jì)群體里面 女性在具有(i)脆X綜合征的表型(ii)X連鎖神經(jīng)發(fā)育障礙(iii)有卵巢功能不全，共濟(jì)失調(diào)，或近親有震顫情況

8、下，才建議做脆X綜合征檢測建議有不明原因的孤獨(dú)癥的男性做脆性X綜合征診斷,,單基因突變,甲基化CpG結(jié)合蛋白2（MECP2）譜系障礙 Rett綜合征 特發(fā)性ASDs 非綜合征性ASDs檢測出MECP2突變16/400(4%) 女孩ASDs患者M(jìn)ECP2的R306C和T158M突變 男孩的MECP2突變較少，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了22名 男性患者，約45%有自閉癥

9、癥狀。 根據(jù)目前研究不建議男性做MECP2檢測，除非男性患者有流口水，反復(fù)呼吸道感染，低張相等癥狀，應(yīng)考慮MECP2重復(fù)的檢測,,單基因突變,同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN） 2001年發(fā)現(xiàn)一對(duì)母子： Cowden 綜合征伴ASDs 在大頭畸形的ASDs患者(頭圍>2.5SD)中檢測到 3/18(16%)的具有PTEN突變 在318人的ASDs患者發(fā)現(xiàn)15例(5%)具有PTEN突變（所有檢

10、測陽性患者有大頭畸形）另外：具有X連鎖遺傳規(guī)律和有認(rèn)知障礙的家族史，需要檢查與X連鎖的智力障礙基因，X連鎖肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷（SCL6A8基因）在ASDs患者中也已報(bào)道,單基因突變,,許多代謝異常與ASDs相關(guān) 比較少見、典型常染色體隱性遺傳、發(fā)病期早 代謝病通常會(huì)有其他臨床癥狀，如抽搐，錐體外系體征（運(yùn)動(dòng)障礙，肌張力障礙，和帕金森），發(fā)育停滯或神經(jīng)退化等非典型ASDs 發(fā)育倒退（神經(jīng)退行性疾?。粩鄲夯纳窠?jīng)系統(tǒng)癥狀，

11、嗜睡，耐力差或癲癇發(fā)作，生理異常(如酸中毒)，需要進(jìn)行代謝病檢查許多代謝專家已經(jīng)建議ASDs患者進(jìn)行常規(guī)代謝篩查作為第一級(jí)評(píng)價(jià),,代謝紊亂,,ASD表型相關(guān)的代謝缺陷,3歲后出現(xiàn)全身性癥狀、肌張力低下、重復(fù)的退化和多器官功能障礙癥狀時(shí)考慮線粒體病25例有已知線粒體疾病，初步診斷為自閉癥的患者，均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常和/或血漿乳酸濃度升高,,線粒體異常,,ASDs患者臨床癥狀提示代謝或線粒體異常,第一級(jí)檢測包括以下方面： 三代家

12、族史與家系分析 初步評(píng)估以識(shí)別已知綜合征或相關(guān)情況 檢查時(shí)特別注意畸形特征 如果診斷懷疑特定綜合征，進(jìn)行有針對(duì)性的測試 如果有適當(dāng)?shù)呐R床指標(biāo)存在，可進(jìn)行代謝和/或線 粒體病測試（或者考慮轉(zhuǎn)診到代謝專家） 染色體微陣列：Array-CGH（比較基因組雜交芯 片）或SNP-Array（單核苷酸多態(tài)性芯片） 脆性X 綜合癥檢測（須為男性患者作為常規(guī)檢測）,,自閉癥譜系障礙臨床基因診斷評(píng)估模板,針對(duì)所有女性自閉癥

13、患者進(jìn)行MECP2基因測序檢測如果表型符合，男性也需MECP2基因重復(fù)檢測僅當(dāng)頭圍大于均值>2.5 SD時(shí) ，進(jìn)行PTEN基因檢測只有在具體表型（如小頭畸形，神經(jīng)退行性疾病，癲癇發(fā)作，恍惚/昏迷史）時(shí)，腦磁共振成像檢測,,第二級(jí)檢測,CMA (10%)脆性 X綜合癥 (1–5%)MECP2 (4%女性)PTEN (5% 的患者：頭圍大于>2.5 SDs)核型(3％) 其他(10%)：包括識(shí)別腦異常，遺傳綜合征