抗菌藥物講座2015

1、抗菌藥物臨床合理應用,姜兵2015年7月29日,,,,,011 年世界衛(wèi)生日(7,2011 年世界衛(wèi)生日(4月 7 日) 主題,我國監(jiān)控制度及措施,2004年《抗菌藥物臨床應用指導原則》2009年《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》2011年 全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動2011年《抗菌藥物臨床應用管理辦法》,2012年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案 2013年衛(wèi)生部：關于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床

2、應用專項整治活動的通知國家衛(wèi)生計生委辦公廳關于做好2014年抗菌藥物臨床應用管理工作的通知 注重提高二級醫(yī)院和基層醫(yī)療機構抗菌藥物臨床應用水平  2015年山西省臨床合理用藥專項整治活動,《抗菌藥物臨床應用指導原則》的主要內容,􀂉規(guī)定了抗菌藥物臨床應用的基本原則 治療性應用的基本原則􀂉 預防性應用的基本原則 在

3、特殊病理、生理狀況患者中應用的基本原則,《抗菌藥物臨床應用指導原則》的主要內容,􀂉明確了抗菌藥物臨床應用的管理規(guī)定􀂉 明確了醫(yī)院抗菌藥物臨床應用的管理組織：藥事管理委員會􀂉 規(guī)定抗菌藥物實行分級管理：非限制使用、限制使用、特殊使用􀂉 要求抗菌藥物應用以病原學監(jiān)測為基礎 根據監(jiān)測結果選擇敏感抗菌藥物,《抗菌藥物臨

4、床應用指導原則》的主要內容,詳細介紹了各類抗菌藥物的適應證和注意事項 包括青霉素類抗生素、頭孢菌素類抗生素和碳青霉烯類等19類目前臨床應用最為廣泛且用量較大的抗菌藥物的應用適應癥及注意事項。,《抗菌藥物臨床應用指導原則》的主要內容,規(guī)定了各類細菌性感染的治療原則及病原治療原則 列舉了急性細菌性上呼吸道感染、急性細菌性下呼吸道感染、尿路感染、急性感染性腹瀉和敗血癥等32種常見感染性疾病的治療原則和病原治療方法。,38

5、號文件,以嚴格控制I類切口手術預防用藥為重點，進一步加強圍手術期預防性應用的管理嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用嚴格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度加強臨床微生物檢測與細菌耐藥監(jiān)測工作建立抗菌藥物臨床應用預警機制,10,10,10,一、以嚴格控制Ⅰ類切口手術預防用藥為重點,醫(yī)療機構要重點加強Ⅰ類切口手術預防使用抗菌藥物的管理和控制。Ⅰ類切口手術一般不預防使用抗菌藥物，確需使用時，要嚴格掌握適應證、藥物選擇、用藥起始與持續(xù)

6、時間。給藥方法要按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》有關規(guī)定，術前0.5-2小時內，或麻醉開始時首次給藥；手術時間超過3小時或失血量大于1500ml，術中可給予第二劑；總預防用藥時間一般不超過24小時。,11,11,11,二、嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用,醫(yī)療機構要進一步加強氟喹諾酮類藥物臨床應用管理， 嚴格掌握臨床應用指征，控制臨床應用品種數量。 氟喹諾酮類藥物的經驗性治療可用于腸道感染、社區(qū) 獲得性呼吸道感

7、染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他 感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步 實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測 結果選用該類藥物。應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用 藥。對已有嚴重不良反應報告的氟喹諾酮類藥物要慎 重遴選，使用中密切關注安全性問題。,三、嚴格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度,醫(yī)療機構要按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的

8、分級管理原則，建立健全抗菌藥物分級管理制度，明確各級醫(yī)師使用抗菌藥物的處方權限。醫(yī)師在臨床使用“特殊使用”抗菌藥物時要嚴格掌握適應證，藥師要嚴格審核處方。緊急情況下未經會診同意或需越級使用的，處方量不得超過 1日用量，并做好相關病歷記錄。,12,13,13,四、抗菌藥物臨床應用預警機制,（一）對主要目標細菌耐藥率超過30%的抗菌藥物， 應及時將預警信息通報本機構醫(yī)務人員。（二）對主要目標細菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，

9、 應慎重經驗用藥。（三）對主要目標細菌耐藥率超過50%的抗菌藥物， 應參照藥敏試驗結果選用。（四）對主要目標細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物， 應暫停該類抗菌藥物的臨床應用，根據追蹤 細菌耐藥監(jiān)測結果，再決定是否恢復其臨床 應用。,《抗菌藥物臨床應用管理辦法》,明確醫(yī)療機構的主要負責人是醫(yī)療機構合理用藥的第一責任人。明晰醫(yī)療機構的藥事與藥物治療學委員會對保障本機構抗菌藥物合理

10、使用所承擔的責任和義務。提高抗菌藥物臨床合理應用水平規(guī)范抗菌藥物臨床應用，有效遏制細菌耐藥。,抗菌藥物控制指標,住院患者抗菌藥物使用率不超過60%門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%抗菌藥物使用強度控制在40DDD以下I類切口手術患者預防使用抗菌藥物比例不超過30%住院患者外科手術預防使用抗菌藥物時間控制在術前30分鐘至2小時，I類切口手術患者預防使用抗菌藥物時間不超過24小時。使用特殊使用抗菌藥物藥敏試驗率≥80%使用

11、限制使用抗菌藥物藥敏試驗率≥60%,衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應用監(jiān)測網藥品字典及DDD值 2011年4月,抗菌藥物治療應用基本原則,􀂉診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物 􀂉根據癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實驗室檢查結果􀂉 盡早查明感染病原，根據病原種類及細菌藥物敏 感試驗結果選用抗菌藥物 􀂉住院病人：用

12、藥前，先培養(yǎng)。 危重患者：先經驗治療。,,􀂉按照抗菌藥物特點及其體內過程特點選藥􀂉抓住抗菌藥物最突出的特點，結合PK/PD選藥 􀂉品種選擇：􀂉 根據病原菌種類及藥敏結果選用抗菌藥物􀂉 遵循指南推薦用藥原則􀂉 參照細菌流行病學特點,選擇安全性好的抗菌藥物,抗菌藥物在治療中可引起許多不

13、良反應，嚴重時致殘或致死，使病人承受極大的痛苦。了解和掌握抗感染藥物的特性，避免或減少不良反應的發(fā)生極為重要。藥物的不良反應包括：􀂉毒性反應、變態(tài)反應、后遺反應和致畸作用，以及抗感染藥物 引起的二重感染等。􀂉 不良反應的發(fā)生與所用藥物的劑量及時間均密切相關。􀂉 不良反應的程度可分為輕、中或重度。,遵循指南推薦用藥原則,􀂉各學科專家在大量的循證醫(yī)

14、學基礎上，結合疾病特點制訂出的治療建議，旨在幫助臨床醫(yī)生制定更為合理的治療策略及治療方案。􀂉根據致病菌流行病學及大型耐藥監(jiān)測網數據定期更新，保持指南推薦藥物的合理性及有效性。,關注流行病學變遷趨勢,我國地域寬廣，各地致病菌流行病學數據并不相同，同時細菌對抗菌藥物的耐藥性也不盡相同。選擇抗菌藥物應綜合考慮當前流行病學資料，選擇耐藥性低的抗菌藥物。經驗性抗感染治療時顯得尤為重要,,􀂉給藥劑量：&

15、#1048713;重癥感染（敗血癥、感染性心內膜炎等）和抗菌藥物不易達到的部位的感染：高限􀂉單純性下尿路感染：低限􀂉給藥途徑：􀂉輕癥感染可接受口服給藥者：口服給藥􀂉重癥感染、全身性感染：序貫療法􀂉治療全身性感染或臟器感染時應避免局部應用抗菌藥物。,􀂉溶媒選擇：􀂉溶媒pH值與藥物穩(wěn)定pH值

16、48713;溶解備用時間：使用前溶解，溶解后即用。􀂉注意避光：紫外燈和臭氧發(fā)生器􀂉不予其他藥品同瓶混合滴注，特別是與中藥注射劑。,􀂉給藥次數：􀂉兼顧藥效學（PD)和藥動學(PK)兩種參數 藥效學和藥動學相結合參數是判斷抗菌藥體內療效的最重要指標。,●藥動學（Pharmacokinetic，PK）與藥效學（Pharmacodynamic, PD）是藥

17、理學與臨床藥理學中兩個重要組成部分?！馪K/PD結合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學制訂最佳治療方案備受關注的熱點研究領域之一。,藥動學/藥效學（PK/PD）理論,抗菌藥物的藥動學與藥效學,藥代動力學（Pharmacokinetic，PK）,經典定義：是機體對藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內過程，A.D.M.E。,Distribution,Oral Ingestion,Absor

18、ption,Blood,Excretion,,,,,,Metabolism,IV,,藥動學基本參數,吸收參數：生物利用度（F）、吸收率、蛋白結 合率、血藥濃度……分布參數：表觀分布容積（Vd）、組織分布、 組織藥物濃度……清除參數：清除途徑、清除半衰期（T1/2）……,藥效動力學（Pharmacodynamic,P

19、D）,定義：是藥物對機體的作用(What the drug does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。主要參數：MIC、MBC、PAE等,藥效動力學參數,最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MIC）是指引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度（minimum bactericidal concent

20、ration,MBC）指能使活細菌減少到起始數量的0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標。MIC和MBC參數的不足：反應體外抗菌活性，不能真實反應體內的時間過程。,血藥濃度與療效及毒性關系,,藥動學/藥效學相關性模式圖,（mg/L）,時間（h）,過去十多年通過動物、人體的試驗與體外抗菌作用相結合的試驗已證明只有游離的抗菌藥物才有作用，其殺菌作用有兩種模式： 1. 時間－依賴性(Time-depe

21、ndent)如?-內酰胺類、紅霉素、克林霉素、TMP/SMZ等 2. 濃度－依賴性(Concentration-dependent)如氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等。,抗生素PK/PD結合模型與臨床應用研究,時間依賴性抗生素,特點：當抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強。在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合, 殺菌范圍主要依賴于接觸時間。超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數。 ?-L Abx（

22、P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)。,濃度依賴性抗生素,特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內即顯示殺菌作用，并維持一段時間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。,濃度依賴性抗生素特點,低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數給藥可避免耐藥如氨基糖苷

23、類應一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次,,,依據PK/PD抗菌藥物分類,時間依賴性,與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長,,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關,時間依賴且PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B、 甲硝唑,多數β-內酰胺類、林可霉素類、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶、大環(huán)內酯類磺胺/甲氧芐啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、阿奇霉素、唑類抗真

24、菌藥,主要參數AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要參數T>MIC和t1/2,主要參數 T>MIC,PAE，t1/2， AUC24/MIC,,,,,,,,,,,,,,,,濃度依賴性,這類抗生素的PD參數為T>MIC，其超越MIC或MBC的時程。本類抗生素到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。多無PAE，濃度降至MIC時間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，

25、可達臨床細菌學治愈。故應一日多次給藥，一般3-4個半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時，故12-24小時給藥一次即可，而不降低療效。碳青霉烯類中的亞胺培南、美羅培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當延長給藥時間間隔，采取1-2次/日的給藥方案。,?-內酰胺類PD特性與給藥方案,大環(huán)內酯類的PD特性與給藥方案,基本屬時間依賴性，但差異較大，難用一類參數描述。紅霉素為抑菌劑，對

26、鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與?-內酰胺類相似符合T>MIC, T>MIC%期望值為40-50%,應多次給藥。克拉霉素、阿奇霉素比紅霉素有更強的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細胞，而阿奇霉素具有從細胞緩慢外排特點，藥物在白細胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應大于30，只需一次/日給藥。,氨基糖苷類的PD特性與給藥方案,氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素

27、，它們的濃度越高殺菌作用越強。持續(xù)長久的藥效及PAE及PALEPK/PD評價參數為Cmax/MIC, 對常見細菌的期望值應在8-10以上。PAE也具有濃度依賴性建議一日單次足量給藥：耳、腎細胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時，盡管Cmax相對低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質攝取，易造成蓄積中毒。,氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案,濃度依賴性抗生素，PAE較長。PK

28、/PD評價參數為AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC， AUC0-24/MIC 期望值必須>100-125, Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應用爭議較大。 FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請。,注意抗生素后效應（PAE）,是指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應。PAE的機理可能因藥物清除后，藥物在細菌靶位仍長時間結合，細菌受到非致死性損傷

29、、恢復再生長時間延遲所致。PAE的影響因素： 細菌的種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細菌與藥物接觸時間、聯(lián)合用藥等。,聯(lián)合用藥指征,􀂉病原菌尚未查明的嚴重感染：包括免疫缺陷者嚴重感染􀂉單一藥物不能控制：需氧菌+厭氧菌，2種或2以上種菌􀂉單一藥物不能控制的重癥感染：心內膜炎，敗血癥􀂉病原菌易產生耐藥性：結核病、深部真菌病。􀂉聯(lián)用：協(xié)同，

30、減劑量，降毒性。,臨床應用原則小結,􀂉在大原則指導下，制定自身抗菌藥物臨床應用指南，落實實施。􀂉明確處方范圍和權限。􀂉根據PK、PD制定方案，盡早按藥敏試驗選藥，減少耐藥菌產生。􀂉聯(lián)合用藥應有明確指征，原則為增加療效但不增加ADR。􀂉密切觀察治療反應，根據需要及時調整治療方案。􀂉嚴格控制預防用藥。􀂉采