心律失常的現(xiàn)代治療

1、心律失常的現(xiàn)代治療,,,50年代前洋地黃、奎尼丁60-70年代 I類藥物80-90年代 III類藥物最新的藥物有: Azimilide,Dofetilide,Tedisamil,Tecatilide,Ambasilide,Ibutilide,Dronedarone等。但至今還是說不清楚心律失常的發(fā)生和抗心律失常藥物作用機(jī)制之間相互關(guān)系，至今也沒有一個較為理想的抗心律失常藥物。,一.心電活動,1.心肌細(xì)胞電活動不同于神經(jīng)原、骨骼

2、肌 神經(jīng)原細(xì)胞 骨骼肌細(xì)胞 心肌細(xì)胞,,2.不同的心肌細(xì)胞表現(xiàn)不同的動作電位,,3.不同的動作電位來自不同的離子流(浦氏纖維),,4.起搏細(xì)胞離子流,,5.可見心肌電活性由5種不同類型的離子流組成 （向上為外向電流，向下為內(nèi)向電流）,,6.通道結(jié)構(gòu) Hodgkin-Huxley 理論(1952年)通道狀態(tài)

3、 m閥門狀態(tài) h閥門狀態(tài)關(guān)閉(靜息態(tài)) 關(guān)閉 開放開放(激活態(tài)) 開放 開放關(guān)閉(失活態(tài)) 開放

4、 關(guān)閉,,,二.心律失常的基礎(chǔ),A.起自單個細(xì)胞/或通道異常 1.生理性竇律變化 (1)迷走N 刺激激活I(lǐng)k.Ach 減慢竇律 (2)交感N 刺激激活I(lǐng)f （ICa-T、INa、ICa-L）加快竇律 2.異常自律性 (1)發(fā)生于房、室、交界、肺靜脈口 (2) 正常心肌自律性，機(jī)制不清楚 (3)病態(tài)心肌膜電位降低，Ik1使Em

5、維持在-50mV左右 產(chǎn)生自律性。,,3.觸發(fā)活性(1)Na+/Ca2+交換電流?2-3相復(fù)極延遲，3Na+內(nèi)流/Ca2+外流，產(chǎn)生EAD 鈉通道阻滯劑有效??激動劑、磷酸二脂酶抑制劑，增加細(xì)胞內(nèi)CAMP, 促進(jìn)鈣內(nèi)流，產(chǎn)生EAD，鈣阻滯劑有效,,(2)Na+/K+交換電流 Na+/K+ 泵酶抑制劑 細(xì)胞內(nèi)Na+上升， Na+/Ca2+交換，產(chǎn)生

6、DAD 鈣阻滯劑有效,,4.起自心肌細(xì)胞除極障礙 (1)心肌細(xì)胞缺血?激活I(lǐng)k.ATP ? 細(xì)胞外鉀? ? 鈉通道失活?傳導(dǎo)減慢或阻滯 ?折返 (2)AVN缺血或CCBs作用?ICa-L ? ?AVB (3)單基因SCN5A異常?Burgad綜合征 鈉通道表達(dá)異常，INa??Vmax?,,5.起自心肌細(xì)胞復(fù)極異常(1) 先天長QT?Tdp 表型

7、 基因異常 表達(dá)通道 功能 LQT1 KVLQT1 Iks ? LQT2 HERG Ikr ? LQT3 SCN5A INa

8、 ? LQT4 ? ? LQT5 mink Iks ?(2)后天性長QT IKV阻滯劑，d-sotalol, ibutilide, Dofetilide,奎尼丁等 低血鉀等,,(3)心衰心肌QT延長，HF病人猝死率高 It

9、o 降低?QT 延長? 復(fù)極不同步?猝死,,B.起自多細(xì)胞/或群體細(xì)胞障礙 單細(xì)胞或通道異常僅是構(gòu)成心律失常的基石 要表現(xiàn)臨床心律失常，必需由群體細(xì)胞參與 群體細(xì)胞間連接活性有二種異常 1. 細(xì)胞-細(xì)胞間潤盤連接

10、 心肌細(xì)胞長軸端-端連接，正常Connexins表達(dá) 構(gòu)成各異向性折返(anisotropy)基礎(chǔ) 心肌細(xì)胞缺血，Connexins異常表達(dá)，阻抗加大 ?短應(yīng)激間歇折返(AF,AFL,VT

11、,VF),,2.心肌細(xì)胞間非均質(zhì)性傳導(dǎo)或網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)異常 表現(xiàn)細(xì)胞—細(xì)胞間偶聯(lián)Connexins異常， 肌束間屏障障礙 正常心肌間屏障—構(gòu)成各異向性傳導(dǎo) 異常心肌屏障—纖維化、心肌梗塞、電重構(gòu)，由此形成 長應(yīng)激間歇折返 如心梗8字形折返,,

12、C.鈣通道依賴折返 AVN折返性心速 WPW環(huán)行性心速 異搏定敏感性VT,總結(jié)(心律失常機(jī)制和基質(zhì)),細(xì)胞內(nèi)影響因子 能量代謝?IkATP Ca2+及其他離子 G蛋白，第二信使

13、 磷酸化膜表面 細(xì)胞-細(xì)胞偶聯(lián) 離子通道

14、 裂隙聯(lián)結(jié) 離子轉(zhuǎn)運(yùn) 結(jié)締組織細(xì)胞外影響因子 離子成分 藥

15、物、毒性物質(zhì)神經(jīng)-體液因子 心肌變形(肥大)和 伸展 電-機(jī)械反饋,,,,,,,,,,,,,三.抗心律失常藥物作用機(jī)制,心律失常

16、 選用藥物 作用機(jī)制1.抑制正常自律性 ?-阻滯劑，鈣阻滯劑 抑制劑 ICa-T, ICa-L (竇速) 胺碘酮 抑制 If2.抑制異常自律性 ?-阻滯劑

17、 抑制ICa-L (房速) 鈉通道阻滯劑 阻滯折返 III類藥物 延長APD 鈣阻滯劑

18、 抑制觸發(fā),,3.抑制觸發(fā)活性先天性長QT?TdP 異丙腎 激活I(lǐng)ks (EAD) ?-阻滯劑 降低ICa-L INa.S阻滯劑

19、 美西律后天性長QT ? TdP 異丙腎 激活I(lǐng)ks (EAD) 加快速率 縮短APD洋地黃中毒? TdP ?-阻滯劑 降低ICa-L (DAD)

20、 鈣阻滯劑 抑制ICa-L 苯妥因鈉 抑制INa.S右室流出道VT 腺苷 加強(qiáng)Ik.Ado(鉀外流) (DAD)

21、 鈣阻滯劑 抑制舒張期鈣內(nèi)流,,4.抑制折返性心律失常(1)抑制長應(yīng)激間歇折返環(huán) 心梗后VT AFL 心肌肥厚VT WPW折返 心肌病VT 束支折返,,(2)鈉通道阻滯劑 降低Vmax，減慢傳導(dǎo),阻斷大折返環(huán),,1.鈉通道

22、阻滯劑（I 類）(1).Vmax下降，減慢傳導(dǎo)，阻斷折返a.鈉通道受阻后達(dá)到相同的Vmax需更低的膜電位b.在相同的膜電位在鈉阻滯后Vmax遠(yuǎn)低于對照狀態(tài),,(3)不應(yīng)期延長，阻斷短應(yīng)激間歇折返環(huán)、AF、 MI后VT等 在鈉通道阻滯下延遲從失活狀態(tài)恢復(fù)，使激活電壓依賴偏向于更負(fù)的水平，由此在APD不變的條件下EFP延長。,,5.鈉通道阻滯劑呈使用依賴 鈉通道呈使用依賴，藥物結(jié)合

23、于開放狀態(tài)(0相)和失活狀態(tài)(平臺期)。在舒張末期通道阻滯劑已與通道解離(IB類)，因此對短動作電位的心肌，抗心律失常作用甚微，如利多卡因抗房性心律失常無效。,,6.鉀通道阻滯劑(1)鉀通道阻滯劑延長APD,a.延長APD， 延長ERP b.減少復(fù)極離散,,,(2)鉀通道阻滯劑優(yōu)點(diǎn) a.抗顫，防治房顫、室顫 b.不影響心室內(nèi)傳導(dǎo) c.不帶負(fù)性肌力作用 d.提高致顫閾值，不影響除顫

24、閾值,(3). 復(fù)合鉀通道阻滯(胺碘酮),鉀流 分布 相當(dāng)通道分子 阻滯效應(yīng) 代表藥物Ikr 房室 HERG 房室APD延長 AmiodaroneIks 房室 mink/kvLQT1 房室APD延長 AmiodaroneIkur 房 Kv 1.5 房APD延長 AmiodaroneIk1 房室

25、Kv2.1,2.2,2.3 復(fù)極終末部延長 Amiodarone,,(4)選擇性Iks、Ikr阻滯劑區(qū)別,Ikr、Iks區(qū)別： Iks Ikr激活時間常數(shù)(0mV) 400,2500ms 50ms整流作用 小 大電導(dǎo)([

26、K+]=150mM) 1-3pS 10pS III類藥物E4031 無阻滯作用 有阻滯作用被異丙腎素激活 + —心率加快 加大 減少心率減慢 變小 加大,,(

27、5)理想III類藥物 a.多通道阻滯，以胺碘酮為模式，即使QT明顯延長，也不發(fā) 生TdP. b. Ikr、Iks混合性阻滯，以Azimilids為代表，減少反轉(zhuǎn)使用依 賴 c.選擇性Iks阻滯劑 L735,821,是否優(yōu)于胺碘酮或混合性阻滯劑 有待證明 d.Dronedarone應(yīng)用價值也有待證明,,(6)靜脈與口服應(yīng)用胺碘酮區(qū)別作用

28、 靜注 口服復(fù)極（QT間期）延長（房和室） ± ++++傳導(dǎo)速度減慢（房和室） ++ ++減慢竇率 + +++減慢AVN傳導(dǎo) + +延長AVN不應(yīng)期

29、 + +++延長心房肌不應(yīng)期 ± +++延長心室肌不應(yīng)期 ± +++非競爭性α-、β-阻滯 + ++,,(7)靜脈注射胺碘酮適用：(1)危及生命的快速室律失常(如VT/VF) (2)寬QRS波心速，性

30、質(zhì)不明時(包括 WPW+AF) (3)已用過I類藥物，無效時用法；(1)15mg /min ? 10min，1mg/min ? 6h,0.5mg/min ? 18h。必要時加量直到2-3000mg/24h(總量) (2)劑量小時無效,,不良反應(yīng): (1)短時間內(nèi)給大量胺碘酮，本身促心律

31、 失常不是一個問題 (2)低血壓反應(yīng)—多巴胺糾正 (3)心衰加重—多巴胺等正性肌力藥 (4)心率減慢—必要時起搏 (5)靜脈炎—采取中心靜脈給藥 機(jī)制： (1)不清楚

32、 (2)可能與抗交感有關(guān) (3)部分與多通道阻滯有關(guān),四.抗心律失常藥物分類,按抗心律失常藥物作用 Vaughan Williams 分類類別 通道作用 通道結(jié)合解離常數(shù) APD影響 代表藥物 IA 阻滯INa++ <5秒 延長++

33、 奎尼丁、普羅卡因胺 丙吡胺IB 阻滯INa+ <0.5秒 縮短 美西律、利多卡因

34、 苯妥因鈉IC 阻滯INa+++ 10-20秒 不變或輕度 氟尼卡、普羅帕酮

35、 延長 莫雷西嗪II 阻止?1 不變 醋丁洛爾、阿替洛爾 美托洛爾、艾司

36、洛爾 阻滯?1? 2 不變 鈉多洛爾、普萘洛爾 索他洛爾,,類別 通道作用 通道結(jié)合

37、解離常數(shù) APD影響 代表藥物III 阻滯Ikr 延長+++ 奎尼丁、多非利特

38、 司美利特、阿莫蘭特 索他洛爾 阻滯Ikr、Iks 延長+++ 胺碘酮、Azimilide

39、 阻滯Ikr 激活I(lǐng)Na-S 延長+++ 依布利特 阻滯Ikr、Ito 延長+++ 替地沙米、氨巴利特Ⅳ 阻滯ICa-L

40、 不變 維拉帕米、地爾硫卓其他 開放Ik 縮短++ 腺苷 阻滯M2

41、 縮短++ 阿托品 阻滯Na/K泵 縮短++ 地高辛 激活I(lǐng)ks 縮短+

42、+ 異丙腎素,五.心律失常藥物治療,,,一.室性心動過速 1.持續(xù)性VT急性發(fā)作治療 血液動力學(xué)不穩(wěn)定—電復(fù)律(1)S-VT 有效-靜滴維持 血液動力學(xué)穩(wěn)定—利多卡因

43、 有效-靜滴維持 無效-普酰胺 無效-胺碘酮,,,,,S-VT電復(fù)律 (1)VT發(fā)作伴低血壓、

44、休克、心絞痛、心衰、 腦灌注不足 (2)藥物糾治無效 (3)電擊量 10-50焦耳 (4)洋地黃引起的VT，不采用電擊,,2.預(yù)防VT復(fù)發(fā)遠(yuǎn)期治療 (1)流行病學(xué) ? 既往MI+非持續(xù)性VT 2年死亡率30% ? 既往MI+非持續(xù)性VT+能誘發(fā)出S-VT 2年死亡率50% ? 心衰者+持續(xù)性

45、VT 死于猝死占50%,,(2) 決定VT遠(yuǎn)期預(yù)后因素 ? 是否有器質(zhì)性心臟病 ? 左心室功能 ? VT發(fā)作時血液動力學(xué)表現(xiàn),,(3) 遠(yuǎn)期治療目的 ? 預(yù)防VT復(fù)發(fā) ? 降低猝死,,(4) 防治 無癥狀，左心功能良好—不治療 有效-長期應(yīng)用 非

46、持續(xù)性VT 有癥狀，左心功能良好—BB 無器質(zhì)性心臟病-IC 無效 有器質(zhì)性心臟病-

47、 胺碘酮VT 有效—長期應(yīng)用

48、 MI后+左心功能不良-胺碘酮 無效，猝死高?！狪CD 無器質(zhì)性心臟病，特發(fā)性VT—消融治療 S-VT

49、 左心功能好 EF>0.4—胺碘酮 器質(zhì)性心臟病 左心功能不好 EF<0.35—ICD或ICD+胺碘酮,,,,,,,,,,,,(5)S-VT遠(yuǎn)期防治選擇(二級預(yù)防) ? I類藥物已不作遠(yuǎn)期防治藥物 ? 經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用胺碘酮，優(yōu)于電生理指導(dǎo)下抗心律失常

50、 藥物選擇 ? ICD存活率高于胺碘酮(EF<0.35) ? 左心功能完好，ICD與胺碘酮存活率相似 ? ICD后VT頻發(fā)者，加用胺碘酮 ? 其他藥物(索他洛爾、普酰胺、美西律、氟尼卡)只 有證明胺碘酮無效時，才考慮應(yīng)用 ? 只有在單劑藥物無效時，才考慮二個不同類別藥物 合用,,(6)VT/VF一級預(yù)防 ? MI后，左心功能不全者，猝死

51、率甚高，提出 一級預(yù)防 ? 長期應(yīng)用BB，可降低猝死率 ? IC類藥物，尤其用于心功能不全者(EF<0.4), 猝死率上升 ? MI后+左心功能不全，胺碘酮降低心律失常死亡率 ，但不降低總死亡率 ? 非缺血性心肌疾患者，EF<0.35-0.4，胺碘酮降低死 亡率 ? MI后+non S-VT+電生理能誘發(fā)S-VT—接受

52、ICD,,3.多形性室速治療 QT間期正?！c單形性VT治療相似 (缺血性) 靜滴MgSO4，KCl多形性VT

53、 異丙腎素提快HR，縮短QT(以TdP為主) 后天性 利多卡因、美西律、苯妥英鈉 可應(yīng)用 QT間期延長 糾正QT延長因素

54、 先天性 (1)具長QT，但無暈厥史，無室 律不齊，無猝死家族史， 不 治療,,,,,,(2)長QT，

55、有室律不齊，有猝死家族史，但無癥狀，BB治療 給最大耐受量，必要時植入永久起搏，以防SB或長間歇 依賴的TdP(3) 有暈厥，BB最大耐受量+IB藥（起搏支持下） ? 有效-繼續(xù)治療 ? 仍有暈厥發(fā)作，作左側(cè)頸胸交感神經(jīng)截除(4) 經(jīng)上述治療，仍不能控制暈厥 接受ICD(5) 鉀通道開放劑，Pinacidil，Cromakalim可應(yīng)用，對先天、

56、 后天長QT都有效,房顫現(xiàn)代治療,,一. 定義,房顫（AF）：1.心房失去整體收縮2.失去竇性P波，代之不規(guī)則快速F 波3.RR絕對不齊,,房撲(AFL)：1.典型AFL，為右房內(nèi)逆鐘向折返環(huán)引起 (1)房率250-350次/分，通常房率在300次/分， 表現(xiàn) 2:1 房室傳導(dǎo)阻滯，心室率為150次/分， 也有在兒童、甲亢、預(yù)激者出現(xiàn)1:1傳導(dǎo) (2)心電圖上表現(xiàn)有規(guī)則鋸齒狀

57、F波，無等電位 線，Ⅱ、Ⅲ、avF撲動撲動波倒置，V1導(dǎo)聯(lián)F 波直立,,2.不典型AFL，為右房內(nèi)順鐘向折返環(huán)引起 (1)房率>300次/分，房室傳導(dǎo)不規(guī)則，在房室 結(jié)可表現(xiàn)二個水平阻滯，高位房室結(jié) 呈2:1，低位房室結(jié)呈3:2阻滯 (2)心電圖Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)F 波直立，V1導(dǎo)聯(lián) 倒置 (3)AFL也可發(fā)生于心房手術(shù)后或其他的功能阻

58、 滯區(qū)，其阻滯區(qū)也可不固定或帶有多個折返 環(huán)，使F波波形、頻率不規(guī)則。,,房速：1.房速(AT)可由房內(nèi)折返，房異位自律性增加， 房觸發(fā)活性引起2.P波有別于竇性P波，P-P間有等電位線，房率 >160次/分3.AT異位起源常見于肺靜脈入口，頻率較快 (>250次/分)，常蛻變成AF(陣發(fā)性)，異位起搏 灶也見于右房，腔V入口，冠狀V竇開口,二.分類AF按病因、病

59、程、復(fù)發(fā)次數(shù)、自限程度等有不同的命名，但無統(tǒng)一界定的名稱，見于文獻(xiàn)的命名有：,1.孤立性AF(Lone AF) (1)年齡<60歲 (2)臨床和超聲沒有心肺疾患 (3)沒有發(fā)生栓塞的高危因素,,2.特發(fā)性AF(idiopathic atrial fibrillation) 難以界定與孤立性AF的區(qū)別 (1)年齡>60歲者不要稱孤立性AF (2)左房已擴(kuò)大或長期AF，心室率快，心臟已

60、 重構(gòu)，超聲結(jié)構(gòu)上已有改變，即使無病因可 查，也不要用孤立性AF的名稱 (3)有栓塞高危因素(如糖尿病)或已發(fā)生過栓塞 者，也不用孤立性AF名稱,,3.非瓣膜病AF 限于無風(fēng)心病二尖瓣狹窄或人工膜基礎(chǔ)上的AF4.復(fù)發(fā)性AF (1)指反復(fù)發(fā)作2次或2次以上的AF (2)它可以呈陣發(fā)性的或持續(xù)性的,,5.陣發(fā)性AF(Paroxysm) (1) 指自限性復(fù)發(fā)性AF (

61、2) 通常在24h內(nèi)自動轉(zhuǎn)復(fù) (3) 一般不超過7天自動轉(zhuǎn)復(fù) (4) >1次發(fā)作/1月內(nèi)稱為頻發(fā)6.持續(xù)性AF(Persistent) (1) AF持續(xù)1年以內(nèi) (2) 用藥物或電可轉(zhuǎn)成竇性,,7.持久性AF(Permanent) (1)1年以上的 AF (2)已沒有復(fù)律指征 (3)患者終生維持AF8.AF復(fù)發(fā) (1)指AF至少維持30秒 (2)與病因無關(guān)(不論原因是否可逆

62、),三.流行病學(xué),1.AF意義 (1)AF是最普遍的臨床有意義的心律失常 (2)AF占心律失常住院病例的34.5% (3)AF后心功能下降，栓塞機(jī)率上升,,2.流行病調(diào)查 (1)在一般人群中AF發(fā)生率占0.4% (2)隨年齡增長，AF發(fā)生率上升 60歲以下者，AF發(fā)生率6% (3)兒童極少發(fā)生AF，除非心臟手術(shù)術(shù)后 (4)AF男性多于女性 (5)有報(bào)導(dǎo)孤立性AF占AF的12%

63、，也有認(rèn)為30% 以上 (6)CHF和瓣膜病中AF發(fā)生率上升,四.預(yù)后(腦卒中發(fā)生率),1.非風(fēng)心病AF中中風(fēng)發(fā)生率平均5%/年，2-7倍于無 AF者2.每6個中風(fēng)病人中有一個病人是AF3.如果包括一過性腦缺血(TIA)和僅影像學(xué)證據(jù)無 癥狀的中風(fēng)，則非瓣膜病AF腦缺血發(fā)生率>7%/年4.Framingham 心臟研究，風(fēng)心病AF，腦卒中發(fā)生 率17倍于年齡相當(dāng)?shù)膶φ照撸确秋L(fēng)心病腦

64、卒中 危險性高出5倍,,5.法國ALFA 研究， AF平均隨訪8.6月栓塞發(fā)生率2.4%6.Framingham心臟研究，AF腦卒中危險性，從年齡 50-59歲為1.5%上升為80-89歲為23.5%7.AF總死亡率為正常竇性心律的2倍,五.病理生理機(jī)制,1.AF病人心房病理解剖 (1)持續(xù)性AF的心房顯出有結(jié)構(gòu)異常 (2)正常與疾病肌纖維間有灶性纖維分布，形成 不應(yīng)期非均質(zhì)性 (3)

65、心房肌纖維肥大有時是唯一的組織學(xué)特征 (4)心房擴(kuò)大也見于AF，它與AF互為因果 (5)肌纖維間也見有脂肪浸潤，纖維增生它們可 能是退行性變或炎癥的結(jié)果,,2.AF機(jī)制 (1)灶性起源AF 常見于左上或右上肺靜脈入口 也見于RA，偶見于上腔V、冠狀V竇口 發(fā)放快速除極脈沖 常引起陣發(fā)性AF,,(2)多波陣學(xué)說 ?心房除極波陣經(jīng)心房傳布分成自我

66、維持 的幾個子波 ?子波數(shù)取決于心房不同部位不應(yīng)期、傳導(dǎo) 速度和心肌數(shù)量 ?這種不規(guī)則AF電活性活動方式傳統(tǒng)上看 作是無次序、隨機(jī)的，現(xiàn)證明在空間是有 序的,,3.AF心室反應(yīng) (1)AF經(jīng)AVN傳導(dǎo) AVN有自身傳導(dǎo)限制，心室率不至于太快 (2)AF經(jīng)旁道傳導(dǎo) 旁道為心肌組織 對洋地黃、CCBs、BBs

67、無反應(yīng)，不減慢心室 率，快速心室率構(gòu)成低血壓、致命性室律異 常,,4.AF對血液動力學(xué)影響 (1)失去心房協(xié)調(diào)收縮，損傷心室充盈 (2)不規(guī)則心室反應(yīng)，影響SV (3)快速心室率，SV減少 因此AF者CO?、BP?,,5.AF對心臟影響 (1)持續(xù)快速房率對心房收縮功能產(chǎn)生不良影 響，誘發(fā)心房心肌病，造成難以復(fù)律 (2)持續(xù)快速心室率構(gòu)成擴(kuò)張型心室心

68、肌病， 減慢心室率可逆轉(zhuǎn)心肌病變 (3)心速介導(dǎo)的心肌病可能與下列因素有關(guān) ? 心肌能量耗竭 ?心肌缺血 ?鈣調(diào)節(jié)異常 ?心肌重構(gòu) 但實(shí)際機(jī)制還不清楚,六.治療,Ⅰ. 控制心律 1.目的：緩解癥狀 預(yù)防栓塞 避免發(fā)生心肌病