解讀慢性腎臟病礦物質與骨異常診治指導

1、解讀慢性腎臟病礦物質與骨異常診治指導,SACN.SEC.16.02.0334,CKD-MBD指南發(fā)展史,KDOQI/美國,CSN/加拿大,CARI/澳大利亞,JSDT/日本,KDIGO/全球,作為CKD-MBD指南的里程碑，KDOQI和KDIGO至今仍被最廣泛使用;然而，各國制定臨床指導意見時，仍應充分考慮到當?shù)靥厥獾那闆r1。,Manns BJ, et al. Am J Kidney Dis. 2010 May;55(5):80

2、0-12.,中華腎臟病學會—2013年CKD-MBD診治指導,449篇參考文獻國內(nèi)近40名專家意見,1：CKD-MBD與中國情況2：CKD-MBD的診斷 3：CKD-MBD的治療,內(nèi)容概要,CKD-MBD的定義,慢性腎臟病病礦物質和骨異常（CKD-MBD）的定義：由慢性腎臟病導致的礦物質及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項或多項表現(xiàn)：1.鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常2.骨轉化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強度的異常

3、3.血管或其他軟組織鈣化,CKD-MBD是慢性腎臟病進展不可避免的結果,礦物質代謝異常開始于CKD早期2；CKD早期通過PTH、FGF23大量分泌維持血鈣磷穩(wěn)定2,4；然而隨著GFR下降，該代償被打破，CKD3期開始，血磷升高1,3；高磷血癥是發(fā)展至終末期和接受透析治療的患者不可避免的結果，并且通常伴隨繼發(fā)性甲旁亢和腎性骨病2,Martinez I, et al. Am J Kidney Dis. 1997 Apr;29(4):4

4、96-502.Coladonato JA. J Am Soc Nephrol. 2005 Nov;16 Suppl 2:S107-14. Craver L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(4):1171-1176. John GB, et al. Am J Kidney Dis. 2011 Jul;58(1):127-34.,我國目前CKD-MBD管理存在諸多問題,醫(yī)師對疾病缺乏足

5、夠的認識CKD-MBD常規(guī)檢測項目開展不完整，監(jiān)測頻率不規(guī)范治療率和治療達標率低,劉志紅, 等. 腎臟病與透析腎移植雜志. 2013;22(6):501-503.,有研究發(fā)現(xiàn)，基層醫(yī)院醫(yī)生對礦物質和骨代謝異常的認知偏低,韓秀霞. 青島醫(yī)藥衛(wèi)生. 2014;46(3):190-3.,一項研究通過調查德州市基層醫(yī)院慢性腎臟病患者鈣磷代謝、甲狀旁腺功能亢進、腎性骨病診療的達標情況，觀察腎內(nèi)科醫(yī)師掌握《 臨床診療指南腎臟病分冊》的情況。研

6、究觀察了50例首次住院的3-5期CKD患者的血鈣、血磷、iPTH、腹部平片的檢查率，以及觀察120人次維持性血液透析患者的血鈣、磷、鈣磷乘積、CO2-CP的治療達標率、鈣磷攝入情況。研究同時采用自行設計的調查表， 對30名腎內(nèi)科醫(yī)師進行問卷調查， 觀察腎內(nèi)科醫(yī)師對《 臨床診療指南腎臟病分冊》礦物質和骨代謝異常及相關知識的掌握程度。調查問卷共20項，內(nèi)容包括鈣知識、磷知識、甲狀旁腺功能亢進知識和腎性骨病知識各5項，采用五級分度法（完全不了

7、解＝1分，完全了解=５分），每項知識最低分5分，最高分25分。研究結果提示，目前基層醫(yī)院的醫(yī)師對CKD-MBD的認識較低。,有研究發(fā)現(xiàn)，基層醫(yī)院對指南推薦指標的檢測率仍較低,韓秀霞. 青島醫(yī)藥衛(wèi)生. 2014;46(3):190-3.,0%,一項研究通過調查德州市基層醫(yī)院慢性腎臟病患者鈣磷代謝、甲狀旁腺功能亢進、腎性骨病診療的達標情況， 觀察腎內(nèi)科醫(yī)師掌握《 臨床診療指南腎臟病分冊》 的情況。研究觀察了50例首次住院的3-5期CKD患

8、者的血鈣、血磷、iPTH、腹部平片的檢查率，以及觀察120人次維持性血液透析患者的血鈣、磷、鈣磷乘積、CO2-CP的治療達標率、 鈣磷攝入情況。研究同時采用自行設計的調查表， 對30名腎內(nèi)科醫(yī)師進行問卷調查， 觀察腎內(nèi)科醫(yī)師對《 臨床診療指南腎臟病分冊》礦物質和骨代謝異常及相關知識的掌握程度。研究發(fā)現(xiàn)，該院對首次入院的CKD 3-5期患者血磷血鈣檢測率100%，iPTH檢測率8%，治療率8%，復查率為0。做腹部X線檢查血管鈣化的檢測率為

9、0。,首次入院CKD3-5期患者各項指標的檢測率,二級醫(yī)院相關檢查開展情況劣于三級醫(yī)院,陳曉農(nóng)等. 改善全球腎臟病預后組織慢性腎臟病礦物質和骨異常指南上海市調查問卷分析.上海醫(yī)學2012年9期.,,來自上海54所綜合性醫(yī)院的數(shù)據(jù)研究中所有醫(yī)院均開展了血鈣、血磷的檢測,一項研究調查上海市54所醫(yī)院腎臟內(nèi)科醫(yī)師對改善全球腎臟病預后組織(KDIG())和腎臟疾病患者生存質量(KDOQI)慢性腎臟病礦物質和骨異常(CKD-MBD)指南的認同程

10、度和目前臨床實踐情況。研究采取CKD-MBD調查問卷形式，分別給上海市具有獨立腎臟內(nèi)科的54所綜合性醫(yī)院發(fā)放CKD-MBD調查問卷（科室版54份和醫(yī)師版261份）。結果顯示，CKD-MBD科室版調查問卷的回收率為100.0％，醫(yī)師版調查問卷的回收率為84.7％。22.2％的醫(yī)院根據(jù)KDOQI指南治療透析患者的CKD-MBD，20.4％的醫(yī)院根據(jù)KDIGO指南，57.4％的醫(yī)院同時結合兩種指南。55.6％的醫(yī)院認為指南執(zhí)行順利，三級醫(yī)院指

11、南執(zhí)行順利的比例顯著高于二級醫(yī)院(P<0.05)。幾乎所有醫(yī)院均開展血液生化檢查，42.6％的醫(yī)院開展25羥維生素D3[25(OH)D3]的檢測，53.7％開展冠狀動脈CT和腹部X線攝片檢查，僅有18.5％的醫(yī)院開展骨特異性堿性磷酸酶(bALP)的檢測。,目前中國透析患者的血磷達標率僅38.5%,Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116.,一項橫斷面研究調查中國透析患者MBD治療

12、現(xiàn)狀。研究共納入1711例血透患者與363例腹透患者，分析了血磷、血鈣及PTH等與MBD相關的參數(shù)，并將其與DOPPS 3及DOPPS 4的結果進行對比。研究同時調查了高磷血癥的相關因素。研究發(fā)現(xiàn)，血磷水平在KDOQI指南范圍內(nèi)的患者比例為38.5%。,針對我國現(xiàn)狀，提供專家指導意見,1：CKD-MBD與中國情況2：CKD-MBD的診斷 3：CKD-MBD的治療,積極對生化指標進行定期監(jiān)測,需要注意的問題和原則對于CKD3-

13、5D期患者，建議分別對血清鈣和磷的水平進行評估，指導臨床治療，而不以鈣磷乘積的結果指導臨床,血磷濃度單位轉換：mmol/L=mg/dL × 0.32 血鈣濃度單位轉換：mmol/L=mg/dL ×0.25,當血清白蛋白低于40 g/L 時，建議采用校正鈣。K/DOQI和KDIGO均推薦采用下列公式計算校正鈣：校正鈣(mg/dl)=血清總鈣(mg/dl)+0.8×[4?血清白蛋白( g/dl)

14、 ]。,我國透析患者首要死因是心血管疾病,心血管事件是透析患者死亡的首要原因,張冬. 全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)的建立及血液透析患者貧血治療情況分析[D]. 北京:軍醫(yī)進修學院解放軍總醫(yī)院, 2012.,基于互聯(lián)網(wǎng)在線登記系統(tǒng)的全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)截止至2011年12月31日共注冊血液透析中心3691家，登記在透存活血液透析患者165936例。在2011年新增8323例死亡患者中，5923例患者登記了死亡原因，其中第一位的死亡

15、原因為心血管事件：44.2%。,血磷是透析患者心血管事件的重要影響因素,Schneider A, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51.,,一項研究評估了血透患者中傳統(tǒng)心血管風險因素及尿毒癥特異性心血管風險因素的作用。該研究為AURORA研究（納入2776例血透患者，平均隨訪3.2年）的事后分析（post hoc analysis），通過單變量Cox回歸分析確定心血管終點[主要心血管不良事件（MA

16、CE）發(fā)生時間、心血管事件及心血管死亡]的決定因素。同時使用多變量分析確定獨立相關因素。單變量分析發(fā)現(xiàn)，與MACE風險顯著正相關的因子有：年齡、糖尿病、超敏C-反應蛋白、磷；與MACE風險顯著負相關的因子有：白蛋白、 司維拉姆治療、Kt/V、總膽固醇、甘油三酯；其它因素對MACE無顯著影響。,血磷水平升高增加心血管鈣化風險,Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.,

17、血磷每上升1mg/dL，心血管鈣化風險增加可達61%,一項單中心前瞻性縱向研究評估血磷水平與死亡風險的相關性。研究納入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（腎小球濾過率<60 ml/min/1.73 m2），分別依據(jù)腎小球濾過率（GFR）劃分的血磷水平（四分位）、依據(jù)12個月平均血磷水平劃分的血磷水平（四分位）以及指南推薦的基線血磷范圍進行生存分析。結果顯示，血磷水平每升高1mg/dL，心血管死亡風險上升50%，

18、全因死亡風險上升26%。,Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.,血磷每升高1mg/dL，心血管死亡風險增加50%,CKD-MBD診斷：骨,骨活檢是診斷CKD-MBD的金標準，但由于臨床操作困難，對于出現(xiàn)CKD-MBD證據(jù)的CKD 3-5期患者，不要求進行常規(guī)骨活檢。對于出現(xiàn)骨活檢指征的患者，有條件的情況下建議行骨活檢，以明確診斷對于有CKD-

19、MBD證據(jù)的CKD3-5期患者，骨密度不能預測CKD3-5期患者發(fā)生骨折的風險，也不能預測腎性骨營養(yǎng)不良的類型對于CKD3-5期患者，建議使用血清iPTH和堿性磷酸酶來評價骨病嚴重程度，上述指標的顯著升高或降低可以預測骨轉化類型；有條件的情況下可檢測骨源性膠原代謝轉換標記物，來評估骨病的嚴重程度,不明原因的骨折持續(xù)性骨痛不明原因的高鈣血癥,不明原因的低磷血癥可能的鋁中毒使用雙磷酸鹽治療CKD-MBD之前,當CKD3-5D期患者

20、合并存在血管/瓣膜鈣化時，建議將其心血管疾病風險列為最高級別，并可據(jù)此指導CKD-MBD患者的管理,CKD-MBD診斷：血管鈣化,K/DIGO指南指出：CT仍然是鈣化檢測金標準,MV = 二尖瓣RCA = 右冠狀動脈LAD = 左前降支,1. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.2. Agatston AS, et al. J Am Coll Cardiol. 1990 Mar 15;15(4)

21、:827-32.3. Rumberger JA, et al. Mayo Clin Proc. 1999 Mar;74(3):243-52.,K/DIGO指南指出：大部分檢測CKD患者心血管鈣化情況的研究顯示仍使用基于CT的技術（EBCT和MSCT）。1EBCT和MSCT被認為是目前檢測及定量心血管鈣化最敏感的方法。1,左側 = 單層右側 = 多層,Agatston法（基于CT掃描的鈣化評分方法）：2掃描前設定CT值的閾值。掃描

22、時CT值高于閾值的所有區(qū)域均會顯示，同時標記冠脈內(nèi)的興趣區(qū)，并記錄鈣化斑塊的面積及最大CT值。鈣化斑塊評分基于最大CT值確定：133-199記1分；200-299記2分；300-399記3分；≥400記4分。興趣區(qū)評分為密度評分與面積乘積，總鈣化評分為掃描各層鈣化評分的總和。鈣化總評分與對應的鈣化程度如下：30：無鈣化；1-10：極少鈣化；11-100：至少輕度鈣化；101-400：至少中度鈣化；>400：重度鈣化。

23、,腰椎側位X光平片鈣化積分具有較高參考價值,1. Bellasi A, et al. Kidney Int. 2006 Nov;70(9):1623-8.2. Kauppila LI, et al. Atherosclerosis. 1997 Jul 25;132(2):245-50. 3. Verbeke F, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jan;6(1):153-9.,X光平片鈣化積分依

24、據(jù)Kauppila創(chuàng)立的鈣化積分方法得到。1Kauppila鈣化積分法：2以椎間隙中點為界，并將動脈分為前壁與后壁，分別評估每節(jié)脊椎附近的腹主動脈鈣化情況。以如下規(guī)則記分：無動脈鈣沉積記0分；少量鈣沉積（不超過血管壁縱向長度的1/3）記1分；鈣沉積為血管壁縱向長度的1/3或以上，但不超過2/3的情況記2分；鈣沉積為血管壁縱向長度的2/3或以上的情況記3分。血管鈣化總評分為各節(jié)脊椎附近的腹主動脈前后壁鈣化評分總和。鈣化

25、總評分與對應的鈣化程度如下：3≤4：無或輕度鈣化; 5-15：中度鈣化; ≥16：重度鈣化。,超聲評價瓣膜鈣化的地位得到提升,,主動脈瓣或者二尖瓣鈣化可以簡單的通過超聲心動圖檢測,P Raggi, et al. Kidney Int. 2007;71(8):802-807.García-Ibarrondo N, et al. Rev Esp Cardiol. 2011 Sep;64(9):828-31.,冠脈鈣化可增加

26、冠脈疾病風險高達20倍,Raggi P, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39(4):695-701.,患病率(%),*CAD:冠狀動脈疾病 ** ASVD:動脈粥樣硬化血管疾病，包括冠脈疾病，腦血管疾病和外周動脈疾病 ***CAC（冠狀動脈鈣化積分）：基于Agatston對冠脈鈣化進行積分量化，所得鈣化分數(shù)反映鈣化的嚴重程度,一項橫斷面研究調查ESRD患者出現(xiàn)鈣化與其臨床結局的相關

27、性。研究共納入205例維持性透析患者，使用電子束CT掃描患者的鈣化情況，并使用Agatston法進行定量。結果發(fā)現(xiàn)，中位CAC為595，CAC>1000的患者發(fā)生CAD和ASVD的風險分別是無CAC患者的20倍和6倍。,基線CAC≥400的患者死亡率是無冠脈鈣化患者的4倍,CAC（冠狀動脈鈣化積分）：基于Agatston對冠脈鈣化進行積分量化，所得鈣化分數(shù)反映鈣化的嚴重程度。,一項研究對比使用司維拉姆或含鈣磷結合劑治療對新透析患者

28、生存的影響。該項研究是對RIND研究預設的次要終點事件（全因死亡）進行分析：RIND原始研究中129例受試者分別接受司維拉姆或鈣劑治療18個月后，由其主治醫(yī)師處方磷結合劑。其中127例患者完成了自隨機分組后中位44個月的觀察隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，基線CAC≥400的患者死亡率是無冠脈鈣化患者的4倍。,Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,近年多項研究顯示，中國透析患者冠脈鈣化

29、的患病率可達70%以上,卞維靜, 等. 中華腎臟病雜志. 2005;21(2):65-68.王偉, 等. 中國血液凈化. 2006;5(4):193-195. 郭云珊, 等. 中華腎臟病雜志. 2007;23(3):167-171.王莉, 等. 中國血液凈化. 2011;10(6):331-334.顏佳毅, 等. 中華腎臟病雜志. 2012;28(5):355-360..蔡宏,

30、 等. 中國血液凈化, 2013,12(4):189-194.鄭淑蓓, 等. 浙江省腎臟病學術年會論文匯編, 2014.徐豐博, 等. 首都醫(yī)科大學學報, 2015;36(4):630-633.,MHD：維持性血液透析；HD：血液透析；PD：腹膜透析,鈣化的持續(xù)進展性要求我們盡早開展檢測,Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1478-83.,透析齡（年）,一項研究

31、納入39例年輕透析患者，調查年輕透析患者心血管疾病的發(fā)病率及程度。研究使用電子束CT檢測患者的鈣化情況，并對與鈣化相關的臨床因素進行探討。研究發(fā)現(xiàn)，隨著透析齡的增加，出現(xiàn)鈣化的患者比例逐漸上升。,“積極預防和治療CKD-MBD”,1：CKD-MBD與中國情況2：CKD-MBD的診斷 3：CKD-MBD的治療,CKD-MBD的治療：通過糾正礦物質代謝指標，改善患者預后,糾正礦物質代謝指標異常,降低高血磷,維持正常血鈣,防治繼發(fā)性

32、甲旁亢,延緩血管鈣化,改善骨骼健康,改善患者預后,,,血磷濃度單位轉換：mmol/L=mg/dL × 0.32 血鈣濃度單位轉換：mmol/L=mg/dL ×0.25,當血清白蛋白低于40 g/L 時，建議采用校正鈣。K/DOQI和KDIGO均推薦采用下列公式計算校正鈣：校正鈣(mg/dl)=血清總鈣(mg/dl)+0.8×[4?血清白蛋白( g/dl) ]。,診治指導確立礦物質代謝指標的

33、靶目標,診治指導指出，應通過多種途徑對血磷、血鈣、PTH進行管理,有研究表明，控制血磷帶來的生存獲益可能優(yōu)于血鈣和PTH,Taniguchi M, et al. Ther Apher Dial. 2013 Apr;17(2):221-8.,一項研究基于日本腎臟透析協(xié)會的數(shù)據(jù)，分析血透患者礦物質水平與死亡率的相關性，同時闡述了應優(yōu)先管理何種礦物質指標以及礦物質指標達到正常范圍的頻率對血透患者死亡率的影響。研究共納入128125例隨訪3

34、年的血透患者，分別使用基線、時間-依賴及時間-均值Cox模型進行分析。研究發(fā)現(xiàn)，控制血磷帶來的生存獲益可能優(yōu)于血鈣和PTH。,*:P<0.01,多個指南指出：CKD-MBD管理中應優(yōu)先管理血磷,CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超過正常上限，建議首先評估是否存在高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏，在積極控制可調節(jié)因素的基礎上，若iPTH進行性升高并持續(xù)高于正常值上限，建議使用活性維生素D及其類似物治療,1. Kidney

35、Disease: Improving Global Outcomes CKDMBD WG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130. 2. Fukagawa M, et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(3):247-288.3.中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質與骨異常診治指導.2013.,,CKD-MBD指導推薦血磷管理流程,S

36、hinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.,一項隊列研究探索維持性透析患者飲食蛋白攝入與生存率的獨立相關性。研究共納入53933例維持性血液透析患者，隨訪2年結果發(fā)現(xiàn)，患者全因死亡風險隨著蛋白攝入的增加而降低nPNA（nPCR）達到1.4g/kg/d時，生存率最好,體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)即標準化蛋白質分解代謝率（nPCR）：基于尿尿素氮

37、和血尿素氮計算所得，是反映營養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標。,飲食：通過降低蛋白攝入限磷可能增加死亡風險,,限制蛋白攝入可能抵消降磷帶來的獲益,蛋白攝入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然較高,Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.,一項前瞻性隊列研究納入30075維持性透析患者，隨訪3年，旨在探究納入階段6個月內(nèi)的血磷水平及同時蛋白攝入下降與長期

38、死亡風險上升的相關性。無論血磷水平上升還是下降，蛋白攝入降低后患者的死亡風險均明顯升高（血磷上升，蛋白攝入下降RR: 1.11, P<0.001; 血磷下降，蛋白攝入下降RR: 1.06, P=0.02）。體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)即標準化蛋白質分解代謝率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮計算所得，是反映營養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標,Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-

39、44.Am J Kidney Dis. 2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140.Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30.Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34.,根據(jù)KDOQI推薦的透析患者蛋白攝入量(1.2g/kg)計算：正常蛋白質攝入

40、體重60kg的透析患者每周可經(jīng)腸道吸收近3900mg的磷酸鹽2,3,4,透析：傳統(tǒng)透析無法保障充分除磷,經(jīng)計算，體重60kg，維持正常蛋白攝入的透析患者每周經(jīng)腸道吸收的磷酸鹽近3900mg，而研究發(fā)現(xiàn)，除夜間透析外（每周清除磷總量為8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷總量均低于3900mg。,首次血透后90天內(nèi)使用磷結合劑可降低死亡風險達25%,Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2

41、009 Feb;20(2):388-96.,一項前瞻性研究納入10044例新血液透析患者，利用Cox比例風險分析對比使用磷結合劑或不使用對1年死亡率的影響。通過傾向性校正，將患者分為透析后90天內(nèi)服用磷結合劑組和未服用磷結合劑組（兩組N=3186），結果發(fā)現(xiàn)，首次血透后90天內(nèi)接受磷結合劑治療的患者死亡風險顯著下降25%（HR=0.75，P3.7mg/dL的新入透析患者的生存率。,常用含鈣磷結合劑存在諸多風險,中華腎臟病學會。慢性腎臟病

42、礦物質與骨異常診治指導。Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.,冠狀動脈鈣化評分,胸主動脈鈣化評分,*：同一藥物治療組，同基線相比, P<0.001；兩藥治療組間相比，冠脈鈣化評分：26周P=0.01; 52周P=0.02；胸主動脈鈣化評分：26周P=0.01; 52周P=0.02,一項隨機研究

43、對比接受司維拉姆或含鈣磷結合劑對血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動脈鈣化情況的影響。研究共納入200例維持性透析患者，隨機給予司維拉姆（N=99，平均劑量6.5g/天）或鈣劑（N=101，平均劑量4.3g/天）治療52周。研究終點包括血磷、血鈣及PTH處于正常范圍及冠脈與胸主動脈的鈣化情況。研究使用電子束體層攝影術（EBT）評估血管鈣化情況，通過Agatston法對鈣化情況進行評分。研究發(fā)現(xiàn)，使用含鈣磷結合劑治療的患者冠脈及胸主動脈鈣化進

44、展較快。,含鈣磷結合劑會加速鈣化進展,指南建議含鈣磷結合劑使用需謹慎,1. Yu X, et al. Nephrol Dial Transplant, 2012,272:500-501. 2. 卞維靜, 等. 中華腎臟病雜志. 2005;21(2):65-68.3. 王偉, 等. 中國血液凈化. 2006;5(4):193-195. 4. 郭云珊, 等. 中華腎臟病雜志. 2007;23(3):167

45、-171.5. 王莉, 等. 中國血液凈化. 2011;10(6):331-334.,真實世界中，這些情況在透析患者中普遍存在,DOPPS in China中：血鈣>10.2mg/dL的血透患者比例,近年來多項中國研究發(fā)現(xiàn)透析患者鈣化比例可達70%以上,DOPPS in China中：iPTH<150pg/mL的比例,KDIGO指出無動力性骨病在血透患者中占19%，腹膜透析患者中占50%,持續(xù)或反復存在高鈣血癥

46、（推薦）、合并動脈鈣化和/或無動力性骨病和/或血清iPTH持續(xù)過低（建議）的患者應限制使用含鈣磷結合劑,6. 顏佳毅, 等. 中華腎臟病雜志. 2012;28(5):355-360..7. 蔡宏, 等. 中國血液凈化, 2013,12(4):189-194.8. 鄭淑蓓, 等. 浙江省腎臟病學術年會論文匯編, 2014.9. 徐豐博, 等. 首都醫(yī)科大學學報, 2015;36(4):630-633.10. Kidney

47、 Int Suppl. 2009(113):S1-130.11. 中華腎臟病學會. 慢性腎臟病礦物質與骨異常診治指導. 2013.,研究數(shù)據(jù)提示含鈣磷結合劑并不適合多數(shù)透析患者,2013年Lancet薈萃分析顯示非含鈣磷結合劑可以顯著降低死亡風險達22%,Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77.,本項薈萃分析為對原有10項及8項新篩選得到的隨機試驗數(shù)據(jù)進行匯總分

48、析，比較含鈣磷結合劑與非含鈣磷結合劑對死亡率的影響。作者檢索2008年8月1日至2012年10月的相關文獻進行系統(tǒng)評價，得到8篇新的符合納入標準的研究。主要終點為全因死亡率，次要終點為心血管事件（致命與非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管鈣化、骨折及血管順應性。該薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比含鈣磷結合劑，使用非含鈣磷結合劑的全因死亡相對風險顯著降低22%（RR=0.78,95%CI 0.61-0.98）。,常見非含鈣磷結合劑的優(yōu)缺點,中華腎臟病

49、學會。慢性腎臟病礦物質與骨異常診治指導。Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,碳酸司維拉姆——全新非鈣非金屬磷結合劑，不吸收無蓄積,結合磷酸鹽的同時，司維拉姆不被吸收入血，無蓄積,諾維樂®（碳酸司維拉姆）中國產(chǎn)品說明書. 賽諾菲. 2013.,結合磷酸鹽的同時，多余含鈣/金屬磷結合劑被吸收入血,含金屬磷結合劑作用機制,司維拉姆（多聚體）作用機制,中國三期研究顯示：碳酸司維拉姆8周內(nèi)顯

50、著降低血磷水平達0.69mmol/L,Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60.,一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量滴定研究納入來自中國18個中心的205 例血透患者 ，隨訪8周，旨在觀察碳酸司維拉姆對血透患者的療效和安全性。隨機給予患者碳酸司維拉姆（起始劑量為2.4g/天，n=135）或安慰劑（n=70）。研究主要終點為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次

51、要終點為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸司維拉姆治療的患者8周內(nèi)血磷水平下降0.69mmol/L。,NICE指南顯示：90天降磷效果對比，碳酸司維拉姆療效最佳,NICE指南編寫組進行了一項網(wǎng)絡薈萃分析*，對比用于治療CKD5期透析患者高磷血癥的磷結合劑的有效性。研究人員從Medline、EMBASE等數(shù)據(jù)庫進行檢測，僅報道對比不同磷結合劑或磷結合劑與安慰劑療效的RCT方可納入該項薈萃分析中。

52、該項薈萃分析共納入46項研究。由于研究中普遍使用連續(xù)測定并且隨訪時間并不相同，因此無法建立單個網(wǎng)絡評估不同時間點所有治療手段的效力。所以，編寫組以3個月（90天）、6個月（180天）和12個月（360天）為時間截點進行了一系列網(wǎng)絡薈萃分析。90天時：對13項RCT研究進行網(wǎng)絡薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆有99.1%的可能（中位排名1, 95%CI 1,1）是90天時控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸鈣進一步降低血磷水平0.

53、648mmol/L；180天時：包含13項RCT研究，對8種治療手段進行比較，各磷結合劑與碳酸鈣相比無顯著差異，但鹽酸司維拉姆組的平均血磷降低程度是單藥中最高的（相比碳酸鈣降低0.098mmol/L）；碳酸司維拉姆組的平均血磷降低0.088mmol/L（同碳酸鈣相比）；360天時：包含13項RCT研究，對5種治療手段進行比較，結果中360天的降磷效應，除碳酸鑭顯著弱于碳酸鈣外，其他藥物均無顯著差異。,NICE clinical guid

54、eline 157 – hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013.http://www.hsrmethods.org/Glossary/Terms/N/Network%20Meta%20Analysis.aspx?tool=Quantitative%20Study%20Designs&group=Study%20Designs,*網(wǎng)絡薈萃分析：用于評估比較未

55、在RCT中直接對比的不同治療手段有效性的方法。與傳統(tǒng)薈萃分析不同，網(wǎng)絡薈萃分析可對僅有一種治療手段相同的兩個或更多研究的結果進行對比。,司維拉姆—強效降磷，達標率達71%,1. Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 2. Delmez J, et al. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.3. National Kidney

56、Foundation. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.,*血磷達標參考KDOQI標準3.5-5.5mg/dL3,左圖：Kong X等人進行的一項橫斷面研究調查中國透析患者MBD治療現(xiàn)狀。研究共納入1711例血透患者與363例腹透患者，分析了血磷、血鈣及PTH等與MBD相關的參數(shù)，并將其與DOPPS 3及DOPPS 4的結果進行對比。研究同時調查了高磷血癥的相關因素。結果顯示

57、，中國透析患者血磷處于指南推薦范圍的比例僅為38.5%。,右圖：Delmez J等人進行的一項隨機、雙盲、交叉研究調查鹽酸司維拉姆與碳酸司維拉姆對血透患者血磷、脂質及碳酸根水平的影響。研究共納入79例血透患者，隨機給予鹽酸司維拉姆或碳酸司維拉姆治療8周，之后兩組患者互換治療藥物再治療8周。兩個治療組的平均劑量為6.0g/天。研究顯示，使用碳酸司維拉姆治療的血磷達標患者比例為71%。,平均血磷（mg/dL）,一項隨機研究對比接受司維拉姆或

58、含鈣磷結合劑對血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動脈鈣化情況的影響。研究共納入200例維持性透析患者，隨機給予司維拉姆（N=99，平均劑量6.5g/天）或鈣劑（N=101，平均劑量4.3g/天）治療52周。研究終點包括血磷、血鈣及PTH處于正常范圍及冠脈與胸主動脈的鈣化情況。研究使用電子束體層攝影術（EBT）評估血管鈣化情況，通過Agatston法對鈣化情況進行評分。研究發(fā)現(xiàn)，司維拉姆可有效降低血磷水平。,1. Chertow GM, et

59、 al. Kidney Int. 2002;62(1)245-252.2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl):S1-S201. 3. Data on file, Genzyme Corporation.,Treat to Goal研究顯示司維拉姆干預有效長期維持血磷達標,并且，司維拉姆降磷同時不升高血鈣，不過度抑制PTH,Braun J et

60、al. Clin Nephrol. 2004 Aug;62(2):104-15.,,,鈣劑組的患者血鈣水平超過KDOQI推薦的上限，而司維拉姆有效控制血鈣水平在目標范圍內(nèi),鈣劑組的患者血清PTH水平被過度抑制，治療期間均低于KDOQI推薦下限而司維拉姆有效控制PTH水平在目標范圍內(nèi),一項開放標簽、隨機研究對比長期使用司維拉姆或碳酸鈣治療的效果。研究共納入114例成年血透患者，隨機給予司維拉姆（平均劑量5.9g/天）或碳酸鈣（平均

61、劑量3.9g/天）治療52周。前12周內(nèi)每3周測定一次血磷與血鈣水平，并據(jù)此調整藥物劑量，使得血磷水平處于1.0-1.6mol/L內(nèi)，血鈣水平<2.5mol/L。研究有效性終點包括血磷、血鈣、鈣磷乘積及脂質水平的變化。安全性終點為血生化、血細胞計數(shù)及不良反應。,鈣磷達標不是最終目的，改善預后才是需求,循證醫(yī)學的初衷：采用科學的方法確保醫(yī)療方式能帶來最佳預后,司維拉姆循證證據(jù)最多，納入人群最廣的磷結合劑,First patient

62、 dosed May 19, 1995 Clinical study GTC-10-201; Sanofi Data on file.Search conducted on PubMed on 28/12/2015, and includes peer-reviewed publicationsClinical trials and reviews.Estimates based on marketing and sales dat

63、a, recommended dosage, calculated on a yearly basis; Sanofi Data on file.Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60.,截至2015年，司維拉姆擁有：超過20年的臨床證據(jù)經(jīng)驗、超過700項研究發(fā)表、超過200萬病人年的臨床應用經(jīng)驗,RIND研究顯示司維拉姆顯著延緩新透析患者鈣化進展

64、達11倍,Block GA, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.,P=0.015,一項隨機研究評估新血透患者中冠脈鈣化程度，并對比司維拉姆與鈣劑對血管鈣化進展的影響。研究共納入129例新透析患者，隨機給予司維拉姆（N=67）或鈣劑（N=62）治療18個月。研究在基線、6、12和18個月使用EBCT掃描患者動脈鈣化情況，并使用Agatston法進行評分。同時基線及每個月還對患者進行實驗室常

65、規(guī)檢查。研究發(fā)現(xiàn)，同鈣劑相比，司維拉姆延緩新透析患者的冠脈鈣化進展。,RIND研究二次分析服用鈣劑患者的全因死亡風險是服用司維拉姆患者的3.1倍,Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,一項研究對比使用司維拉姆或含鈣磷結合劑治療對新透析患者生存的影響。該項研究是對RIND研究預設的次要終點事件（全因死亡）進行分析：RIND原始研究中129例受試者分別接受司維拉姆或鈣劑治療

66、18個月后，由其主治醫(yī)師處方磷結合劑。其中127例患者完成了自隨機分組后中位44個月的觀察隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，鈣劑組患者的死亡風險明顯高于司維拉姆。,多變量校正后磷結合劑的使用與生存率的相關性（鈣劑 vs. 司維拉姆）,INDEPENDENT DIALYSIS研究顯示司維拉姆顯著降低透析患者心血管死亡風險達91%,HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31),生存率,心血管死亡率,全因死亡率,Di Iorio B, et al.

67、 Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8.,一項隨機、開放標簽、平行組對照試驗評估司維拉姆與含鈣磷結合劑對心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影響。研究納入466例新透析患者，按1:1隨機給予司維拉姆（平均劑量2200mg/天）或碳酸鈣（平均劑量4300mg/天）治療24個月；隨訪至36個月或至截尾。主要終點為心律失常引起的心血管死亡，次要終點為全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。研究

68、發(fā)現(xiàn)，與鈣劑相比，司維拉姆顯著降低因心律失常引起的心血管死亡（HR， 0.06; 95% CI, 0.01-0.25; P<0.001）、全因心血管死亡（HR, 0.09; 95% CI, 0.05-0.19; P<0.001）及全因死亡（HR, 0.20; 95% CI, 0.15-0.31; P<0.001）風險。,2015年CJASN最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)，同鈣劑相比，司維拉姆顯著降低全因死亡風險達46%,,Pate

69、l L, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Dec 14.,一項薈萃分析檢索MEDLINE及Cochrane臨床研究注冊中心中對比含鈣磷結合劑與司維拉姆的RCT，共納入25項研究，4770例患者（88%為血透患者）。觀察終點包括：患者水平終點（全因死亡率、心血管事件和死亡率、住院及不良事件）、中間終點（血管鈣化和骨改變）和生化終點（血磷/血鈣/PTH血脂水平和高鈣血癥發(fā)生率）。結果發(fā)現(xiàn)，與含鈣磷結合