白三平臨床應(yīng)用

1、,白三平的臨床應(yīng)用再認(rèn)識(shí),定 義,支氣管哮喘是一種由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥 氣道對(duì)多種刺激因子反應(yīng)性增高 反復(fù)的喘息、氣促、 胸悶和/或咳嗽等癥狀，多在夜間和/或凌晨發(fā)作 常伴有廣泛而多變的通氣受限，但可部分地自然緩解或經(jīng)治療緩解 特點(diǎn)：常見，慢性，終身疾病，通常從嬰幼兒時(shí)期起發(fā) 病，有40%-70%的兒童會(huì)將哮喘帶入成年,2,,,GINA：哮喘控制分級(jí),,哮喘控制

2、的現(xiàn)狀A(yù)IRIAP2：近50%患者有多項(xiàng)哮喘指標(biāo)未控制,患者數(shù)（%）,2.9%,49.9%,47.2%,同時(shí)有≥3項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)未控制,2008年11月 哮喘聯(lián)盟,,,亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究,,,,,,Step 2,Step 1,Step 3,Step 4,Step 5,GINA ：基于控制情況的哮喘管理途徑,GINA2009年：5歲及以下兒童哮喘控制方案,Woolcock, ERS 2000,長期控制：改善氣道高反應(yīng)性需要很長的時(shí)間，

3、LTRA-抗哮喘炎癥藥物需要服用至少3個(gè)月到6個(gè)月以上。,LTRA-快速起效：能在3小時(shí)達(dá)到Cmax，24小時(shí)內(nèi)起效，3天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度,需要一定時(shí)間的持續(xù)維持治療才能達(dá)到哮喘控制,GINA方案,孟魯司特鈉藥理作用,白三烯(LTs)是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是引起氣道慢性炎癥和高反應(yīng)性的重要介質(zhì)之一 主要包括LTB4和半胱氨酰白三烯（ LTC4、 LTD4、LTE4）。這兩組物質(zhì)均參加了哮喘的發(fā)作。 孟魯司特鈉作為白

4、三烯受體調(diào)節(jié)劑，主要是特異性阻斷半胱氨酰白三烯和白三烯受體結(jié)合，所以效果好，副作用少,白三烯在氣道炎癥中扮演重要角色,嗜酸細(xì)胞聚集,氣道壁腫脹,支氣管收縮,粘液分泌增加,白三烯受體拮抗劑的作用途徑,膜磷脂,,,,,,,,,花生四烯酸（AA）,5-HPETE,LTB4,CysLTs,LTA4,CysLTR,PLA2,水解酶,雙肽酶,GGTGGL,,,,,,,,,(半胱胺酰白三烯),(白三烯受體),,孟魯司特鈉,白三平-孟魯司特鈉咀嚼片,

5、白三烯受體拮抗劑-孟魯司特鈉的臨床應(yīng)用,1.單獨(dú)治療： 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘 輕度持續(xù)哮喘-尤其是怕吸激素者 高危嬰幼兒在呼吸道病毒感染后伴喘息 過敏性鼻炎 毛支炎2.聯(lián)合治療與低劑量ICS聯(lián)合治療毛支炎與美普清聯(lián)合治療CVA,Kemp JP, Dockhorn RJ et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction

6、 in 6- to 14-year-old children with asthma. THE JOURNAL OF PEDIATRICS 1998; 133( 3):424-428,孟魯司特鈉,安慰劑,有效預(yù)防兒童運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘,,在一項(xiàng)雙盲、多中心多對(duì)照研究中，27例6-14歲運(yùn)動(dòng)性支氣管收縮的患兒連續(xù)2天每日服用孟魯司特鈉5MG或安慰劑,在12個(gè)月的治療期間，以無急救天數(shù)所占百分比衡量，孟魯司特與氟替卡松同樣有效。,p=NS

7、,調(diào)整的治療意向性（MITT）分析,,,,,,,,,,,86.7,84.0,0,20,40,60,80,100,孟魯司特 5 mg （n=482）,氟替卡松 200 mg （n=484）,,,,平均哮喘無急救天數(shù)比例（%）,孟魯司特鈉可替代持續(xù)低劑量的ICS,,輕度持續(xù)哮喘：對(duì)比孟魯司特與吸入性氟替卡松對(duì)6–14歲兒童 哮喘的控制作用,高危嬰幼兒在呼吸道病毒感染后，白三烯受體拮抗劑單獨(dú)治療可明顯降低風(fēng)險(xiǎn)

8、,§一項(xiàng)為期13個(gè)月的針對(duì)英國社區(qū)108例9-11歲兒童患者的研究顯示，高達(dá)80%的兒童哮喘發(fā)作時(shí)由普通感冒誘發(fā)的。 §各種治療在感冒誘發(fā)哮喘中的作用——ICS治療普通感冒誘發(fā)的哮喘作用有限。 §白三烯調(diào)節(jié)劑可減少2～5歲間歇性哮喘兒童由病毒誘發(fā)的哮喘急性加重——GINA的觀點(diǎn),Johnston SL,BMJ.1995;310:12225-1229Mckean M,et al,Coch

9、rane Database Syst Rev.2000;1:1-27,,呼吸道病毒感染和哮喘關(guān)系密切 GINA的觀點(diǎn)呼吸道病毒感染會(huì)引起患兒的喘鳴及加重哮喘的癥狀。呼吸道病毒中，鼻病毒是兒童和成人發(fā)生喘息和哮喘加重的主要原因。有證據(jù)表明，鼻病毒感染會(huì)加劇反應(yīng)并且通過加強(qiáng)氣道炎癥從而促進(jìn)氣道損傷。,孟魯司特鈉有效控制普通感冒誘發(fā)的哮喘,雙盲，對(duì)比研究納入549例2～5歲由上呼吸道感染所致

10、間歇性哮喘，且在兩次發(fā)作間有輕微癥狀的兒童?；純弘S機(jī)接受安慰劑或孟魯司特鈉4mg治療12個(gè)月，測(cè)定哮喘發(fā)作的發(fā)生率；與安慰劑對(duì)比孟魯司特鈉在普通感冒季節(jié)可提供有效保護(hù)（P=0.017）,Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthmaAm J Respir Crit Care Med. 2005

11、Feb 15;171(4):315-22.,（P=0.027vs安慰劑）,（P≦0.001vs安慰劑）,一項(xiàng)831例哮喘患者的雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示：與安慰劑相比，孟魯司特鈉顯著緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀（P < 0.01),日間癥狀鼻充血流涕噴嚏鼻癢,夜間入睡困難易醒醒時(shí)感到鼻塞,,,孟魯司特鈉緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀,,緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀,“由于孟魯司特鈉可以緩解哮喘患者的過敏性鼻炎癥狀，因此針對(duì)

12、這類人群，它為臨床醫(yī)生提供了一種理想選擇，使用孟魯司特鈉既可以簡(jiǎn)化治療，同時(shí)增加總體臨床收益” ---Curr Med Res Opin, August 2004,過敏性鼻炎和哮喘臨床上的聯(lián)系抗白三烯治療改善了過敏性鼻炎和哮喘的終點(diǎn),15-81歲的季節(jié)性過敏性鼻炎患者的多中心，12周，雙盲，隨機(jī)試

13、驗(yàn)。>15歲的哮喘病人，孟魯司特和安慰劑對(duì)比，多中心，隨機(jī)，12周雙盲試驗(yàn)。*p<0.001孟魯司特與安慰劑比較 Adapted from Reiss TF et al Arch Intern Med 1998;158:1213-1220; Malmstrom K et al. Poster presentation at the 57th AAAAI Annual Meeting, March 16–21, 200

14、1.,白三平-孟魯司特鈉咀嚼片,聯(lián)合治療：吸ICS不穩(wěn)定者； 用ICS＋LABA控制哮喘達(dá)良好控制者，特別是 癥狀消失而肺功能不達(dá)標(biāo)（＜Pre80％）； 毛支炎； 與美普清聯(lián)合治療慢性咳嗽。。。,抑制對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感的介質(zhì),抑制半胱胺酰白三烯的作用,,吸入性糖皮質(zhì)激素,,孟魯斯特鈉,The slide represents an artistic r

15、endition.Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.,對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感型介質(zhì)是哮喘炎癥的重要因素,白三烯是哮喘炎癥的重要因素,,,激素不能抑制白三烯在哮喘患者氣道中的形成,雙重作用,,孟魯斯特納和激素在哮喘

16、炎癥的雙重途徑中的作用,*p<0.05 compared with beclomethasoneAdapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868.,0.120.100.080.060.040.020,嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目(基線上的變化? 103/µl),Placebo,Beclomethasone,Mo

17、ntelukast+ beclomethasone,Montelukast,,*,,,,,,,孟魯司特鈉加用糖皮質(zhì)激素能夠進(jìn)一步減少炎癥的發(fā)生,針對(duì)產(chǎn)生炎癥的雙重途徑的聯(lián)合治療能夠提供更好的控制炎癥的效果,,,,,,*P<0.05對(duì)比倍氯米松,*,治療呼吸道合胞病毒(RSV)感染毛細(xì)支氣管炎,在該試驗(yàn)中，治療期間白三烯受體拮抗劑的使用改善了ＲＳＶ細(xì)支氣管炎患者的癥狀?；颊叩臒o癥狀天數(shù)增加，日間咳嗽減少，開始治療２周后，治療的效

18、果開始顯露。使用一個(gè)月未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng),,,American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine,2003,67:379~383,原理：在呼吸道合胞病毒（ＲＳＶ）感染后，嬰兒常常會(huì)發(fā)生氣道性疾?。冢遥樱指腥酒陂g釋放出的半胱氨酰白三烯會(huì)促進(jìn)炎癥．方法：多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照平行試驗(yàn)，受試者為年齡３－３６個(gè)月患ＲＳＶ病毒支氣管炎的嬰幼兒，平均年齡９個(gè)月，每日給予５m

19、g孟魯司特鈉或安慰劑，療程２８天,,結(jié)　　果,,討 論,總結(jié)：白三烯調(diào)節(jié)劑-孟魯司特鈉,,,,,白三平包裝,,此部分為1mg,10mgX7,10mgX5,5mgX7,5mgX5,,白三平——白三烯受體拮抗劑,用法用量：15歲及以上成年人：10mg，每天一次2~ 5歲兒童：4mg,每天一次6~14歲兒童：5mg,每天一次老年患者、腎功能不全及輕至中度肝損害患者及不同性別患者無需調(diào)整劑量,白三平單獨(dú)或聯(lián)合治療毛支炎、嬰幼兒喘息

20、、哮喘、鼻炎、皮膚過敏等，用藥療效及安全性好，依從性高。,,Meptin,2005,2004,2002,2003,1984,1987,1980,2009,2013,After 2015,Tab50μg,Mini Tab25μg,granule,Syrup,Dry Syrup,Air（no-flon）,Kid Air（no-flon）,Clockhaler,Inhalation Solution,Unit Dose,Air,Kid

21、Air,Air（DoseCounter）,Kid Air（DoseCounter）,Swinghaler,Tape,,,,Meptin,,,抑制釋放乙酰膽堿,抑制P物質(zhì)所引發(fā)之咳嗽,,,減少血管通透性,增加纖毛擺動(dòng),,C-AMP↑,活化腺苷酸環(huán)化酶,,,抗炎抗過敏應(yīng)作用,支氣管擴(kuò)張作用,美普清的多重作用機(jī)理,：氫鍵結(jié)合及Pi-Pi相互作用，　　?。毫Ⅲw的反應(yīng),,,β2受體,β1受體,,,：7個(gè)與丙卡特羅結(jié)合的相關(guān)氨基酸殘基,,,,

22、,,,,,：2個(gè)與丙卡特羅結(jié)合有排斥的相關(guān)氨基酸殘基,近藤一見：Pharma Medica,20(10), 113, 2002（一部改変）,,丙卡特羅與β2受體、β1受體相互作用部位模式圖,Jenne J W et al., Beta-adrenergic agonists. Bronchial Asthma, Mechanisms and Therapeutics, p.710, Little, Brown and Co, Bosto

23、n, 1993（一部改変）,美普清的β2/ β1 受體選擇性最高，相對(duì)安全強(qiáng)效！,,,,,,,商,,品,,名,,,,一,,般,,名,,,豚鼠,,気管（β,２,）,,,豚鼠,,左房（β,１,）,,,β,１,作用,,最大能力,,,β,２,選擇性,,（β,２,／β,１,）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,沙美特羅,,,5.0,,,0.0001,,,,4,,,,50,000,,,Spiropent,,克侖特羅,,2.0,,,0

24、.0001,,2,,20,000,,,,,,,,沙丁胺醇,,,0.48,,,,0.0004,,,,14,,,1,200,,,,Atock,,,,福莫特羅,,,,25,,,,0.05,,,,100,,,,500,,,,Bricanyl,,,,特布他林,,,,0.08,,,,0.0003,,,,35,,,,267,,,,Berotec,,,,非諾特羅,,,,0.9,,,,0.005,,,,100,,,,180,,,,,,,,,0.05,,,

25、,0.01,,,,89,,,,5,,,,,,,,異丙腎上腺素,,,,1.0,,,,1.0,,,,100,,,,1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,11.1,0.0001,3,111,000,美普清,鹽酸丙卡特羅,Serevent,間羥異丙腎上腺素,,美普清不是瘦肉精,許多化學(xué)物質(zhì)被稱為瘦肉精，主要有萊克多巴胺、鹽酸克侖特羅、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、西巴特羅、鹽酸多巴胺等7種。其中培林（雷托巴胺，萊克多巴胺 ，Ract

26、opamine）毒性極低、代謝快速（無累積性），因此被美國等國家允許添加入豬飼料，日本也允許使用培林（Ractopamine）的豬肉進(jìn)口。目前全世界有美國等24國開放使用培林，有160多國仍禁用。,,,[ 給藥天數(shù)（連續(xù)服用病例）] 最長值 1328日；平均值93.5日；中值42日,調(diào)查期間：80/10/25~86/10/24,長期服藥記錄,口服美普清,,處方信息,[適應(yīng)癥] 支氣管哮喘，喘息性支氣管炎，伴有支氣管反應(yīng)性增高的

27、 急性支氣管炎，慢性阻塞性肺部疾病。[用法用量] 成人50ug/次（口服液10ml）1日1次或1日2次口服 6歲以上兒童25ug/次（口服液5ml）1日1次或1日2次口服 6歲以下兒童按1.25ug/次/公斤，1日2、3次口服 0-1歲： 10-15ug/次（口服液1-2ml） 1-3歲： 15-20ug/次（口服液2-3ml） 3-

28、6歲： 20-25ug/次（口服液3-4ml）[包裝] 25ug/片 10片、20片/盒 5ug/ml 30ml、60ml/瓶,1ml/4kg,白三平與美普清互補(bǔ)的作用機(jī)制,,,,,平滑肌功能障礙,氣道炎癥,氣道重塑,支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性平滑肌增生炎癥介質(zhì)釋放,炎癥細(xì)胞浸潤活化 粘膜水腫 細(xì)胞的增殖 基底膜增厚,哮

29、喘加重,,,,,,,,,美普清,白三平,,,×,×,試驗(yàn)對(duì)象：40例患兒（平均6.39歲） 咳嗽持續(xù)1月－3年，療程：2-4周治療組：美普清＋孟魯司特鈉， 2-6歲服用美普清12.5ug，7歲以上服用美普清25ug，早晚各1次， 孟魯司特鈉，10 mg/qd對(duì)照組：?jiǎn)斡妹榔涨?，用法與治療組相同,Chinese Remedies & Clinics, 2003, 3(5),總

30、有效率：治療組95％，對(duì)照組65％ (0.01<P<0.05),孟魯司特鈉聯(lián)合美普清治療咳嗽變異性哮喘（CVA）,中國藥物與臨床2003年l0月第3卷第 期Chinese—Remedies& Cli,fics,Oct—ober 2003,Vol 3,No．5,孟魯司特鈉和美普清聯(lián)合使用治療CVA，既消除炎癥又能緩減支氣管痙攣，二者具有協(xié)同作用，療效肯定，耐受性、安全性、依從性好，不失為治療CVA的一種選擇。,孟魯司特

31、鈉聯(lián)合美普清更方便,孟魯司特鈉聯(lián)合美普清治療CVA：隨機(jī)分為治療組55例，美普清+孟魯司特鈉；對(duì)照組45例，吸入布地奈德+吸入沙丁胺醇；結(jié)果顯示，兩組療效相當(dāng)，但口服美普清+孟魯司特鈉比對(duì)照組更加方便。,P>0.05,Modem Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2008 Oct，17(28),孟魯司特鈉聯(lián)合美普清長期治療復(fù)發(fā)率更低,p＜0

32、.01,131例CVA患兒隨機(jī)分治療組63例美普清+酮替芬+孟魯司特鈉；對(duì)照組68例美普清+酮替芬治療3個(gè)月，隨訪6個(gè)月，加孟魯司特鈉組療效更好，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率更低。,中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2009 6（4）,定義:感冒本身急性期癥狀消失后，咳嗽仍然遷延不愈，臨床上稱之為感冒后咳嗽。感染后咳嗽？（美國）,感冒后咳嗽,感冒后咳嗽的發(fā)病機(jī)制,病 毒,氣道炎癥,血管充血,上皮脫落,N未梢暴露,粘膜水腫,炎癥細(xì)胞,炎性介質(zhì),咳嗽感受器,,,,,,

33、,,,,白三平,,,,,,,咳嗽,,止咳平喘美普清,,主要慢性咳嗽治療用藥,“為人類健康不斷提供最新、最優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品”,“Otsuka people creating new products  for better health worldwide”,大冢制藥- 企業(yè)理念,大冢制藥——多元化的全球性醫(yī)藥健康集團(tuán),大冢制藥是一個(gè)多元化的全球性醫(yī)藥健康集團(tuán)，它除了重點(diǎn)在原研、創(chuàng)新藥物外，還涉足保健品、健康飲料、

34、營養(yǎng)食品等領(lǐng)域。大冢制藥的愿望是為了讓世界上的人們更健康。,,日本大冢集團(tuán)公司誕生于1921年,迄今有90年的歷史。 2010年度銷售額超過100億美元，其中治療藥銷售額80多億美元，全球排名第20位 大冢集團(tuán)在全球已經(jīng)設(shè)立了100多家分公司，擁有3萬多名員工。,歷史悠久，現(xiàn)今日本第二大制藥企業(yè),四大區(qū)域?yàn)橹行模喝毡尽⒚绹?、中國、歐盟5大治療領(lǐng)域：中樞神經(jīng)、呼吸、消化、內(nèi)分泌、抗腫瘤,,大冢國際，遍布全球,大冢國際—健康產(chǎn)品,關(guān)

35、愛生命,,臨床營養(yǎng)產(chǎn)品,診斷試劑和醫(yī)學(xué)設(shè)備（幽門螺桿菌診斷試劑，微創(chuàng)導(dǎo)管支架等）,保健營養(yǎng)品,非處方藥,處方藥,大冢制藥致力于處方藥、OTC、醫(yī)療器械、保健營養(yǎng)品的研究與開發(fā)，來維護(hù)永恒不變的健康理念。,,大冢國際,全球領(lǐng)先,,2010年治療藥銷售額87億美元，全球排名第20位。大冢集團(tuán)2010年日本排名第二。,資料來源于IMS, 2010 4Q,,大冢集團(tuán)子公司廣泛分布中國,大冢集團(tuán)已在中國成立了26個(gè)子公司。業(yè)務(wù)范圍包括制藥、微

36、創(chuàng)、食品飲料、和臨床研發(fā)領(lǐng)域； 第14個(gè)全資子公司-大冢（上海）藥物研究開發(fā)有限公司于2008年在張江高科技園區(qū)成立。,,中國大冢—中國第一家合資制藥企業(yè),,1981年，日本大冢制藥集團(tuán)在天津成立“中國大冢制藥有限公司”，是中國第一家中外合資制藥企業(yè),中國大冢制藥有限公司在鞏固和發(fā)展輸液領(lǐng)域市場(chǎng)份額的同時(shí)，先后引進(jìn)了大冢獨(dú)家研制的治療藥品,目前，日本大冢制藥在中國擁有26個(gè)子公司，在華總投資額達(dá)到五億二千六萬美元,工廠原址,來自日本

37、 健康中國,,LESHAN SICHUAN OTSUKA PHARMACEUTICALS,www.sclop.com.cn 四川大冢制藥有限公司,四川大冢制藥有限公司 成都市時(shí)代廣場(chǎng)2609,2002年－合資 四川錫成大冢制藥有限公司 2004年09月－獨(dú)資 四川大冢制藥有限公司,GINA全球哮喘防治創(chuàng)議,,ARIA過敏性鼻炎對(duì)哮喘的影響,遵循國際疾病治療指南，提供優(yōu)質(zhì)治療藥品：,根據(jù)疾病治療指南處方，并提供疾病

38、 相關(guān)信息/搭建交流平臺(tái)（通過會(huì)議、網(wǎng)站等多種方式） 具備適合患者的藥品－Ｈｉｇｈ Ｑｕａｌｉｔｙ 符合患者經(jīng)濟(jì)狀況的治療－Ｌｏｗ Ｃｏｓｔ 適當(dāng)?shù)闹委熧M(fèi)用達(dá)到最大的治療效果,患者さんにやさしい疾病管理の四川大塚,四川大冢理念：疾病管理 關(guān)愛患者,系統(tǒng)規(guī)范的疾病治療方案系統(tǒng)規(guī)范的高品質(zhì)/效價(jià)比良好的治療藥物,,疾病管理,關(guān)愛患者,,我們的追求——自由呼吸、享受生活！,GMP,Good Manufact

39、uring Practice,,08年10月 順利通過國家GMP再認(rèn)證,06年06月 順利通過日本大冢GMP認(rèn)證,大冢集團(tuán)優(yōu)異的產(chǎn)品質(zhì)量,小結(jié),哮喘是慢性氣道炎癥，抗炎藥物首選激素或/和白三烯受體調(diào)節(jié)劑（白三平）白三平可以治療哮喘、過敏性鼻炎、毛支炎、慢性咳嗽等多種疾病作為哮喘治療，至少服用3—6個(gè)月聯(lián)合美普清治療慢性咳嗽，效果更好,,謝 謝,,已在6個(gè)月至14歲兒童進(jìn)行了安全性和有效性研究,57,復(fù)合型制劑 (LABA+

40、ICS),舒利迭準(zhǔn)納器(GSK): 成分：沙美特羅＋丙酸氟替卡松 含量和規(guī)格：50 µg / 100 µg; 50 µg / 250 µg; 50 µg / 500 µg 適用人群：> 4歲,,信必可都保(AZ): 成分：福莫特羅

41、＋布地奈德 含量和規(guī)格： 4.5 µg / 80 µg; 4.5 µg / 160 µg 適用人群： > 6歲,本品為5-脂氧合酶抑制劑，在體內(nèi)和體外的藥理作用均與白三烯的形成有關(guān)，劑量依賴性地抑制5-脂氧合酶所催化的生物合成，IC50＝7µmol/L。在60µmol/L濃度的花生四烯酸下的IC50值為

42、9nmol/L。本品還抑制白三烯LTB4的產(chǎn)生，對(duì)各種類型細(xì)胞中白三烯的產(chǎn)生都有抑制作用。本品對(duì)過氧化物酶、巨細(xì)胞組胺釋放酶或磷脂酶A2的活性均無影響。 本品在豚鼠的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中顯示出顯著的抗過敏活性。,齊留通片劑：每片含本品600mg,適應(yīng)癥：用于成人以及12周歲以上的兒童哮喘的預(yù)防和慢性哮喘的治療。,本品作用與白三烯受體拮抗藥作用相似，但是長期使用可致肝功能改變，轉(zhuǎn)氨酶升高。,主要的不良反應(yīng)有頭痛、疼痛(非特異的)、腰痛、無力和

43、意外損傷。,COPD 與哮喘的診斷區(qū)別,COPD 與哮喘的診斷區(qū)別,哮喘治療的藥物分兩大類,GINA認(rèn)可推薦的藥物,,,,,,,,,長期控制藥,,快速緩解藥,63,1. ?2受體激動(dòng)劑,作用機(jī)理：選擇性刺激氣道內(nèi)?2腎上腺素能受體,松弛氣道平 滑肌，擴(kuò)張支氣管，增強(qiáng)粘膜纖毛清除活動(dòng)，降低 血管滲出，阻斷肥大細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞釋放介質(zhì)。* 長期使用后?2受體功能下調(diào)，降低療效。 副作用：心

44、悸，震顫等,?2受體激動(dòng)劑的分類,64,65,2. 茶堿類藥物,作用機(jī)制：抑制過敏原早期和晚期反應(yīng)，舒張支氣管的作用 比?2-受體激動(dòng)劑弱常見藥物：茶堿/緩釋茶堿/氨茶堿副作用：明顯，如惡心、胃腸道功能混亂、頭痛，過量引起 嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如驚厥，心動(dòng)過速，甚至死亡藥物相互作用：許多藥物影響茶堿在體內(nèi)的清除，需進(jìn)行血 藥濃度監(jiān)測(cè)以調(diào)整劑量，起效濃度和中毒

45、 濃度窗窄。,66,3. 脫顆粒抑制劑,作用機(jī)理：抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，阻斷肥大細(xì) 胞被其他刺激激活，降低氣道高反應(yīng)性常用藥物：色甘酸鈉副作用：輕度喉嚨刺激，咳嗽等* 抗炎作用微弱，單藥治療不再作為成人低劑量吸入性糖皮 質(zhì)激素的替代治療選擇,67,4. 吸入糖皮質(zhì)激素 (ICS),目前治療哮喘最有效的抗炎藥物主要作用機(jī)制:1. 抗炎2. 抗過敏3. 松弛氣道平

46、滑肌4. 降低氣道高反應(yīng)性,68,,常用的三種吸入型糖皮質(zhì)激素,布地奈德 (普米克，AZ) 普米克氣霧劑 / 普米克都保(干粉劑) / 普米克令舒(霧化液)Budesonide (Pulmicort) (BUD)氟替卡松 (輔舒酮，GSK) Fluticasone propionate (FP)二丙酸倍氯米松 (必可酮，GSK)Beclomethasone dipropionate (BDP),吸

47、入糖皮質(zhì)激素的副作用,全身性副作用：大劑量ICS可產(chǎn)生全身副作用 腎上腺皮質(zhì)功能不全--易感染 對(duì)兒童生長的影響--有研究提示影響兒童身高，停藥后可恢復(fù) 對(duì)骨骼的影響局部副作用 聲音嘶啞，咽喉部不適 口腔真菌感染：發(fā)生率約5％,69,70,對(duì)于未達(dá)控制的中重度哮喘增加ICS劑量臨床受益有限,超過通常劑量范圍增加ICS劑量可能并不能帶來療效的進(jìn)一步改善高劑量ICS增加局部和全身的副作用指南建議：盡可能用最低劑量控制疾

48、病,治療反應(yīng),ICS劑量 (µg),,,,,,,,,0 50100200 400 8001600,,療效全身副作用,,,Global Initiative for Asthma (GINA): Pocket Guide for Asthma Management and Prevention, National Institutes of Health Publication No. 95-3659B, Be

49、thesda, MD, 1998; Lipworth BJ, Wilson AM Semin Respir Crit Care Med 1998;19(6):625-646; Bisgaard H Pediatr Pulmonol 1997;Suppl 15:27-33.,常用吸入裝置的種類 (ICS, SABA, LABA),定量氣霧吸入器 (pMDI)定量吸入器+儲(chǔ)霧罐 (pMDI+ spacer) 干粉吸入劑 (DPI)

50、 - 碟劑 (Diskhaler) - 都保 (Turbuhaler) - 準(zhǔn)納器 (Accuhaler)霧化器 (Nebulizer),71,吸入型藥物存在的問題,攜帶不方便、使用不方便、治療費(fèi)用高(裝置的費(fèi)用)、粉末易受潮因含噴射劑而具有刺激性肺部沉積少 ，吸入藥物可能不能到達(dá)小氣道氣道阻塞對(duì)吸入藥物分布的影響依從性問題,72,5. 白三烯受體拮抗劑 (LTRA),作用機(jī)理：拮抗白三烯與位于支氣

51、管平滑肌上受體的結(jié)合，從而對(duì)抗其炎癥，改善： 支氣管收縮 ；嗜酸細(xì)胞聚集 氣道壁水腫；粘液分泌過度代表藥物：孟魯司特特點(diǎn)：口服制劑，服用方便，依從性好，安全性好,73,白三烯調(diào)節(jié)劑,74,花生四烯酸,白三烯,白三烯受體,,,5-脂氧合酶 （5-LO）,,白三烯合成抑制劑5-脂氧合酶抑制劑 齊留通,白三烯受體拮抗劑 孟魯司特

52、普侖司特扎魯司特,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,,根據(jù)作用于白三烯代謝途徑的不同環(huán)節(jié)，白三烯調(diào)節(jié)劑可分為兩類:,,,人體生物利用度及生物等效性試驗(yàn),方法：LC-MS（液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法）,試驗(yàn)單位：國家藥品臨床研究基地遼寧省人民醫(yī)院　　　　　沈陽藥科大學(xué)藥物代謝與藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)室,結(jié)果表明：白三平與進(jìn)口孟魯司特鈉具有生物等效性,將所得的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后，進(jìn)行方差分析，并進(jìn)一