淋巴瘤與發(fā)熱

1、淋巴瘤與發(fā)熱,武漢協(xié)和醫(yī)院血液病學(xué)研究所鄒 萍,主要內(nèi)容,淋巴瘤的概況淋巴瘤與發(fā)熱淋巴瘤與噬血細胞綜合征,淋巴瘤的概況,惡性淋巴瘤是淋巴結(jié)及（或）淋巴結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤西方國家淋巴瘤的發(fā)病率居癌腫第6位我國淋巴瘤的發(fā)病率居癌腫第9位（男性），第11位（女性）發(fā)病高峰：31-40歲NHL發(fā)病率以每年3%-4%的速度增長預(yù)后顯著差異（惰性、侵襲性、高侵襲性，5年生存率70%、50%、30%）療效明顯改善（可“治愈”

2、）,概 述,非霍奇金淋巴瘤（NHL）發(fā)病率逐年增加,,非霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,淋巴瘤伴發(fā)熱,腫瘤性發(fā)熱占FUO的20%淋巴瘤以發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)占14%-20% Hodgkin Lymphoma (HL) Non-Hodgkin Lymphoma (NHL),HL：,周期熱（Pel-Ebstein熱）占15%的患者伴有周期熱的HL病程可長達3-4年病程早期發(fā)熱占30%-50%,NHL

3、：,高惡性度淋巴瘤發(fā)熱比例高 NK/T、彌漫大B、淋巴母細胞淋巴瘤結(jié)外淋巴瘤伴發(fā)熱最易誤診以發(fā)熱為主要或唯一表現(xiàn)，40%病變隱匿病變廣泛者常伴有發(fā)熱病變進展，擴散者易伴有發(fā)熱,病因：,感染性非感染性,感染性發(fā)熱原因,免疫功能低下伴發(fā)熱中性粒細胞缺乏、免疫功能缺陷、菌群失調(diào)、生理屏障受損,感染性發(fā)熱的診斷,中性粒細胞減少/缺乏體溫≥38.5℃連續(xù)三天，不能以常見非感染性發(fā)熱解釋者有感染的系統(tǒng)表現(xiàn)或影像學(xué)特征

4、 符合3條中之2條即可診斷感染性發(fā)熱,非感染性發(fā)熱,發(fā)熱的機制腫瘤組織核蛋白亢進腫瘤細胞壞死人體白細胞對組織壞死的反應(yīng)腫瘤組織釋放內(nèi)源性致熱原,病例 1,男，52歲間斷高熱一月余，抗生素治療無效多項檢查正常，ENA(-),甲免全套（-），結(jié)核試驗（-）骨髓細胞學(xué)可見異常細胞PET-CT：脾臟稍大，代謝增高脾臟切除，病檢：彌漫大B細胞淋巴瘤,病例 2,59歲男性患者因“畏寒發(fā)熱一月”入院患者于1月前

5、開始無明顯誘因出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，體溫達39.0℃以上，可自行出汗退熱，每日發(fā)作1-2次，伴咳嗽、咳少許白色泡沫痰，無皮疹及關(guān)節(jié)疼痛。曾在市某醫(yī)院給予“頭孢菌素類”抗生素靜滴7天，后改用“喹諾酮類”抗菌藥靜滴2天，癥狀無明顯改善,入院檢查,血常規(guī)：WBC 6.54G/L，Hb 116g/L，N 63.6%, L 21.9%肝腎電正常，總蛋白52g/L，白蛋白29g/L，LDH 626U/L尿常規(guī)：蛋白2+，潛血2+血沉59mm/h， h

6、sCRP 63.7mg/l，降鈣素原23.96ng/mlENA全套（-），ANCA全套（-），病毒全套（-）結(jié)核相關(guān)抗體（-）,脾大，代謝彌散增高，建議結(jié)合?？茩z查進一步除外淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病雙側(cè)頸部小淋巴結(jié)部分代謝輕度增高，右頸部Ⅱ區(qū)稍著，多考慮炎性變縱隔及雙肺門淋巴結(jié)，部分代謝輕度增高，多為非特異性改變?nèi)砥溆嗵綔y部位未見明顯惡性腫瘤病變浸潤及轉(zhuǎn)移征象,PET-CT,CD5陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤，累及脾門淋巴結(jié)（3/3

7、枚）免疫組化染色示腫瘤細胞： CD20(+)CD5(+)MUM(+)PAX5(+)BCL2(+)Ki67(LI:>90%) CD3(-)CD21(-)CD30(-)CD10(-)BCL6(-)CyclinD1(-)原位雜交檢測EBV：EBER（-）,脾臟病檢,該病例診斷：高惡性度淋巴瘤結(jié)外浸潤確診后二次骨穿淋巴瘤骨髓浸潤提示疾病進展,淋巴瘤并發(fā)熱特征,無規(guī)律可循，可伴有盜汗，體重下降，全身中毒癥狀不明顯抗感染治

8、療無效皮質(zhì)激素，非甾體類藥物可退熱可伴有/多系統(tǒng)受損征象易并發(fā)噬血細胞綜合征,淋巴瘤與噬血細胞綜合征,,男，68歲，公職人員持續(xù)高熱三周入院入院時，發(fā)熱、脾大、黃疸、DIC、（纖原降低）、鐵蛋白＞20000ng/ml，高甘油三酯血癥入院診斷：FUO 噬血細胞綜合征 確診：骨髓活檢 T細胞淋巴瘤 獲得性噬血細胞綜合征,病例 1,病例 2,男、67歲高熱二月余入院間斷高熱二月余，體溫39.7 ℃-37 ℃，抗

9、生素治 療無效PET-CT陰性（肝脾淋巴結(jié)腫大，代謝不高）骨髓細胞學(xué)：發(fā)現(xiàn)異常細胞克隆群，占34%免疫標記為NK細胞來源入院診斷：FUO 獲得性噬血細胞綜合征確診：NK細胞白血病 獲得性噬血細胞綜合征,淋巴瘤與噬血細胞綜合征,由于骨髓或淋巴組織中巨噬細胞受腫瘤刺激后，吞噬各種血細胞的一組臨床癥候群臨床特征：發(fā)熱，肝脾或淋巴結(jié)腫大，全血細胞減少，3/4骨髓噬血細胞增多（≥2%），肝功能異常，病死率達80%,繼發(fā)

10、性HLS病因分型,感染相關(guān)性 大多由病毒感染引起，半數(shù)以上為EBV皰疹病毒，CMV… 也可由細菌、真菌、原蟲等感染引起 腫瘤相關(guān)性 可發(fā)生于惡性腫瘤治療前或治療過程中 多見于急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細胞腫瘤、胸腺瘤等，其中以淋巴瘤最為常見，成人多于兒童，NK/T最為多見,病因分析------文獻資料,文獻一：北京協(xié)和醫(yī)院鄒農(nóng)等，2007年確診HLS 34例（男/女 = 20/14）病因確診：,文獻二

11、：北京友誼醫(yī)院王昭等，2009年,21例 48.8 %,14例 32.6%,3例 7%,5例 11.6%,n=43,武漢協(xié)和醫(yī)院血液重癥監(jiān)護室 2013年：n = 8 符合診斷標準 感染性：2 （病毒） 淋巴瘤：4 （NK-NHL2例、T-NHL2例） 原因不明：2,56例HLS主要臨床表現(xiàn) 發(fā)熱

12、 56例（100%） 脾大 42例（75%） 肝大 35例（63%） 淋巴結(jié)腫大 38例（68%） 符合診斷標準,—— 邱春紅等，臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2010,實驗室異常,貧血 89-100%

13、 血小板減少 82-100% 中性粒細胞減少 58-87% 高甘油三酯血癥 59-100% 低纖維蛋白原血癥 19-85% 高膽紅素血癥 74%,HLS診斷標準2004（一）,如符合以下1或2項之一 的診斷可確立(1) 分子診斷與HLS 相一致（如存在 PRF或S

14、AP基因突變）診斷HLS(2) 符合以下8項HLS 診斷標準中的5項以上 臨床標準： 最初的診斷標準（在所有的HLS患者進行評估）（1）發(fā)熱（＞ 38.5℃ ＞1W）（2）脾大（肋下3cm）（3）血細胞減少（累及外周血 ≥ 2-3 系血細胞）: 　 血紅蛋白< 90g/L （< 4 周的嬰兒： Hb< 120g/L） 　 血小板< 100×109/L

15、 　 中性粒細胞< 1.0×109/L,獲得性NLH缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，使HLS的確診困難,組織病理學(xué)標準：（4）高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥: 　 空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L ( 即≥265mg/dl)或≥3SD正常值 　 纖維蛋白原≤1.5 g/L或≤3SD正常值（5）鐵蛋白≥500μg/L（6）NK細胞活性低或缺如

16、（依據(jù)當?shù)氐膶嶒炇覚z驗作參考）（7）可溶性CD25（即可溶性IL-22 受體）≥2400 U/ml（8）骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)見噬血細胞增多，無惡性腫瘤的證據(jù),噬血細胞在診斷的價值（二）,武漢協(xié)和門診 2004.10~2009.8 29/14563例：噬血細胞綜合征（細胞形態(tài)學(xué)） 排除 7/29 ：非HLS北京友誼醫(yī)院 確診HLS 43例：可見噬血細胞 確診非HLS中4例可見噬血細胞結(jié)論：

17、 噬血細胞現(xiàn)象在診斷HLS不起主導(dǎo)作用 更可靠、敏感的指標： NK細胞活性檢測（↓）100% SCD25水平測定（↑） 93%,,治療,治療原則：本病發(fā)展快，預(yù)后差，一旦診斷應(yīng)當馬上治療，甚至可以在不完全符合診斷標準

18、時，邊治療，邊觀察病情變化,IVIG：抑制淋巴細胞和巨噬細胞活性，減少吞噬血細胞作用皮質(zhì)類固醇 ：抑制T細胞產(chǎn)生細胞因子CsA：抑制T細胞活化（目的濃度200mg/L） VP-16：減少或抑制淋巴因子，對單核和組織細胞有作用細胞毒藥物：CHOP、抗CD25單抗支持治療：抗生素、抗病毒、抗真菌,武漢協(xié)和醫(yī)院血液重癥監(jiān)護室 2013年：噬血細胞綜合征 8 例（男:5，女:3，年齡19-58歲）病毒感染 2例：1例愈、1例死亡

19、（呼衰）NHL 4例：T-NHL 2例、NK-NHL 2例 （3例死亡，1例控制）診斷不明 2例：死亡1例；在治1例 診斷→死亡中位時間：7天 死亡 5/8例（62.5%）,總結(jié),腫瘤作為發(fā)熱病因占發(fā)熱待查的第二位，其中以淋巴瘤最為常見淋巴瘤發(fā)熱雖無特異性，但仍有蛛絲馬跡的規(guī)律可