新目標新希望從版中國指南看hbeag患者治療策略的選擇mcc審核通過版2015

1、新目標， 新希望——從2015版中國指南看HBeAg(+) 患者治療策略的選擇,浙江大學附屬第一醫(yī)院 嚴冬,慢乙肝的治療目標和治療終點更新——首次提出應盡可能追求“臨床治愈”,中華醫(yī)學會肝病學會,中華醫(yī)學會感染并學會.慢性乙型肝炎防治指南.2015,,哪些人群更容易實現(xiàn)臨床治愈？,哪些人群更容易實現(xiàn)停藥？,哪些人群更容易實現(xiàn)停藥后不復發(fā)？,哪些人群更易實現(xiàn)s抗原轉陰？,HBeAg 血清學轉換是HBeAg陽性患者停

2、藥的前提,NAs的總療程建議至少4年，在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg 血清學轉換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個月復查一次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)(B1),,中華醫(yī)學會肝病學會,中華醫(yī)學會感染并學會.慢性乙型肝炎防治指南.2015,患者比例(%),*基線HBV DNA<9log10 copies/ml 、ALT≥2×ULN，且治療24W HBV DNA<300co

3、pies/ml的患者,GLOBE研究是一項最大規(guī)模意向治療人群分析的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗，2003年3月-2004年4月期間20個國家112個中心共入組1367例慢乙肝患者，1:1隨機被分為替比夫定組(n=680，600mg/qd)與拉米夫定組(n=687，100mg/qd)治療。015研究人群為中國慢乙肝患者，研究設計與GLOBE研究一致。GLOBE/015研究中替比夫定治療2年后無基因型耐藥的患者(n=847)繼續(xù)治療(延

4、伸研究2303)，評估替比夫定治療4年的療效和安全性等,GLOBE研究2年數(shù)據(jù)：替比夫定基于強病毒抑制的高HBeAg血清學轉換(一),Wang Y，et al. J Viral Hepat. 2013 Apr;20(4):e37-46Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009 Jul;51(1):11-20,累積HBeAg血清學轉換率,病毒學應答率,ALT復常率,,*,1）基線HBV DNA<9log1

5、0 copies/ml 、ALT≥2×ULN；2）治療24W HBV DNA<300copies/ml的患者；可以獲得更高的HBeAg血清學轉換,*,*,HBeAg 陽性患者,患者比例(%),GLOBE研究是一項最大規(guī)模意向治療人群分析的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗，2003年3月-2004年4月期間20個國家112個中心共入組1367例慢乙肝患者，1:1隨機被分為替比夫定組(n=680，600mg/qd)與拉米夫

6、定組(n=687，100mg/qd)治療。015研究人群為中國慢乙肝患者，研究設計與GLOBE研究一致。GLOBE/015研究中替比夫定治療2年后無基因型耐藥的患者(n=847)繼續(xù)治療(延伸研究2303)，評估替比夫定治療4年的療效和安全性等,GLOBE研究4年數(shù)據(jù)：替比夫定基于強病毒抑制的高HBeAg血清學轉換(二),Wang Y，et al. J Viral Hepat. 2013 Apr;20(4):e37-46Zeuzem

7、 S, et al. J Hepatol. 2009 Jul;51(1):11-20,HBeAg 陽性患者,患者比例(%),累積HBeAg血清學轉換率,病毒學應答率,ALT復常率,,*,1）基線HBV DNA<9log10 copies/ml 、ALT≥2×ULN；2）治療24W HBV DNA<300copies/ml 的患者；可以獲得更高的HBeAg血清學轉換,*,*,*基線HBV DNA<9log

8、10 copies/ml 、ALT≥2×ULN，且治療24W HBV DNA<300copies/ml的患者,Sun J, et al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92.,EFFORT是一項前瞻性、隨機對照研究，共入組599例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者。研究顯示：24周開始阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定治療至104周時可改善eGFR,EFFORT研究2年數(shù)據(jù)：基線優(yōu)選且早期應答好的患者治

9、療104周HBeAg血清學轉換率可達46.1%,患者比例(%),7/128,110/128,59/128,112/128,基線ALT≥2×ULN，HBV DNA<9log copies/ml 且24周HBV DNA<300 copies/mL的患者LdT治療2年結果,HBeAg 陽性患者,,哪些人群更容易實現(xiàn)臨床治愈？,哪些人群更容易實現(xiàn)停藥？,哪些人群更容易實

10、現(xiàn)停藥后不復發(fā)？,哪些人群更易實現(xiàn)s抗原轉陰？,HBeAg血清學轉換后復發(fā)率更低,梁延秀等. 臨床肝膽病雜志, 2011;27:1275-1278.,停藥6個月內復發(fā)率(%),HBeAg未轉陰即停藥，6個月內復發(fā)率100%；HBeAg血清學轉換后復發(fā)率是50%,60例接受NA治療≥12個月，因經(jīng)濟、生育等原因自行停藥或達到指南停藥標準后停藥的慢乙肝患者?；仡櫺苑治龌€、治療期間以及停藥后監(jiān)測(≥6個月)的HBV DNA、HBeAg/

11、抗-HBe等數(shù)據(jù),8/8,5/6,23/46,HBeAg血清學轉換后延長鞏固治療時間可降低復發(fā)率,HBeAg血清學轉換后延長鞏固治療時間可降低復發(fā)率，鞏固治療>24個月，6個月復發(fā)率僅8.3%,停藥6個月內復發(fā)率(%),11/11,11/23,1/12,梁延秀等. 臨床肝膽病雜志, 2011;27:1275-1278.,60例接受NA治療≥12個月，因經(jīng)濟、生育等原因自行停藥或達到指南停藥標準后停藥的慢乙肝患者?；仡櫺苑治龌€

12、、治療期間以及停藥后監(jiān)測(≥6個月)的HBV DNA、HBeAg/抗-HBe等數(shù)據(jù),基線HBV DNA水平和治療結束后HBsAg水平是CHB患者復發(fā)的相關因素,Pan HY,et al. Clin Microbiol Infect. 2015 Aug 4. pii S1198-743X(15)00784-3.,研究設計為回顧性和前瞻性隊列，86例NA初治CHB患者接受LAM(n=46)或LdT治療(n=40)且滿足指南推薦的停藥標準后

13、，隨訪10年。定期監(jiān)測HBV、病毒血清學和生化學,復發(fā)率(%),基線HBV DNA<1x106 copies/mL，治療后獲得EVR 且HBsAg<1.5 × 103 IU/mL的HBeAg+患者,P = 0.03,P ＜ 0.01,HBeAg+患者，N=56,多變量分析,EVR：早期病毒學應答,,哪些人群更容易實現(xiàn)臨床治愈？,哪些人群更容易實現(xiàn)停藥？,哪些人群更容易實現(xiàn)停藥后不復發(fā)？,哪些人群更易實現(xiàn)s抗原轉陰

14、？,HBeAg轉陰預測HBsAg快速下降,LdT治療3年血清HBeAg轉陰與HBsAg的關系,替比夫定治療3年的療效觀察(2303研究)，71%(115/162)的患者發(fā)生HBeAg轉陰，5.6%(n=6)患者實現(xiàn)HBsAg轉陰，其中3例實現(xiàn)HBsAg血清學轉換,*LdT治療3年, HBeAg轉陰的患者HBsAg下降的幅度遠大于未發(fā)生HBeAg轉陰患者(P<0.001)**LdT治療1年, HBeAg轉陰的患者HBsAg下降的幅

15、度遠大于未發(fā)生HBeAg轉陰患者(P<0.01),Wursthorn K,et al.Hepatology.2010 Nov;52(5):1611-20.,HBeAg應答良好的CHB患者HBsAg消失率高,這項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在165例接受IFN治療的HBeAg(+)慢乙肝患者中，33%(n=54)的患者在12個月的治療后獲得HBeAg消失，其中的52%的患者最終獲得HBsAg消失,van Zonneveld M,et al.He

16、patology.2004 Mar;39(3):804-10.,HBeAg應答良好定義：IFN治療12個月HBeAg消失,,Chen YC,et al.Hepatology.2010 Feb;51(2):435-44.,年齡≤40歲的患者發(fā)生自發(fā)HBeAg血清學轉換后HBsAg清除率較高,發(fā)生HBeAg血清學轉換年齡越低，HBsAg清除率越高,,HBeAg血清學轉換是實現(xiàn)臨床治愈的重要前提和必經(jīng)之路除此以外，HBeAg血清學

17、轉換還有什么重要意義？,HBeAg血清學轉換有利于延緩肝臟纖維化進展,Hui CK,et al.Hepatology. 2007 Sep;46(3):690-8.,持續(xù)疾病緩解定義為：隨訪肝活檢過程中，HBeAg血清學轉換，HBV DNA＜104copies/ml,納入經(jīng)歷過2次肝活檢的128 HBeAg+初治中國患者,肝硬化累積發(fā)病率(%),隨訪期(年),IFN治療組中，發(fā)生HBeAg血清學轉換患者的肝硬化累計發(fā)生率顯著低于未發(fā)生HB

18、eAg血清學轉換的患者,未治療組中，發(fā)生HBeAg血清學轉換患者的肝硬化累計發(fā)生率顯著低于未發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者,隨訪期(年),10.4%,21.6%,13.5%,45.3%,實現(xiàn)HBeAg血清學轉換后，肝硬化發(fā)生風險降低,一項多中心研究，納入466例患者，其中接受IFN組和未接受IFN組各233例，隨訪15年，旨在評價接受IFN治療對患者肝硬化和HCC發(fā)生率的影響,肝硬化累積發(fā)病率(%),Lin SM, et al. J H

19、epatol.2007;46:45-52.,Yang HI,et al.N Engl J Med.2002;347:168-174.,實現(xiàn)HBeAg血清學轉換后，肝癌發(fā)生風險降低,一項前瞻性研究，在1991年和1992年共納入11893例無證據(jù)顯示肝細胞癌的男性患者(年齡30-65歲)。收集血清樣本測試e抗原和表面抗原水平。采用多元邏輯回歸分析來確定肝細胞癌的相對風險。旨在確定HBsAg、HBeAg陽性與發(fā)展為肝細胞癌之間的關系,Che

20、n YC,et al.Hepatology.2010 Feb;51(2):435-44.,肝硬化 肝癌,慢性乙型肝炎患者長期隨訪研究，將483名實現(xiàn)HBeAg 血清學轉換的患者按照年齡40歲分為三組，平均隨訪11.5年，分別統(tǒng)計三組患者每年肝癌和肝硬化的發(fā)生率,大于40歲的患者發(fā)生肝癌、肝硬化的風險明顯增加,越早實現(xiàn)HBeAg血

21、清學轉換，肝癌和肝硬化發(fā)生風險越低,肝硬化累計發(fā)生率(%),肝癌累計發(fā)生率 (%),實現(xiàn)HBeAg血清學轉換后：大部分患者轉為非活動攜帶者，生存率顯著提高,66%的HBeAg血清學轉換患者轉為非活動攜帶者(隨訪中位值22.8年)HBeAg持續(xù)陽性患者、 HBeAg陰性的肝炎/HBeAg逆轉的患者、非活動攜帶者25年時累積生存率分別為40%、50%、95%(P<0.0001),Fattovich G,et al.Gut.2008

22、 Jan;57(1):84-90.,70例帕多瓦HBeAg陽性慢性肝炎患者(49例男性、21例女性)，年齡中位值29歲，11.4%伴有肝硬化。9例為HBeAg陰性患者，61例HBeAg血清學轉換的患者。對這些患者隨訪25年,,新指南充分肯定了優(yōu)化治療的價值和意義,,如果應用低耐藥基因屏障的藥物，應該進行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產生從國內外研究數(shù)據(jù)來看，優(yōu)化治療可以提高療效和減少耐藥的產生,中華醫(yī)學會肝病學會,中華醫(yī)學會感染并學會

23、.慢性乙型肝炎防治指南.2015,EFFORT研究設計,基線,24周,52周,替比夫定單藥治療組,替比夫定優(yōu)化治療組,優(yōu)化-聯(lián)合：24周 HBV DNA ≥300 copies/mL 聯(lián)合阿德福韋酯,優(yōu)化-單藥：24周 HBV DNA <300 copies/mL 替比夫定單藥治療,若出現(xiàn)病毒學突破，加用阿德福韋酯,HBeAg(+) CHB患者 N=599,12周,Sun J, et al. Hepatology 20

24、14 Apr;59(4):1283-92.,104周,HBV DNA中位數(shù) 8.7 log copies/mL,優(yōu)化治療提高病毒學應答率，降低耐藥率,優(yōu)化治療組52周和104周的病毒學應答率較單藥治療組顯著升高,Sun J, et al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92.,優(yōu)化治療52周和104周的耐藥率較單藥治療組顯著降低,優(yōu)化治療組較單藥治療組實現(xiàn)了更強的病毒抑制,,實現(xiàn)病毒學應答患者比例(%)

25、,,耐藥患者比例(%),,周數(shù)ITT人群，缺失=治療失敗,周數(shù),Sun J, et al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92.,EFFORT是一項前瞻性、隨機對照研究，共入組599例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者。研究顯示：24周開始阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定治療至104周時可改善eGFR。,早期應答好的患者治療104周：病毒學應答可達88.6%，HBeAg血清學轉換率可達41.3%,患者比例(%)

26、,EFFORT研究：24周HBV DNA<300 copies/mL的患者LdT治療2年結果,178/201,83/201,11/201,早期應答不佳患者及時加用ADV治療：病毒學應答率可達71.1%，耐藥率僅0.5%,EFFORT研究：應答不佳患者加用ADV，104周病毒學應答率可達71.1%，耐藥率僅0.5%,百分比(%),145/204,96/193,30/204,24/193,1/204,73/193,Sun J, et

27、 al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92.,EFFORT是一項前瞻性、隨機對照研究，共入組599例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者。研究顯示：24周開始阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定治療至104周時可改善eGFR。,新版指南中，我們還需關注什么？,,關注1：新版指南對患者的療程要求延長，長期治療更需關注患者的腎功能保護,,中國2015版指南,NAs藥物治療：建議總療程至少2年1,NAs藥物治療:建議

28、總療程至少4年2,中國2010版指南,療程延長,療程延長，要關注患者的腎功能保護,中華醫(yī)學會肝病學分會,等.中華臨床感染病雜志.2011;4(1):1-13.中華醫(yī)學會肝病學會,中華醫(yī)學會感染并學會.慢性乙型肝炎防治指南.2015,GLOBE研究提示：LdT治療是CHB患者GFR改善的獨立預測因素,Edward J. Gane, et al. Gastroenterology. 2014;146:138-146,基線eGFR在60

29、-90mL/min/1.73m2之間的患者，治療2年后GFR>90 mL/min/1.73 m2的改善獨立預測因素,匯總GLOBE2年和延長4年LdT對腎功能的改善的臨床研究，其風險因素分析為納入2年的研究，共納入1367例患者，分別接受LdT(680例)和LAM(687例)治療，旨在評估LdT對腎功能的改善預測因素：納入多變量分析、但未發(fā)現(xiàn)其與eGFR變化相關的其他因素：基線ALT、基線HBV DNA、基因型、HBeAg狀態(tài)和

30、24周HBV DNA能否檢測到,,關注2：我國育齡期CHB患者人口眾多，治療策略需兼顧有生育需求患者的妊娠安全性,1.中華醫(yī)學會肝病學會,中華醫(yī)學會感染并學會.慢性乙型肝炎防治指南.20152.乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家委員會. 中華實驗和臨床感染病雜志(電子版).2014;8(1):104-107.,,全球約20億人曾感染過HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者15%妊娠女性為慢性HBV感染者，其中50%以上為HBeAg

31、(+)2,我國育齡女性中約8%為慢性HBV感染者，其中1/3為CHB患者2,LdT是第一個(2007年2月)在中國上市的FDA妊娠B級抗乙肝病毒藥物，在中國患者中具有豐富臨床數(shù)據(jù),小結,2015中國指南首次明確：對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈，并充分肯定和認可優(yōu)化治療可提高療效、降低耐藥HBeAg血清學轉換是HBeAg陽性患者實現(xiàn)臨床治愈的重要前提和必經(jīng)之路，也是停藥的必要條件；發(fā)生HBeAg血清學轉換后：肝臟纖維化

32、獲得改善，肝硬化、肝癌的發(fā)生風險降低，且轉為非活動性攜帶者的生存率顯著提高基線HBV DNA<9log10 copies/ml、ALT≥2×ULN的患者；經(jīng)LdT治療24W實現(xiàn) HBV DNA<300copies/ml后，可以獲得更高的HBeAg血清學轉換，有更多實現(xiàn)臨床治愈的機會長期治療需關注患者的腎功能保護，LdT可改善CHB患者的eGFR對于有生育需求的CHB患者，治療策略需兼顧妊娠安全性；LdT是在中