合理的積極調脂治療

1、合理的積極調脂治療,血脂異常率,TC 200～239mg/dL 23.8% ≥240 mg/dL 9% LDL-C 130～159 mg/dl 17.0% 160～189 mg/dl 5.1% ≥190 mg/dl 2.7%HDL-C ＜40 mg/dl 19.2%,Circulation. 200

2、4; 110: 405-411,2004年全國九省市橫斷面調查,血脂異?；颊咧薪邮苤委熣撸?1.38%未接受治療者：48.62%接受治療者達標率：45.97%接受治療未達標者：44.03%,對冠狀動脈粥樣硬化的共識,ACS患者常有多個不穩(wěn)定斑塊或“易損 ”斑塊，炎癥廣泛存在不穩(wěn)定斑塊或“易損”的狹窄部分，局部治療可以改善癥狀、緩解心絞痛，但是只能針對單一重度管腔狹窄除了血管重建術，還需要全身/系統(tǒng)治療（他汀）以穩(wěn)定斑塊,他汀

3、類藥物不僅僅是一種調整血脂異常的有效藥物，而被認可是防治冠心病的一類重要藥物。,ACS早期強化治療的作用,盡快穩(wěn)定斑塊，減少再發(fā)事件The lower i， the betterThe sooner, the betterThe longer, the better盡快顯著降低LDL-C和CRP,冠心病治療策略(ATP Ⅲ Report),ATP II、III及ATP III補充報告之循證依據(jù),———————

4、—————————————————————————— ATP I ATP II ATP III ATP III修訂報告 （1988） （1993） （2001） （2004）—————————————————————————————————

5、主要 基礎、臨床 ATP I ATP I、II ATP III證據(jù) 流研、專家共識 基礎、臨床、流研 五個大型 五個大型他汀試驗 非他汀降脂 他汀試驗 及其他較小試驗

6、 藥物臨床試驗主要臨床試驗 4S（94） HPS（02） WOSCOP（95） PROSPER（02）

7、 CARE(96） ALLHAT-LLT(02) AFCAP/Tex CAP ASCOT-LLA(03)

8、 LIPID(98) PROVE IT-TIMI 22(03),他汀降脂外血管保護作用,保護內皮抗炎作用抗氧化抗栓作用,哪些人必須進行他汀治療,冠心病高危人群：冠心病冠心病等危癥：非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動脈病，PAD) 腹主動脈瘤 頸動脈病，包括TIA和卒中 糖尿病 2個以上危險因素 10 年危險> 20%,冠心病極高危人群： 存在明確的心血管疾病，加以：(

9、1) 多種重要危險因素，尤其糖尿病(2) 嚴重和控制不良的危險因素(3) 代謝綜合征的多種危險因素(4) 急性冠脈綜合征,療效,耐受性,不良反應,費用,,,,,LDL<100mg/dL,LDL<70mg/dL,權衡利弊,,極高?；颊?高?；颊呗苑€(wěn)定性冠心病患者,飲食控制積極控制其它心血管危險因素： 如吸煙他汀 LDL-C降至100mg/dl,ATP III及ATP II

10、I補充報告之LDL目標與切割點比較,————————————————————————————人群危險分類 ATP III補充報告目標 ATP III目標————————————————————————————極高危 推薦目標 LDL20%） LDL》100mg/dl 推薦目標 LDL<100m

11、g/dl LDL<100mg/dl LDL應下降30-40% 選擇目標 LDL<70mg/dl  LDL<100mg/dl 考慮選擇藥物 高TG,低HDL 他汀+貝特或煙酸,,,,

12、ATP III及ATP III補充報告之LDL目標與切割點比較（續(xù)）,————————————————————————————人群危險分類 ATP III補充報告目標 ATP III目標————————————————————————————中高危（10年危險10-20%） LDL≥130 mg/dl 推薦目標 LDL<

13、;130mg/dl LDL<130mg/dl 或LDL降30-40% 選擇目標 LDL<100mg/dl LDL120-129mg/dl 選藥療LDL<100mg/dl中危（10年危險<10%） LDL≥160 mg/dl

14、 推薦目標 LDL<130mg/dl LDL<130mg/dl,ATP III及ATP III補充報告之LDL目標與切割點比較（續(xù)）,————————————————————————————人群危險分類 ATP III補充報告目標 ATP III目標————————————————————————————低危

15、 （RF 0-1） LDL≥190mg/dl LDL<160mg/dl LDL<160mg/dl LDL≥160-189mg/dl 可考慮用藥 可考慮用藥任何中高?；颊?TLC具生活方式相關RF （治療性生活方式改變）,ATP III 補充報告更加關注整體危險的評估和治療,ACC/ACP《慢性穩(wěn)定

16、性心絞痛與無癥狀疑似或確診冠心病臨床治療指南》,對于確診的冠心病患者，包括慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，即使LDL-C輕至中度升高，也應推薦應用一種他汀藥物進行降脂治療。,既往檢查有冠心病證據(jù)的無癥狀患者，預防心梗和死亡的藥物治療建議： 確診CAD或2型糖尿病的患者，無禁忌時，使用他汀類藥物進行降脂治療（1A類證據(jù)）。,Ann Intern Med. 2004;141:562-567.,高危患者他汀常用劑量,如：LDL-C>140mg

17、/dl氟伐他?。?0 mg阿托伐他?。?0 mg辛伐他汀：40 mg普伐他?。?0 mg,如: LDL-C＜140mg/dl氟伐他?。?0 mg普伐他?。?0 mg阿托伐他?。?0 mg辛伐他?。?0 mg,LDL-C水平下降至100mg/dl,輕中度升高,顯著升高,現(xiàn)有他汀類藥物標準劑量（可降LDL30-40%之劑量）,——————————————————————— 阿托伐 洛

18、伐 普伐 辛伐 氟伐 羅蘇伐 他汀 他汀 他汀 他汀 他汀 他汀———————————————————————劑量(mg/日) 10 * 40* 40* 20-40 * 40-80 5-10#LDL下降% 39 31 34 35-41 25-35 39-45———————————————————————

19、注：標準劑量每增加一倍，LDL可多降6% *劑量可增加至80mg ， #劑量可增加至40mg 本表數(shù)據(jù)來自FDA資料,NCEP新報告提示：強化治療 –降膽固醇治療的新趨勢,極高危病人可以選擇的LDL-C目標為70mg/dl當在高?；蛑懈呶；颊呤褂媒礚DL藥物時，建議治療強度至少達到將LDL-C水平降低30%-40%（標準劑量）強化降脂：將LDL-C降低>40%

20、 或LDL-C<70mg/dl,大劑量他汀強化降脂,大型臨床試驗：顯著降低心血管事件臨床可實踐性：安全性/患者意愿/價格,合理選擇,他汀治療的安全性最新研究及觀點,冠心病患者需要格外關注藥物的安全性,藥物間相互作用肌毒性肝毒性,他汀類藥物的肌毒性,,他汀類藥物最嚴重的不良反應是肌病 表現(xiàn)：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測得增

21、高的血清他汀類藥物濃度； 發(fā)生率大約是0.1%，且與劑量相關； 危害：肌病未能及時被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭；,澳大利亞藥物不良反應委員會（ADRAC）公報：,Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1）,使辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危險增加的因素,ACC/AHA/NHLBI關于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議,他汀類藥物

22、應避免使用或減少劑量：高齡（尤其80歲以上老人）瘦弱體型多系統(tǒng)疾?。ㄈ缣悄虿∫鸬穆阅I功能衰竭）圍手術期（即外科手術前后）酗酒同時使用對他汀類藥物影響的藥物，包括吉非貝齊、環(huán)孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、胺碘酮和維拉帕米。,開始服用他汀類藥物后，如出現(xiàn)無法解釋的肌肉疼痛或無力，應當及時就醫(yī)作進一步檢查。,大劑量他汀的安全性數(shù)據(jù),高劑量辛伐他汀組的肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生率增加,James A

23、 de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):1307~16,A to Z 的Z期研究的安全性結果,研究未能觀測到具有統(tǒng)計學意義的總死亡率差異阿托伐他汀80mg治療組的非心血管原因死亡人數(shù)和對照組相比增加31例,TNT研究主要結果,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,高劑量阿托伐他?。?0mg）組的肝酶異常增加了6 倍，不良事件和停藥

24、的發(fā)生率也明顯增加。,,,,,,,,,,,,,,,,,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,TNT研究的安全性結果,ACC2005PRIMO（Prédiction du Risque Musculaire en Observationnel）研究：一項大規(guī)模的他汀類藥物安全性的臨床試驗,,以40mg普伐他汀為對照,大劑量氟伐他汀導致的肌肉癥狀最少,臨

25、床上常用的經(jīng)過細胞色素CYP450 3A4同工酶進行氧化的藥物,Emst ,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy 18,463-48 Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med 56,107;Modified from Brouwer et al.(1994),藥物相互作用的風險,對于合并高血壓患者， 如同時服用鈣離子拮抗劑，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期監(jiān)測CK)合并

26、房顫等心律失常，辛伐他汀, 阿托伐他汀應在定期監(jiān)測CK下慎重使用心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀應在定期監(jiān)測CK及地高辛濃度下慎重使用PCI術后，聯(lián)合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀應在定期監(jiān)測CK下慎重使用辛伐他汀, 阿托伐他汀應盡量避免與煙酸類和貝特類藥物合用,Emst ,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy 18,463-48 Hoffman,H.S.(1992).Conn.

27、Med 56,107;Modified from Brouwer et al.(1994),來適可的作用特點及最新研究,來適可降低LDL同時， 顯著升高HDL,藥物 LDL-C HDL-C 甘油三酯氟伐他汀 80 mg -38% +21% -31%普伐他汀 40 mg -34% +12% -24%

28、辛伐他汀 40 mg -41% +9% -18%阿托伐他汀 20 mg -43% +9% -26%,Ballantyne C, et al. Clin Ther 2001; 23: 177–92,來適可抑制 LDL 氧化修飾,在體外可保護LDL，避免其被氧化 顯著降低增加血漿中總的抗氧化活性可能的機制：對氧化物的直接清除作用：與LDL表面

29、磷脂的直接結合導致結構改變，以防止自由基進入脂蛋白顆粒的核心。最近發(fā)現(xiàn)通過清除過氧化硝酸鹽，氟伐他汀可有效地預防吸煙導致的LDL氧化,A review of the lipid-related effects of fluvastatin.Curr Med Res Opin, Feb 2005; 21(2): 231-44.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2

30、 L-3 L-4 L-5 L-6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,,,28%,,,,,,,,,,,密度,密度,ApoB (mg/dL),安慰劑（n=39）,基線,氟伐他?。╪=31）,基線,,,8周,,,8周,來適可顯著降低小而致密的低密度

31、脂蛋白（LDL）亞組分,Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Gläser R, Baumstark MW, Wieland H, März W.J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Sc

32、ientific Session, 2002 March 17-20, Atlanta, USA,來適可的降脂外效應,保護LDL，避免其被氧化改善內皮功能減少細胞黏附抗炎和免疫調節(jié)作用減少LDL的酯化和積聚抑制平滑肌細胞增生和移行抑制腎小球膜細胞增生和腎小球細胞外基質增生改善斑塊穩(wěn)定性，減少心肌梗死后心臟重塑減少血小板聚集改善纖溶系統(tǒng)抗腫瘤和抗轉移作用,A review of the lipid-related ef

33、fects of fluvastatin. Curr Med Res Opin, Feb 2005; 21(2): 231-44.,The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2004， 89(3):1153–1159,來適可有效改善PAF-AH，對抗動脈粥樣硬化,PAF-AH,血小板活化因子乙酰水解酶,PAF-AH，與CAD風險(AS)密切相關,有效改善PAF-AH,

34、對抗動脈粥樣硬化,,,,,,,,,,,,50-5-10-15-20-25,0.4,-22.8***,n = 36 39,,P<0.001,PAF-AH (mean) [IU/L],變化百分比(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,121086420,345 464 526 585

35、 1109,2.39(0.22-25.81),2.75(0.24-31.19),10.58*(1.16-96.24)P=0.036,1.Qrtl 2.Qrt 3.Qrt 4.Qrt,相對CAD風險,PAF-AH [IU/L],,,,,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:327-333,來適可有效抑制平滑肌細胞增

36、生,來適可抗氧化效應更強,Endocrine journal, 2005,52(2),259-264,*3,5,7-cholestatriene in erythrocyte membrane, a cholesterol oxidation product in human,3,5,7-cholestatriene*,* 與未用他汀組相比，p<0.05,他汀類抗氧化效應分析,,,,,,,,,,,,,,0.40.350.30

37、.250.20.150.10.050,未用他汀組,普伐他汀或辛伐他汀組,氟伐他汀組,Clinica Chimica Acta 353 (2005) 53–60,,來適可有效抑制CRP誘導TNFa產(chǎn)生的炎癥反應，對抗動脈粥樣硬化,*p﹤0.01 compared with CRP group #p ﹤ 0.01 vs. the control group,氟伐他汀，有效抑制CRP誘導的TNFa生成,,control,CR

38、P,Crp+Flu,,,,,150,100,50,0,,,,TNFa(pg/ml),50,,,,,,* #,,fluvastatin antihyperlipidaemic drugs other than statins pravastatin simvastatin,Journal of Human Hypertension (2005) 19, 103–109,來適可有效抑制高血壓患者血清CRP水平,氟伐他汀降低高血壓患

39、者血清CRP水平療效分析,0 3 6 9 12,38.530.823.115.4 7.7 0.0,CRP（nmol/L）,Month,﹡﹡,﹡,﹡,﹡,﹡,﹡,P.A. Lemos et al. / International Journal of Cardiology 2005 (98) 479–486,LIPS試驗亞組 多支血管病變患者4年隨

40、訪療效來適可有效降低心血管事件發(fā)生率,100,90,80,70,60,0 1 2 3 4,years,100,90,80,70,60,Placebo Treament,Multivessel disease,Single-vessel disease,Event-Free Survival(%),P=0.000

41、2(log-rank test),Fluvastatin Treament,P=0.19(log-rank test),Multivessel disease,Single-vessel disease,Event-Free Survival(%),years,0 1 2 3 4,LIPS研究糖尿病亞組分析來適可降低

42、糖尿病患者MACE風險51％,Am Heart J 2005;149:329-35,100,95,60,0,90,85,80,75,65,70,0 1 2 3 4 5,Time ( years ),Fig

43、ure 1,Patients without event(%),No diabetes-placebo(n=751)No diabetes-fluvastatin(n=724)Diabetes-placebo(n=82)Diabetes- fluvastatin(n=120),LIPS研究糖尿病亞組分析來適可顯著降低冠心病事件發(fā)生率,Am Heart J 2005;149:329-35,100,95,60,0,90,85,80,

44、75,65,70,0 1 2 3 4,Time ( years ),Figure 2,Patients without event(%),No diabetes-placebo(n=751)No diabetes

45、-fluvastatin(n=724)Diabetes-placebo(n=82)Diabetes- fluvastatin(n=120),50,55,LIPS研究糖尿病亞組分析結論,來適可可延緩糖尿病患者的動脈粥樣硬化進程，降低發(fā)生長期不良并發(fā)癥的危險。,Am Heart J 2005;149:329-35,Am J Cardiol.2005;95:445-51,安慰劑,氟伐他汀,Patients treated with flu

46、vastatin,Propportion with event ( % ),P=0.009 ( log-rank ),0 1 2 3 4,Patients treated with placebo,353025201510 5 0,133 117 107 42 61

47、7 546 519 498 192,Patients at riskRenal impainment Normal renal function,Patients at riskRenal impainment Normal renal function,150 137 126 122

48、40631 568 537 523 217,Time ( Years ),Propportion with event ( % ),201510 5 0,Renal impanment Normal renal function,0 1 2 3

49、 4,P=0.92 ( log-rank ),來適可有效改善腎功能,高血壓高?；颊咧委煟℉YRIM）試驗,觀察在接受藥物治療的高血壓患者中給予氟伐他汀和生活方式干預的影響主要終點：頸動脈IMT進展氟伐他汀對左室肥厚（LVH）進展的影響觀察：4年主要結論：在無心血管疾病的超重的高血壓患者中，來適可®治療明顯延緩了動脈粥樣硬化的進程和左室肥厚的進展,結論：來適可治療顯著延緩了LVH的進展,

50、來適可的安全性,來適可®與臨床常用藥物聯(lián)合應用很少發(fā)生藥物間相互作用,,,,,辛伐他汀阿托伐他汀,來適可®,不良反應,藥物積聚,來適可®的途徑,較危險的途徑,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,,與CYP 450 3A4 相互作用的常用藥物 心血管藥物 (鈣離子拮抗劑， 氯吡格雷，貝特類，煙酸，地高辛，華法令)抗菌藥 (克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物 (茶堿)免疫抑制劑 (環(huán)孢素)

51、胃腸道藥物 (奧美拉唑 ),Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553–564Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257–277,FDA：來適可®發(fā)生藥物間相互作用的危險最低,半數(shù)以上的他汀相關性橫紋肌溶解與合用藥物間的相互作用有關,藥物間相互作用,無藥物間相互作用,,,* 基于標簽,Thompson PD et al. J

52、AMA 2003;289:1681–1690,FDA：來適可®致死性肌溶解報道率最低 1,Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540,發(fā)生率2 (每100萬張?zhí)幏?,處方量 (百萬),致死性肌溶解 1,獲準日期,,,,,洛伐他汀,氟發(fā)他汀®,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,19

53、,99.2,0.19,10/91,3,81.4,0.04,12/91,12/93,12/96,06/97,14,0,6,31,116.1,37.4,140.4,9.8,0.12,0,0.04,3.16,,,,,,1 FDA 不良事件報告系統(tǒng) 2001年6月前的數(shù)據(jù). 2 以處方數(shù)為計量。報告的數(shù)字并非事件的發(fā)生率。,來適可安全性的臨床意義,在臨床上可以放心地用于多種病理情況高血壓糖尿病腎功能不全老年,氟伐他汀可與其他常用藥物