調(diào)脂治療常見問題解答與建議

1、——調(diào)脂治療常見問題解答與建議,中山大學第一附屬醫(yī)院 曾群英教授,1.什么樣的病人應接受降膽固醇 治療？,原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥冠心病和冠心病等危癥,調(diào)/降脂益處,降低心腦血管事件,死亡率（30-40%）CDH，穩(wěn)定性冠心病，PCI/CABG術后再建，一級，二級預防抗炎，改善血管內(nèi)皮功能左心室功能，心力衰竭抗AS預防血栓形成代謝綜合癥,合理降脂，據(jù)不同人群進行達標,1、冠心病高?；颊邞獜娀抵?2004

2、，ATPIII（美國成年人膽固醇教育計劃）組更新報告（建議ATPIII（2））極高危患者——已有明確CHD同時并有：1）多種主要危險因素（尤其是DM）2）嚴重并且未能良好控制危險因素（如吸煙）3）代謝綜合癥（TG HDL ）4）ACS,,,發(fā)生主要冠狀動脈事件的危險性與已患冠心病者等同,動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式(周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病)糖尿病存在多項危險因素，估計10年內(nèi)患冠心病的危

3、險性＞20%,冠心病等危癥,Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234.,糖尿病是冠心病等危癥,芬蘭人群7年隨訪期MI發(fā)生情況,中國心臟研究（China Heart surrey) I,單位 7城市52家醫(yī)院時間：2005年06月01—2005年09月31日對象：符合冠心病住院患者連續(xù)入選，有效病例—3513例結果：過去確診糖尿病1153例 入院后

4、兩次空腹血糖符合DW 97例 兩者共1250例,中國心臟研究（China Heart surrey) II,OGTT2263例：DM 609例，血糖調(diào)節(jié)異常888例 住院CAS中DM病人患病率52.9% 糖調(diào)節(jié)受損 24.0% 兩者共 76.9%其中: 706例合并DM病人入院以來就

5、從未被診斷占38.0% 糖調(diào)節(jié)異常幾乎全漏診,共>57.3%被漏診,吸煙的危害：2006年中國“吸煙與健康”報告I,WHO估計： 全球煙民 11億 發(fā)展中國家 8億 中國占世界吸煙人群1/3，計3.5億與吸煙有關死亡 世界：500萬人／年 中國：120萬人/年 估計到2030年全世界因吸煙死亡人數(shù)達1500萬/年,吸煙的危害：2006年中國“吸煙與健康”報告I

6、I,中國吸煙特點： 1）2006年全國吸煙總?cè)藬?shù)最多，達3.5億 2) 每年增長人數(shù)最多,達500萬　3）吸煙低齡化，15-24歲吸煙率上升　4）男性吸煙狀況，高學歷比例高，醫(yī)生和教師吸煙率達45%以上，中國男醫(yī)生是世界男醫(yī)生吸煙率最高的國家之一,ATPIII建議:降低LDL膽固醇為首要目標,,LDL-C< 100mg/dL (2.6mmol/L),冠心病和冠心病等危癥采取一致性的降膽固醇策略,JAMA

7、2001;285:2486-2497,2.什么時候開始降膽固醇治療？即開始調(diào)脂治療的膽固醇水平？,根據(jù)冠心病的防治目的 根據(jù)患者伴有的危險因素的多寡,一級預防,,,,二級預防,3.降低膽固醇是否會使非心血管 的死亡率增加（如癌癥、車禍、 自殺）？,他汀類臨床試驗結果的回答是： 不！,癌癥患者膽固醇水平低 攝入減少 消耗增加 神經(jīng)元細胞可自身合成所需的膽固醇,4.降低

8、膽固醇是否會增加出血性腦 卒中的發(fā)生？,血膽固醇與缺血性腦卒中相關大規(guī)模他汀類臨床試驗證實：降膽固醇治療減少缺血性腦卒中發(fā)生,而不增加腦出血（如4S、HPS）SPARCL研究將表明：強化降脂對非冠心病患者卒中的作用,膽固醇和腦卒中危險,Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,隊列研究: LDL-C水平與主要心血管事件風險的相關性,心臟保護研究（HPS）辛伐他汀40mg/d

9、可顯著降低心血管事件達24%,*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手術，及腦卒中Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,,腦卒中類別所有腦卒中缺血性出血性未知任何主要血管事件*,,降低25% p<0.0001降低24% p<0.0001,,危險性比值和95%可信區(qū)間

10、,辛伐他汀安慰劑更好更好,,,,5.飲食控制和運動能降膽固醇嗎？,飲食控制和運動是心血管疾病防治的基礎 飲食控制主要控制飽和脂肪酸和膽固醇 的攝入 飲食控制試驗結果顯示飲食控制降膽固 醇的幅度為7-10%，最大為15% 運動也能降膽固醇,脂肪肝是由不同病因引起，但其病理改變的本質(zhì)是脂肪酸在細胞的胞漿中沉積，一般而言，高甘油三酯血癥是其常見原因。因此他汀類藥物無效,6.他汀對脂肪肝有治療作用嗎？,控制飲食小

11、劑量貝特類或煙酸類藥物降低血甘油三酯注意監(jiān)測肝功能。,如脂肪肝合并高甘油三酯血癥，可考慮的治療方案是：,7.慢性肝病或代償性肝硬化是他汀的禁忌癥嗎？,不是研究顯示無論是慢性肝病還是代償期的肝硬化，用或不用他汀肝酶升高發(fā)生率類似一些研究顯示，在兒童A型肝硬化患者，他汀的藥代動力學未改變,Cohen et al, Am J Cardiology, 2006; 97 (S1): 77C-81C.,8.膽固醇降低后，還需要服他汀 嗎

12、？能否減量？,二級預防應使用他汀類藥物，使LDL-C ＜100mg/dl，并維持原劑量長期服用；一級預防中若含有多重危險因素，使LDL-C＜70mg/dl,并維持原劑量長期服用他汀類藥物；若無嚴重不良反應一般不減量或停藥,9.開始服用他汀后，要注意什么？,注意療效； 注意副作用： - 病人主訴，如肌肉酸痛等 注意檢測肝功能、CK,10.接受他汀治療患者膽固醇和安全性指標需要多長時間檢查一次？,首次服用6-8周檢測

13、一次其后每2-3個月檢查一次若降至并保持在理想水平，每半年至一 年檢查一次,11.他汀類藥物長時間服用會不會對 肝、腎功能有不好的影響？,一般不會對肝腎功能有明顯的不良的影響， 若有不良影響則多發(fā)生在用藥后1-3個月 他汀類藥引起轉(zhuǎn)氨酶升高多為一過性，持續(xù) 性升高的不超過1.2%，導致停藥的約為0.7% 若有不良影響多與合并用藥有關，如合并應 用貝特類藥物、抗生素、抗癌藥等,12.服用他汀類藥物后，肝

14、酶升高 怎么辦？,若升高大于正常上限3倍以上，應立即停藥，可考慮加用保肝藥物治療。 若升高小于正常上限3倍，應嚴密監(jiān)測肝功能，在1周（?3天）復查。如持續(xù)升高應立即停藥,13. 停藥后肝酶恢復正常是否可以再服他??？,可以 建議從小劑量開始，并密切監(jiān)測肝功能。,14.亞洲人是否對他汀類藥物更敏 感？小劑量他汀治療是否足夠？,—— 否,GOALLS 研究 和 STATT研究,*美國：£2.6mmol/L(100

15、mg/dl) 歐洲： £3.0mmol/L(115mg/dl) Chung N et al. Clin Ther 2001;23:858-870Garmendia F et al. Curr Med Res Opin 2000;16(3):208-219.,GOALLS＆STATT　試驗設計,*根據(jù)LDL-C水平調(diào)整劑量，目標值為LDC-£100mg/dl,STATT&GOALLS,LDL-C達到NC

16、EP和歐洲標準的%,,,,第14周時相似的平均劑量使絕大多數(shù)亞洲和非亞洲人達到LDL-C治療目標,亞洲和非亞洲患者對辛伐他汀 20-80mg均有良好的耐受性,* 10 病人CK升高， 8 個ALT升高，但無CK >5 倍正常上限或 ALT >3 倍.# STATT 中3個退出研究中的1個由于嚴重的臨床副反應伴嚴重的實驗室異常而退出+ 病人舒降之治療36天后為高甘油三脂血癥,1 (1)+,,1 (1) #,因嚴重實驗室檢查

17、異常退出研究,0 (0),,0 (0),嚴重的實驗室檢查異常,7 (4),,18 (14)*,與藥物相關的實驗室檢查異常,15 (8),,21 (16),實驗室檢查異常,n (%),,n (%),,GOALLSNon-Asian(N = 183),,STATTAll Asian (N = 133),,,,,,,,,,,,,,15. ACS患者，LDL-C小于100mg/dl 是否應用他汀類藥物？,為時兩年的PROVE

18、IT臨床試驗表明，與降低 常規(guī)劑量（普伐他汀40mg/日）治療比較，應用阿托伐他汀 80mg強化降脂治療，可進一步顯著降低ACS病人心血管事件的風險。 新近發(fā)表的PROVE IT亞組分析顯示，治療后LDL-C更低的患者，心血管事件降低更多A to Z研究中辛伐他汀80mg/d(強化治療組)在4-24個月顯示比辛伐他汀20mg/d(常規(guī)治療組)在降低心血管事件方面有顯著益處，這恰恰與2006年JAMA雜志中ACS Meta分析公

19、布的結果相一致。,根據(jù)2004年ATP III 的新建議， 冠心病和冠 心病等危癥的高危病人其血LDL-C水平＜ 100mg/dl時，應用他汀類藥物降低血膽固醇 仍可從中獲益 對于ACS該類極高危患者，ATP III新建議： 可選擇降脂目標為LDL-C＜70mg/dl；中高危 患者應使治療強度可使LDL下降30—40%,,相當于辛伐他汀40mg可達到使LDL-C下降達40%，TC下降30%的目標,,Cir

20、culation, 2000;101:57,16.是否可以聯(lián)合用藥進行調(diào)脂 治療？,研究表明，他汀類藥物可與其它調(diào)脂藥聯(lián)合應用，例如與依折麥布、膽酸螯合劑、魚油、煙酸及貝特類藥物等；,,,挽救生命：50~60/1000例,,肌?。?/1000例橫紋肌溶解癥：1/1000000處方,他汀類治療的益處和安全性,他汀類的安全性,大多數(shù)他汀均被認為良好耐受在人工合成的他汀類中，卻缺乏有關大量患病者使用的長期安全性證據(jù) 氟伐他

21、汀，西立伐他汀，阿托伐他汀發(fā)酵而成的他汀已被證實其長期安全性 辛伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀,* 這里并不代表所有的停藥患者數(shù) - 只代表因血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)高于正常值3倍以上而停藥患者數(shù)** P=0.002*** 目前尚未評估P值,**,阿托伐他汀組明顯有更多肝功能升高患者,5. Crouse JR. Presented at the Am Coll Cardiol (49th Session); March 14,

22、 2000; Anaheim, CA, USA.,n=392,n=384,***,n=202,n=162,n=190,n=222,***,舒降之(辛伐他汀)和阿托伐他汀的對比研究 因持續(xù)血清轉(zhuǎn)氨酶高于3倍正常上限而終止研究5,6*,停藥患者數(shù),ACC/AHA/NHLBI 關于他汀類藥物安全性臨床建議,預防他汀相關肌病發(fā)生，需注意以下因素1）高齡 尤其>80歲患者2）體型瘦小，虛弱3）多系統(tǒng)疾病，如慢性腎功能不全

23、，尤其以糖尿病引致者4）合用多種藥物或飲食，如吉非羅齊，煙酸，維拉帕米，環(huán)孢霉素，吡咯抗真菌藥，紅霉素，克拉霉素，HIV蛋白霉抑制劑，抗抑郁藥，胺碘酮，大量西柚汗，酗酒等５）圍術期,聯(lián)合用藥的益處,對降低LDL-C有疊加作用（如他汀類+依折麥布+煙酸或BAS等合用）；對極高甘油三酯血癥患者可聯(lián)合應用煙酸和魚油，同樣可獲得疊加效應；對于混合性血脂異常（低HDL，高TG，小而密LDL-C）患者，聯(lián)合應用他汀類或BAS+煙酸或貝特類藥

24、物可獲得互補效應；可減少用藥劑量，從而減少了藥物的副作用。,聯(lián)合用藥也有一些缺點，例如增加了藥物的副作用（橫紋肌溶解等）、產(chǎn)生藥物的交互作用、增加了用藥成本、缺乏遠期療效觀察。,聯(lián)合用藥時的注意事項,兩種藥物的起始劑量要小，服用時間錯開，常隨訪、定期檢測肝功能和CK,必要時加用保肝藥物,聯(lián)合用藥新途徑 他汀+依折麥布,依折麥布附著于小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉(zhuǎn)運，使得肝臟膽固醇貯量降低從而

25、增加血液中膽固醇的清除。本品不增加膽汁分泌（如膽酸螯合劑），也不抑制膽固醇在肝臟中的合成（如他汀類）。,依折麥布與任何他汀聯(lián)合使用時比單獨使用他汀多降低 19％ 至 23％ 的 LDL-C,,他汀,,他汀+依折麥布,Davidson, JACC 2002;40:2125Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15Melani, EHJ 2003;24:717-728Kerzner, AJC