醫(yī)學(xué)dmards ppt課件

1、DMARDs,------ disease modifying antirheumatic drugs,改變病情藥,作用于結(jié)締組織病的某個(gè)或某些免疫病理環(huán)節(jié)，可能對(duì)改變（減慢或減弱）疾病的進(jìn)程有一定有益的影響,DMARDs的臨床分類,傳統(tǒng)DMARDs： 甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ） 羥氯喹（HCQ）、 來(lái)氟米特（LEF）

2、 硫唑嘌呤（AZA）、D-青霉胺（D-PA） 環(huán)孢素（CsA ）、 霉氛酸酯（MMF）生物制劑DMARDs：TNF-α拮抗劑 (etanercept和infliximab)植物DMARDs: 80年代的雷公藤多甙片 90年代的白芍總苷膠囊,當(dāng)前推崇的RA治療方法,早期使用聯(lián)合用藥,聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ),作用機(jī)理不斷的深化，新的靶位

3、藥的不斷發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤、來(lái)氟米特：抑制核苷酸合成，干擾了DNA及RNA合成，從而抑制T細(xì)胞增生與活化硫唑嘌呤：抑制嘌呤核苷酸合成，干擾了DNA合成，從而抑制 T細(xì)胞和單核細(xì)胞的分裂柳氮磺吡啶：可干擾機(jī)體多種炎癥反應(yīng)羥氯喹可能的作用：①與 DNA 結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制DNA復(fù)制②穩(wěn)定溶酶體膜及抑制溶酶體膜的釋放③干擾抗原抗體間的反應(yīng),慢作用藥,起效時(shí)間：少則一、二個(gè)月，多則需半年原因：開始治療的早晚，用藥的劑量和時(shí)間，病人的

4、不同亞型（遺傳型別、預(yù)后指標(biāo)、嚴(yán)重程度的不同），個(gè)體的耐受性（含藥物的副作用）……,,藥物 起效時(shí)間 常用劑量 甲氨蝶呤 1－2月 7.5-15mg Qw 柳氮磺吡啶 1－2月 1000mg Bid-Tid 來(lái)氟米特 1－2月 10mg -20mg Qd 羥氯喹 2－

5、4月 200mg Bid 硫唑嘌呤 2－3月 50-150mg Qd 青霉胺 3－6月 250-750mg Qd 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 2003; 7: 250－254,治療RA的DMARDs《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南》（草案）,,DMARDS的用藥原則,療程：1

6、－3個(gè)月初效，3個(gè)月顯效，鞏固半年， 維持1年 減量：從聯(lián)合方案中的一種減起，兩次減量 間隔宜在1－2個(gè)月維持：病情控制后減至一種以可控制病情的最小 劑量維持 如：? MTX 7.5mg/w ? CTX 100mg qod ? HCQ 0.1 Bid ? LEF 10mg qd,

7、甲氨蝶呤（MTX）,藥代動(dòng)力學(xué),口服易吸收，吸收具有劑量依賴性，靜脈或肌注時(shí)，完全吸收食物對(duì)吸收無(wú)影響肝臟代謝，80％從腎臟排出，另外少部分通過膽汁排出,作用機(jī)制,阻止四氫葉酸的形成，阻斷RNA及DNA的合成抑制體液免疫及細(xì)胞免疫,臨床應(yīng)用,用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎等口服法：一周劑量頓服 靜脈注射：病情較重或不能口服者 通常劑量為每周7.5～20mg，療程1年,不良反應(yīng),肝臟損害：肝酶升高

8、口腔炎及胃腸道反應(yīng)：約15％ 骨髓抑制：表現(xiàn)為單系統(tǒng)或多系統(tǒng)抑制以及紅系 巨幼變等 其他：脫發(fā)、皮炎、藥物性間質(zhì)性肺炎等 長(zhǎng)期應(yīng)用誘發(fā)腫瘤的可能性較低,禁用或慎用,肝病、腎功能受損及潰瘍患者慎用聯(lián)合應(yīng)用其他的抑制葉酸的藥如復(fù)方新諾明可造成嚴(yán)重的葉酸缺乏謹(jǐn)慎聯(lián)合使用NSAID,MTX的治療優(yōu)勢(shì),起效快療效好副作用小無(wú)遠(yuǎn)期致癌作用,柳氮磺胺吡啶（SASP）,,藥代動(dòng)力學(xué),在結(jié)腸中經(jīng)細(xì)菌作用分解為磺胺吡

9、啶和5-氨基水楊酸，后者50％由大便中排出，33％在肝內(nèi)經(jīng)乙酰化、羥基化和葡萄糖醛化為各種代謝物，然后由尿排出,可能的作用機(jī)制,抗風(fēng)濕：通過磺胺吡啶抑制腸道中的某些抗原性物質(zhì)抗炎：通過其水楊酸成分，清除氧自由基，抑制前列腺素、白三烯的合成,臨床應(yīng)用,治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病用法：一般服用4-8周后起效，從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應(yīng) 使用方法: 第1周250mg 3次/d 第

10、2周500mg 3次/d 第3周750mg 3次/d 每日用2.0至3.0，療程2年 4個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯療效，應(yīng)改變治療方案,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、頭痛、溶血性貧血等磺胺藥過敏者禁用,來(lái)氟米特（ LEF ）,,作用機(jī)理,抑制二氫乳清酸脫氫酶，抑制嘧啶合成抑制酪酸激酶的活性抑制抗體產(chǎn)生和細(xì)胞粘附,臨床使用,適應(yīng)癥：RA、SLE、

11、SpA等用法：負(fù)荷劑量50mg/d×3天 以后 20mg/d，頓服，維持6-12月,不良反應(yīng),輕微，使用安全： 一過性肝功能損害 胃腸道反應(yīng) 骨髓抑制 高血壓、脫發(fā),青霉胺（DPA）,藥代動(dòng)力學(xué),口服后吸收迅速，但食物中的金屬和其他氧化基團(tuán)與其功能基—巰基的結(jié)合并氧化，故吸收受到影響，宜餐后1.5小時(shí)后服用系統(tǒng)

12、性硬化癥及胃腸疾患也影響吸收大部分在肝臟內(nèi)代謝，從尿或糞便中排出,作用機(jī)制,* 可能與其巰基還原作用有關(guān) 青霉胺同有二硫鍵的化合物發(fā)生反應(yīng)：IgM型類風(fēng)濕因子是由二硫鍵相連的五聚體蛋白；某些淋巴因子如白介素-1β與α2-巨球蛋白通過二硫鍵相結(jié)合，而青霉胺可使其解離 * 在銅離子存在條件下，青霉胺結(jié)合銅后，抑制前膠原的交聯(lián)和膠原的合成，減緩纖維化過程中的膠原沉積,臨床應(yīng)用,用于治療硬皮病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

13、炎合并活動(dòng)性血管炎者以及有肺間質(zhì)纖維化者3-6個(gè)月起效，但停藥后藥效可維持較長(zhǎng)時(shí)間“始量小、增量慢”的原則：開始劑量為每日250mg，分二次口服，于6～8周或更長(zhǎng)時(shí)間，漸增至每日 750mg，見效后可逐漸減至維持量250mg /d維持青霉胺與青霉素結(jié)構(gòu)不同，青霉素過敏者完全可使用青霉胺,不良反應(yīng),較為嚴(yán)重 ①胃腸道反應(yīng)、味覺障礙，常在用藥后3周發(fā)生， 與劑量相關(guān) ②皮膚

14、粘膜：皮疹、粘膜潰瘍，減量可改善癥狀。 一旦出現(xiàn)罕見的類天皰瘡樣皮疹則應(yīng)立即停藥 ③肝腎臟損害 ④骨髓抑制：白細(xì)胞和血小板減少，嚴(yán)重者可導(dǎo)致再生 障礙性貧血,羥氯喹 （ HCQ ）,藥代動(dòng)力學(xué),口服吸收迅速且完全， 3～6個(gè)月血中達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，廣泛分布于全身，尤其是脾、腎、肺、心、肝等組織中，故其血漿半衰期較長(zhǎng)，為3.5

15、～12天，腎衰時(shí)半衰期更長(zhǎng)，無(wú)需為此調(diào)整劑量對(duì)含有黑色素的皮膚和眼組織有很高的親和力本藥主要在肝臟代謝，原藥及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄,可能的作用機(jī)制,抑制抗原抗體的反應(yīng)和免疫復(fù)合物的形成可能抑制淋巴組織和成纖維細(xì)胞增殖穩(wěn)定溶酶體膜，尚可抑制吞噬細(xì)胞的趨化和吞噬功能，從而使局部炎癥受到一定的抑制濾光作用,臨床應(yīng)用,對(duì)干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)節(jié)、肌肉與皮膚損害有一定療效用法：羥氯喹200－400mg /d起

16、效慢，起效時(shí)間2一4個(gè)月。有效后可減量維持?jǐn)?shù)年至少連服6個(gè)月無(wú)效后才能宣布無(wú)效,不良反應(yīng),在DMARDs中是最弱的，最易耐受的，故通常應(yīng)用在聯(lián)合治療中 ①胃腸道反應(yīng)常見：惡心、嘔吐、腹瀉等，肝功能 受損偶見 ②皮膚和毛發(fā)受損：可引起皮疹，皮膚灰色低色素 或藍(lán)黑色高色素等改變見于長(zhǎng)期大劑量用藥者 ③神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、頭暈、失眠和神經(jīng)緊張 ④眼部病變：復(fù)視；虹

17、視現(xiàn)象；最嚴(yán)重的眼部毒 性是視網(wǎng)膜炎，導(dǎo)致視力減退甚至失明 若劑量﹤6.5mg/kg/d，只需1年看一次眼科,治療優(yōu)勢(shì),SLE患者皮損、光過敏、關(guān)節(jié)痛的首選藥降脂、抗血栓的作用可用于妊娠期、哺乳期、新生兒的治療不需監(jiān)測(cè)肝功、腎功及造血系統(tǒng),環(huán)磷酰胺（CTX）,藥代動(dòng)力學(xué),口服易吸收，1～3小時(shí)血漿藥物達(dá)峰濃度在肝臟內(nèi)代謝后分布于全身各組織，其中以肝臟中濃度最高本品的代謝物和少量原型物由

18、尿排出，半衰期為4～6.5小時(shí),作用機(jī)制,主要的免疫抑制機(jī)制為： ① 使T及B淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目減少 ② 明顯抑制淋巴細(xì)胞對(duì)特異性抗原刺激后 的母細(xì)胞轉(zhuǎn)化 ③ 降低免疫球蛋白水平抑制對(duì)新抗原的抗 體反應(yīng),臨床應(yīng)用,用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，尤其有腎、腦受累者。也用于不同系統(tǒng)性壞死性血管炎病、皮肌炎及多發(fā)性肌炎、硬皮病的治療沖擊用藥： 1. 劑量 500-

19、1000mg／m2體表面積，或16mg －20mg/Kg/每月×6－9次,至病情緩解以后 改每3個(gè)月一次，維持一年 2. 環(huán)磷酰胺0.4/每2周×3-8次,以后每1個(gè)月一 次，維持一年,不良反應(yīng),骨髓抑制：與劑量相關(guān)，停藥后可以恢復(fù)胃腸道反應(yīng)化學(xué)性膀胱炎： 嚴(yán)重者可出現(xiàn)肉眼血尿其他：脫發(fā)，性器官抑制（精子減少，月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)）遠(yuǎn)期致癌：尤

20、以膀胱癌、皮膚癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤突出 我國(guó)用CTX后遠(yuǎn)期發(fā)生癌者并不多,硫唑嘌呤（AZP）,藥代動(dòng)力學(xué),口服后50％被吸收，1小時(shí)血濃度達(dá)高峰，半減期約3小時(shí)主要經(jīng)腎臟排泄，免疫抑制作用緩慢而持久,作用機(jī)制,嘌呤類似物，抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成，進(jìn)而抑制DNA合成抑制B細(xì)胞的功能，減少免疫復(fù)合物的沉積,臨床應(yīng)用,用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性壞死性血管炎、韋格納肉芽腫、多發(fā)性肌炎、皮肌炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等一般用量：口服

21、每日2～2.5mg/kg，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，糖皮質(zhì)激素控制病情后加用硫唑嘌呤每日50～100mg口服加強(qiáng)療效。對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效不如青霉胺,不良反應(yīng),副作用：血液系統(tǒng)反應(yīng)：如貧血，白細(xì)胞減 少、血小板減少等 胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐 偶見中毒性肝炎、胰腺炎

22、 對(duì)生殖系統(tǒng)的抑制小,白芍總苷膠囊（帕夫林TGP）,藥理作用,抗炎免疫調(diào)節(jié)藥對(duì)細(xì)胞和體液免疫增高或降低動(dòng)物模型具有明顯的雙向調(diào)節(jié)作用,臨床應(yīng)用,治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥、脊柱關(guān)節(jié)病等用法：一次0.6克(2粒)，一日2～3次療程：3個(gè)月，可用2－3療程,最適合人群,疑似類風(fēng)關(guān)患者年輕女性患者老年患者，尤其是免疫力低下的患者合并肝功能異常的患者兒童患者UCTD患者,不良反應(yīng),偶見軟便以及輕度腹痛、納差

23、等。不需處理，可自行緩解不產(chǎn)生骨髓抑制、無(wú)生殖毒性，并對(duì)肝臟有保護(hù)作用,,藥物 用藥前評(píng)估 用藥過程中監(jiān)測(cè)的內(nèi)容 臨床

24、 實(shí)驗(yàn)室 羥氯喹 不需要（除非40歲 視力改變每6-12月進(jìn) 不需要 以上或有眼病史） 行眼底和

25、視野檢查 柳氮磺吡啶 血常規(guī), 肝功能 骨髓抑制，視覺過敏 前3個(gè)月，每2-4周測(cè)

26、 皮疹 血常規(guī)、肝功能；之 后，每3個(gè)月測(cè)一次 甲氨喋呤 血常規(guī)

27、, 肝腎功能 骨髓抑制，干咳 每4周測(cè)血常規(guī)、肝 近期胸片檢查 惡心/嘔吐,肝損 功能、肌酐，連續(xù)6個(gè) 病毒性肝炎者慎用

28、 月，之后每1-2月一次 來(lái)氟米特 血常規(guī),肌酐,肝功能 腹瀉，脫發(fā)，骨髓抑 每4周測(cè)血常規(guī)、肝功 病毒性肝炎者慎用 制 能連續(xù)6個(gè)月，之后每

29、 1-2月復(fù)查一次 D-青霉胺 血常規(guī),肌酐,尿蛋白 骨髓抑制,皮疹,水腫 每2周測(cè)尿蛋白血常規(guī)

30、 至劑量穩(wěn)定，之后每

31、 1－3個(gè)月一次 硫唑嘌呤 血常規(guī)，肝功能 骨髓抑制 ，肝損 用藥之初每1-2周測(cè)血