食欲抑制劑與肺動脈高壓

1、食欲抑制劑與肺動脈高壓,,病例報告,29歲女性，體健，不抽煙。無家族性肺動脈高壓病史。體重88kg，身高165cm。體重指數(shù)32。聯(lián)合使用芬氟拉明10mg tid和苯丁胺15mg qd。藥物治療持續(xù)23天，體重下降4.5kg。 不久，患者出現(xiàn)中等程度活動后氣短伴心率增快，。癥狀幾周后緩解。5個月后，因上呼吸道感染，開始覺得氣短和雙足水腫。之后發(fā)作過兩次暈厥。,病例報告,實驗室檢查結(jié)果：輕度紅細胞增多和呼吸性堿中毒。肝功能檢查示輕度谷丙

2、轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶升高。腹部B超未見明顯異常。ANA陰性。 胸片示輕度肺動脈段突出。心電圖示電軸右偏，右室肥厚。通氣灌注掃描顯示急性非栓塞的可能性很小，無節(jié)段性灌注缺損,病例報告,心導(dǎo)管檢查顯示重度肺動脈高壓。右室壓力100/20mmHg，肺動脈壓100/45mmHg，平均肺動脈壓60mmHg，肺毛細血管楔壓6－8mmHg，肺血管阻力20到24wood單位（正常小于2）。肺動脈造影示肺血分支灌注少，與肺動脈壓增高和心輸出量減少

3、相一致。,病例報告,患者8個月后死亡。尸檢結(jié)果：肺血管的叢狀改變，同原發(fā)性肺動脈高壓的特征性肺血管病理改變。該病例由Eugene J發(fā)表在第337期新英格蘭雜志上（1997年8月28日）,食欲抑制劑導(dǎo)致肺動脈 高壓的流行病學(xué)報道,60年代末70年代初在瑞士、德國和奧地利發(fā)生了一次肺動脈高壓的小流行，其發(fā)生與使用阿米雷司（aminorex）減輕體重有關(guān)，可以導(dǎo)致特征性的肺動脈叢狀病理改變。90年代開始使

4、用的食欲抑制劑芬氟拉明（fenfluramine）和右芬氟拉明（dexfenfluramine）同樣可以引起肺動脈高壓。,60年代關(guān)于食欲抑制劑 與肺動脈高壓的研究,對60年代歐洲因服用阿米雷司（氨苯惡唑啉，為延胡索酸鹽類擬交感食欲抑制劑）引起的原發(fā)性肺動脈高壓流行的研究結(jié)果有：肥胖的藥物治療傾向于長期過程，而藥物使用時間越長，原發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)生率越高。服用阿米雷司至肺動脈高壓的危險率為2/1000，是自然人群

5、肺動脈高壓發(fā)病率的20倍。導(dǎo)致特征性的肺動脈叢狀病理改變。,60年代關(guān)于食欲抑制劑 與肺動脈高壓的研究,因為肺動脈高壓的早期診斷困難，故一般發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，肺血管損傷已不可逆。一旦肺動脈高壓存在，死亡率很高，如瑞士因服用氨苯惡唑啉導(dǎo)致肺動脈高壓的患者死亡率為50％。美國和其他國家的研究人員未能建立氨苯惡唑啉導(dǎo)致肺動脈高壓的實驗室動物模型，而歐洲的肺動脈高壓發(fā)病率相對較低，提示遺傳易感性。但是其機理不清，這也許就是

6、該疾病的根本發(fā)病機制。目前尚無研究證實這一假設(shè)。,1996年的病例對照研究,90年代早期，法國研究者報道了一系列肺動脈高壓的病例，他們都使用過芬氟拉明。芬氟拉明（fenfluramine）和右芬氟拉明（dexfenfluramine）是最近開始使用的食欲抑制劑，認為同樣可以引起肺動脈高壓。,1996年的病例對照研究,Lucien Abenhaim, M.D. 等對來自法國，比利時，德國，奧地利等35個中心的95名原發(fā)性肺動脈高壓患者和3

7、55名性別和年齡匹配的對照人員進行了病例對照研究。分析結(jié)果發(fā)表在第335期新英格蘭雜志上。,1996年的病例對照研究,病例組年齡在18到70歲，無其他慢性、活動性及危及生命的疾病。原發(fā)性肺動脈高壓患者指自1992年9月1號到1994年9月30號經(jīng)右心導(dǎo)管檢查確診的患者，并且不存在其他繼發(fā)性的因素。對照組是從與病例組就診于同一醫(yī)生的其他患者中隨機選出。一旦有醫(yī)生不愿參加，則聯(lián)系該地區(qū)其他從業(yè)醫(yī)師。1/3的對照者就是這樣獲得。對照與病例組

8、的匹配因素包括年齡、性別和就診次數(shù)。,1996年的病例對照研究,食欲抑制劑包括芬氟拉明、右芬氟拉明等安非他明類食欲抑制劑（二乙胺苯酮[安非潑拉酮]、 氯芐雷司、芬普雷司、嗎吲哚和苯甲嗎啉）以及復(fù)方制劑和其他減輕體重的藥物。特殊的用于減輕體重的制劑如與食欲抑制作用無關(guān)，則不在考慮范圍。從1989年8月1號作為回顧起點。分類標(biāo)準定義為服藥是否在癥狀（主要為呼吸困難）發(fā)生的12個月以前。如果是，為近期使用，如果更早，則為既往使用。,1996

9、年的病例對照研究,研究得出的最重要結(jié)論是食欲抑制劑的使用，尤其使用時間超過3個月，是原發(fā)性肺動脈高壓的危險因素。在食欲抑制劑中，芬氟拉明和右芬氟拉明最為常用。PPH的發(fā)病風(fēng)險隨食欲抑制劑劑量的加大而增高。近期服用較既往服用的危險性大。目前歐洲尚無有關(guān)長期服用的研究。,,,,,1996年的病例對照研究,高體重指數(shù)，高血壓，使用可卡因或靜脈藥癮者（無HIV感染），癥狀出現(xiàn)前妊娠在病例組中的發(fā)生率高于對照組，但無顯著差異。病例組的甲狀腺

10、素使用少于對照組，但也不顯著。雖然病例組的吸煙率明顯高于對照組但是與原發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)病率不成比例。女性肥胖相關(guān)的調(diào)整優(yōu)勢比為1.6。,1996年的病例對照研究,我們考慮是否食欲抑制劑和原發(fā)性肺動脈高壓間的關(guān)系也許可以用肥胖或是任何其他與肥胖相關(guān)隱藏的因素來解釋。對體重指數(shù)進行或不進行l(wèi)ogistic衰減模型調(diào)整，食欲抑制劑在體重正?；虺ｉg的優(yōu)勢比相似。因此，不管患者體重指數(shù)正?；蛘哌^高，食欲抑制劑的影響不變。減肥行為及使用甲狀腺

11、素都不降低原發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)生率。我們認為食欲抑制劑和原發(fā)性肺動脈高壓間的關(guān)系既不是偏差也不是偶然。我們的發(fā)現(xiàn)與60年代的觀察相一致。這種一致性，相關(guān)的強度，長期使用增高風(fēng)險率，以及近期服用較既往服用的風(fēng)險大均提示一種因果關(guān)系?？紤]到PPH的低發(fā)病率，易感性也可能產(chǎn)生一定的影響。,,,1996年的病例對照研究,研究結(jié)果主要適用于芬氟拉明，90％的藥物以其為主要成分，所有已知成分的復(fù)合制劑也同樣含有。其他安非他明類食欲抑制劑的作用不明

12、，并且這些制劑很少單獨使用。芬氟拉明和右芬氟拉明引起肺動脈高壓的機制仍不清楚。猜想也許是通過增加5-羥色胺的釋放和阻制神經(jīng)細胞的再攝取而激活視丘下部腹內(nèi)側(cè)核，通過阻滯鉀通道直接發(fā)揮血管收縮效應(yīng)。 但是這些假設(shè)仍有很多可疑之處。,食欲抑制劑所致 肺動脈高壓的可逆性,食欲抑制劑所致肺血管的病理學(xué)改變?yōu)檠軆?nèi)膜和中膜的增生，認為是潛在可逆的。血管炎性壞死和繼發(fā)的叢狀改變也許不可逆，但是僅少數(shù)動脈發(fā)生這些改變。由阿米雷司所致