阿司匹林抵抗的研究進(jìn)展精美展示

1、XXX醫(yī)院XXX,阿司匹林抵抗的研究進(jìn)展,,,,,,,,,,阿司匹林的研究歷史,血小板的生理功能和血栓形成,抗血小板藥物的分類及作用機(jī)制,阿司匹林抵抗的概念和機(jī)制,阿司匹林的臨床效益,阿司匹林的藥理學(xué)知識(shí),阿司匹林抵抗的臨床意義,阿司匹林抵抗的爭(zhēng)議,阿司匹林抵抗的應(yīng)對(duì)策略,阿司匹林心血管臨床應(yīng)用的研究歷史,目前，阿司匹林是臨床廣泛應(yīng)用的抗血小板藥物之一。也是防治心腦血管事件最佳藥物之一。,,,20世紀(jì)70年代，Vane提出并論證了阿司

2、匹林（aspirin）可通過抑制前列腺素(PG)生成來抑制血小板聚集?，F(xiàn)在人們已逐漸達(dá)成共識(shí)。已有百年歷史的阿司匹林除具鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱功效外，尚有抗血小板聚集的功能。,,,2002年抗栓實(shí)驗(yàn)協(xié)作組（Antiplatelet Trialist’s Collaboration．ATC）曾發(fā)表了一項(xiàng)薈萃分析，該分析共納入287項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明服用阿司匹林的心腦血管患者，可分別使其心腦血管事件如死亡、心肌梗死或卒中降低23％，且在不同

3、類型高?；颊咧惺褂冒⑺酒チ终呔色@益。,血小板的生理功能,血小板粘附,血小板聚集,血小板釋放、分泌,血小板凝塊,血小板激活通道,,,血小板激活,纖維蛋白原,,,,,,,血栓素A2,,纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn),,,,,,,ADP,凝血酶,血小板,動(dòng)脈粥樣硬化-血栓形成：進(jìn)展性過程,,正常,脂肪條紋,纖維斑塊,粥樣硬化斑塊,斑塊破裂血栓形成,,,,心肌梗死,缺血性卒中 /短暫缺血發(fā)作,下肢缺血,,,,無臨床癥狀,,,心血管病死亡,,,年齡增長(zhǎng),

4、穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行,,,,,,不穩(wěn)定心絞痛,,血栓形成是心腦血管事件的發(fā)病基礎(chǔ),血栓形成有三個(gè)主要因素：1、血管壁改變（內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗栓功能減弱）2、血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）3、血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）,1、血管壁改變,促凝劑前體變化（即VWF，釋放增加，膜凝血調(diào)節(jié)蛋白減少）,,血 栓,動(dòng)脈粥樣硬化,血管痙攣,血管內(nèi)膜增生、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能障礙,高血壓,,,,ET/NO,,,,

5、,,,,,2、血液成分改變,高纖維蛋白原血癥,吸煙、感染,血液的可溶性成分（即纖維蛋白原）,被激活的血小板,血液的細(xì)胞成分（即血小板）,,,,,血液成分,血栓,,,3、血流改變,血液粘稠、緩慢、渦流形成,高脂血癥,高粘血癥,脂質(zhì)代謝紊亂,血流經(jīng)靜脈瓣后形成渦流,血小板粘集形成血栓的頭部,血小板粘集形成珊瑚狀的小梁,小梁間纖維素網(wǎng)羅大量的紅細(xì)胞，形成混合血栓的體部局部血流停滯形成血栓的尾部,,,,,,,,,抗血小板藥物的分類,抑制血小

6、板花生四烯酸代謝的藥物包括環(huán)氧酶抑制劑、磷酸二脂酶抑制劑、TXA2合成酶抑制劑，TP（TXA2/ PGH2）受體拮抗劑等,常根據(jù)其作用機(jī)制將其分為：（1）抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物；（2）阻礙ADP介導(dǎo)血小板活化的藥物；（3）血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑；（4）凝血酶抑制劑；（5）其他。,抗血小板藥物機(jī)制,,PGI2、PGE1,,促進(jìn),腺苷酸環(huán)化酶,,ATP,,cAMP,,5’AMP,,PDE,,西洛他唑,Ca2+,,

7、,,Ca,,Ca2+,Ca,,貯藏顆粒,,釋放ADP，5-HT等二次聚集,膜磷脂,,花生四烯酸,,PGG2(H2),,TXA2,,,,,,誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮,,,血栓素合成酶,,,氯吡格雷,阿司匹林,環(huán)氧化酶,,,,纖維蛋白原,GPIIb/IIIa受體拮抗劑,,,抗血小板藥物作用機(jī)制比較,Adapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302–308,,抑制環(huán)氧化酶1（COX1），阻礙AA演

8、變成TXA2。（COX1能將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2，血小板和血管內(nèi)皮素又將之轉(zhuǎn)化為前列腺素和血栓素A2。）,,抑制PG合成酶，從而減少PGI2 與TXA2 的合成;,,抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。,A,C,B,環(huán)氧酶抑制劑—阿司匹林的藥理作用,,口服單劑量ASA其抗血小板作用可持續(xù)7天，接近血小板平均生存期（7-10）天。循環(huán)的血小板每日更新約10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能

9、使患者50%的血小板功能恢復(fù)正常。ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板產(chǎn)生，而當(dāng)新的血小板占到整體的10%時(shí)，血小板功能即可恢復(fù)正常，所以ASA需每日持續(xù)服用。,ASA抑制與血小板功能,阿司匹林口服后吸收迅速，大約30-40min血漿濃度達(dá)到高峰，服藥1小時(shí)出現(xiàn)抑制血小板聚集作用，但腸溶制劑需3-4h血漿濃度方可達(dá)到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若為達(dá)到速效，而且在用腸溶片時(shí)，應(yīng)嚼碎服用。,ASA的血藥濃

10、度,早晨服藥組的PGI2 水平夜間高于白天，晚間服藥則低于白天。夜間為心腦血管事件高發(fā)時(shí)段，為保證夜間PGI2 處于較高水平，ASA早晨服較晚間服有助于預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生。,ASA服藥時(shí)間的選擇,阿司匹林用量,,,,,,,,,,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,<75 mg 3 13,抗血小板更

11、好,抗血小板更差,阿司匹林劑量 研究數(shù) OR*(%),Odds Ratio,,0,,,,出血發(fā)生率,,≥ 200mg 3.7%,< 200mg 2.8%,< 100mg 1.9%,,Any aspirin65 23 （P<.0001）,,,,,一級(jí)預(yù)防,,阿司匹林,,阿司匹林禁忌時(shí)氯吡格雷替代,,ACS,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,,腦卒中,阿司匹林+緩釋潘生丁、氯吡格雷,抗血

12、小板藥物預(yù)防心血管疾病,二級(jí)預(yù)防急性期,,,二級(jí)預(yù)防長(zhǎng)期用藥,,阿司匹林+氯吡格雷,ATC薈萃分析(n=135 000)阿司匹林為冠狀動(dòng)脈疾病患者帶來收益,不穩(wěn)定心絞痛,冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建,穩(wěn)定型心絞痛,總體,危險(xiǎn)比（可信區(qū)間）阿司匹林 vs. 對(duì)照組,危險(xiǎn)降低％,P<0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于對(duì)照組,Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BM

13、J 2002;324:71-86,阿司匹林一級(jí)預(yù)防：匯總分析（致死和非致死的心肌梗死）,* Silent MIs included.The relative risk, p-value and 95% CI are from Mantel-Haenszel method.,冠心病患者預(yù)防性使用阿司匹林的效益,BMJ 2002, 324:71-86,阿司匹林二級(jí)預(yù)防的效益,ATC匯總分析,任何嚴(yán)重血管事件減少1/4非致死性心肌梗

14、死減少1/3非致死性腦卒中減少1/4心腦血管病死亡率降低1/6對(duì)其他原因死亡無不良影響,BMJ 2002, 324:71–86,,CLARITY：Primary End-point 3491 patients with STEMI < 12 hours,Placebo,Clopidogrel,P=0.00000036,Odds Ratio 0.64(95% CI 0.53~0.76),,,,,1.0,,,,,,0.4,0

15、.6,0.8,1.2,1.6,Clopidogrelbetter,Placebobetter,n=1752,n=1739,36%Odds Reduction,,,,,,,,,,,,,,,,,,15.0,,,,21.7,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,Occluded Artery or Death/MI (%),,,,,PCI-CURE: 30 Day ResultsCV death, MI, or urgen

16、t revascularization,,,0,,5,,10,,15,,20,,25,,30,Days of follow-up,0.0,,0.02,,0.04,,0.06,,0.08,,30% RRRP = 0.03N = 2658,Cumulative Hazard Rate,* Includes open label thienopyridine,6.4%,4.5%,Clopidogrel + ASA* (n=1313),Pl

17、acebo + ASA* (n=1345),Mehta, Lancet 2001; 21: 2033,“抗血小板藥物抵抗” 用語的出現(xiàn),阿司匹林抵抗（Aspirin Resistance, 1994） 氯吡格雷抵抗（Clopidogrel Resistance, 2004）肝素抵抗（Heparin Resistance, 2003）,,“阿司匹林抵抗” 的定義,臨床阿司匹林抵抗（Clinical Aspirin Resistance

18、）阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，臨床表現(xiàn)為在服用阿司匹林情況下仍然發(fā)生了心血管病事件。生化阿司匹林抵抗（Biochemical Aspirin Resistance）服用阿司匹林后不能引起血小板功能試驗(yàn)的預(yù)期改變：①延長(zhǎng)出血時(shí)間；②抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成；或 ③在體外對(duì)血小板功能檢測(cè)指標(biāo)產(chǎn)生預(yù)期的影響,AR診斷標(biāo)準(zhǔn),PFA-100 / VerifyNow：ASU≥550UAA誘導(dǎo)的血小板聚集率：>

19、30%,CR診斷標(biāo)準(zhǔn),? ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率：<10%? P選擇素(CD62p)陽性率： <10%,目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)！,常見文獻(xiàn)對(duì)抗血小板藥物抵抗的定義,“臨床阿司匹林抵抗” 的可能原因,患者服藥依從性差阿司匹林劑量太小同時(shí)服用與阿司匹林有不利相互作用的藥物如布洛芬血小板經(jīng)其他途徑激活血小板加速更新血小板組分或花生四烯酸代謝酶的基因多態(tài)性非動(dòng)脈粥樣硬化因素引起心血管病事件,抗血小板藥物抵抗與基因多

20、態(tài)性,,COX-1,,,GPIIb,-,IIIa,,信號(hào)傳導(dǎo)通路,,,,TXA2,,阿司匹林,,AA,,COX-2,,CYP2C193A4,氯吡格雷,,代謝產(chǎn)物,,,,,,,,,研究靶點(diǎn)多多為單基因研究目前仍無確切證據(jù),ADP受體P2Y12,ADP受體P2Y1,,,,抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制,依從性差/劑量不足,藥物相互作用,血小板更新過快,旁路途徑活化,基因多態(tài)性,,,,,,,臨床危險(xiǎn)因素,臨床危險(xiǎn)因素,女性糖尿病吸煙

21、代謝綜合征急性冠脈綜合征既往心血管事件肝腎功能異常血液系統(tǒng)疾病,抗血小板藥物抵抗,,炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子血管反應(yīng)性血小板數(shù)量血小板功能,抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制,藥物相互作用 布洛芬與阿司匹林,NEJM 2001; 345:1809-17Lancet 2003;361:573-4,ASA與COX-1不可逆結(jié)合，阻斷AA生成TXA2；布洛芬與COX-1可逆結(jié)合，減弱ASA的作用,ASA+布洛芬(存活率下降),,,ASA

22、,抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制,氯吡格雷,,CYP3A4,活性代謝產(chǎn)物,阿托伐他汀辛伐他汀,,CYP3A4,代謝,,競(jìng)爭(zhēng)性抑制,抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制,藥物相互作用 他汀與氯吡格雷,氯吡格雷,,CYP2C19,活性代謝產(chǎn)物,奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑,,CYP2C19,代謝,,競(jìng)爭(zhēng)性抑制,抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制,藥物相互作用 PPI與氯吡格雷,CR發(fā)生率及臨床意義,——Meta分析,25項(xiàng)研究3688例冠脈支架術(shù)后病人

23、CR發(fā)生率21% (95% CI:17%~25%)亞急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11臨床缺血事件 OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P<0.00001心肌壞死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P<0.00001,Am H

24、eart J 2007;154:221-231,抗血小板藥物抵抗的臨床意義,抗血小板藥物抵抗的實(shí)驗(yàn)室依據(jù),人群對(duì)同等劑量抗血小板藥物治療反應(yīng)性存在差異,抗血小板藥物抵抗的臨床意義,Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965,AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高,尿 11-脫氫TXB2濃度(ng/mmol肌酐),P=0.01,N=967,Circulation 2002;105:1650

25、~1655,抗血小板藥物抵抗的臨床意義,AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高,*尿 11-脫氫TXB2為血TXA2代謝產(chǎn)物，間接反映機(jī)體對(duì)阿司匹林的反應(yīng)性,抗血小板藥物抵抗的檢測(cè),常用檢測(cè)方法：,血流狀態(tài)檢測(cè)：PFA-100代謝產(chǎn)物： TXB2 ，11-脫氫TXB2電學(xué)特性：WBA光學(xué)特性：比濁法、VerifyNow膜糖蛋白：流式細(xì)胞術(shù),臨床阿司匹林抵抗：與臨床完全脫離,荒謬：按照這一定義，如果不發(fā)生阿司匹林抵抗，患者只要服用阿司匹

26、林，就不會(huì)發(fā)生心血管病事件之虞。發(fā)生率：按照這一定義，阿司匹林抵抗發(fā)生率?75%（匯總分析顯示阿司匹林減少心血管病事件20%~25%）。事實(shí)：心血管疾病的發(fā)生發(fā)展涉及諸多的因素，阿司匹林治療只能減少、而不可能根絕心血管病事件 。事實(shí)：根據(jù)被研究人群的臨床特點(diǎn)、樣本數(shù)量和隨訪時(shí)間長(zhǎng)短，“臨床阿司匹林抵抗” 的發(fā)生率可以從0%~100% 。,生化阿司匹林抵抗：與臨床若即若離,大多數(shù)試驗(yàn)缺乏特異性，未針對(duì)阿司匹林的作用機(jī)制“生化阿司匹

27、林抵抗” 發(fā)生率變化太大，令人無所適從體外進(jìn)行的試驗(yàn)其結(jié)果是否與體內(nèi)實(shí)際發(fā)生的血小板聚集或抑制狀態(tài)相關(guān)，目前并不清楚,Lordkipanidze M, et al. Pharmacol Ther 2006, 112:733-743,文獻(xiàn)報(bào)道的阿司匹林抵抗發(fā)生率為0.4%~83%……定義不清楚……測(cè)量方法不統(tǒng)一……,非特異性試驗(yàn)高估阿司匹林抵抗,7例PCI患者依從性差，住院給予阿司匹林治療后全都顯示敏感,223例患者中只有1例（0.

28、4%）顯示阿司匹林抵抗,生化阿司匹林抵抗：與臨床若即若離,有臨床使用價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)必須具備以下特點(diǎn)：有統(tǒng)一公認(rèn)的檢測(cè)方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)前瞻性研究證實(shí)其與發(fā)生心血管病事件獨(dú)立相關(guān)隨機(jī)試驗(yàn)顯示逆轉(zhuǎn)異常指標(biāo)能顯著改善臨床轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)生化阿司匹林抵抗的現(xiàn)有血小板功能試驗(yàn)，無一具備上述任一特點(diǎn)，因此均無肯定臨床實(shí)用價(jià)值,Clopidogrel Dose: 300 mg vs. 600 mg,Gurbel PA, et al. 2005,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,,,,,,,,,,,,,≤-30,(-30,-20],(-20,-10],(-10,0],(0,10],(10,20],(20,30],(30,40],(40,50],(50,60],(60,70],> 70,300 mg Clopidogrel,600 mg Clopidogre

30、l,D Aggregation (5 µM ADP-induced Aggregation) at 24 Hours,Patients (%),Resistance = 28% (300 mg),Resistance = 8% (600 mg),,,,,,,,Michelson AD, et al. J Thromb Haemost 2005, 3:1309-1311,國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)科學(xué)與標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)血小板學(xué)組,除研

31、究外，目前不宜在患者中檢測(cè)阿司匹林“抵抗”，也不應(yīng)根據(jù)這類試驗(yàn)來改變治療方案。,關(guān)于抗血小板藥物“反應(yīng)的多樣性”,“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的說法是不準(zhǔn)確的,其實(shí)是血小板對(duì)于抗血小板藥物反應(yīng)多樣性的體現(xiàn)服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常規(guī)檢測(cè)血小板聚集抑制情況服用ASA和/或氯吡格雷時(shí)不建議聯(lián)合NSAIDs 包括選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs 氯吡格雷可與所有的他汀合用,抗血小板藥物抵抗的應(yīng)

32、對(duì)策略,ARCR,去除外因,替代治療,,,加大劑量(負(fù)荷量、維持量)三聯(lián)治療(加用西洛他唑等),其他抗血小板藥(西洛他唑, 普拉格雷等)抗凝治療(LMWH等）,強(qiáng)化治療,,停用拮抗藥物(布洛芬、PPI等)戒煙、消炎、控制血糖等,總體思路：,P=0.041,P=0.56,N=129N=126,PCI術(shù)前氯吡格雷負(fù)荷量300mg vs 600mg,Circulation 2005; 111: 2099 - 2106,增加氯吡格雷負(fù)

33、荷量：ARMYDA-2研究,抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略,30天MACE減少而血腫未增加,氯吡格雷 600mg,,,,,,PCI,,Day0,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 150mg/d,N=29,,Day30,N=31,成功,,隨機(jī)化,≥2h,血小板功能測(cè)定：光學(xué)比濁法及VerifyNow,增加氯吡格雷維持量：ISAR-CHOICE-2研究,抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略,150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強(qiáng),ADP誘導(dǎo)的血小

34、板聚集率,P2Y12作用單位 (VerifyNow),ISAR-CHOICE-2結(jié)果：,抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略,三聯(lián)抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑,雙聯(lián),三聯(lián),三聯(lián),雙聯(lián),降低P2Y12反應(yīng)單位,增加血小板抑制率,,,,,p=0.011,(%),Han YL. TCT 2007,抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略,三聯(lián)抗血小板：1年主要終點(diǎn)事件（減少）,,經(jīng)CYP3A4代謝起效較氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍,抗血小

35、板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略,替代治療：普拉格雷,抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略,替代治療：普拉格雷（TIMI44）,與氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量相比，普拉格雷60mg有更強(qiáng)的血小板抑制能力,,,CVD/MI/CVA,Major Bleeding,HR 0.80(0.69-0.93) p=0.003,HR 0.81 (0.72-0.90) p=0.0001,HR 0.82 (0.69-0.97) p=0.02,HR 1.37 (0.9

36、5-1.99) p=0.09,HR 1.27 (0.99-1.63) p=0.06,HR 1.19 (0.83-1.72) p=0.34,N=12844,N=6461,N=5743,CLOPIDOGREL,PRASUGREL,,,TIMI38,普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷且更安全,阿司匹林治療建議,NSTE-ACS所有患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林，負(fù)荷劑量150–300mg，維持劑量為75–100 mg, 長(zhǎng)期治療ACS患者擬