甲強龍在慢阻肺中的應(yīng)用

1、甲強龍在慢阻肺中的應(yīng)用,,哮喘 - 慢阻肺（炎癥系列疾?。┖侠硎褂闷べ|(zhì)激素治療,哮喘和 COPD的主要區(qū)別,www.goldcopd.com,COPD定義,COPD 包含多種肺部病理過程如慢性呼吸困難，慢性支氣管炎，肺氣腫,… 這些病變均有氣流受限，呈進行性，病程為慢性但多為不可逆,多種原因?qū)е抡骋盒纬杉?xì)胞過度增生(組織化生和過度增生)導(dǎo)致粘液過度,巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤氣道并釋放IL4 (無IL5), TNF, 氧自由基,細(xì)胞因

2、子和酶的產(chǎn)生導(dǎo)致肺組織進行性不可逆纖維化，并導(dǎo)致肺實質(zhì)破壞,GOLD 2002,COPD負(fù)擔(dān),在美國，COPD是僅次于心臟疾病，腫瘤，腦血管疾病的第4位致死性疾病,在很多國家COPD發(fā)病率仍呈增長趨勢，尤其是在吸煙人群仍呈增長趨勢的國家。吸煙已成為COPD的主要原因。,在40歲以上有吸煙史(10包/年) 的人群中 - 11.2%的人可診斷為輕度COPD- 12.4 %的人可診斷為中度COPD- 7 %的人可診斷為重度CO

3、PD,小氣道纖維化和狹窄,小氣道炎癥,肺實質(zhì)和肺泡附著處破壞,氣流受限,由于肺泡的破壞，肺彈性回縮力喪失,哮喘和COPD的主要區(qū)別,診斷,診斷可根據(jù)有危險因素接觸史，存在不可逆性的氣流受限，伴或不伴相應(yīng)癥狀。,肺功能測定是診斷的金標(biāo)準(zhǔn),下列病人應(yīng)進行血氣分析檢測 : - FEV1 < 預(yù)期值的40% - 呼衰體征 - 心衰體征,FVC : 用力呼氣肺活量 : 盡力盡快所能呼出的最

4、大容量FEV –1 (FEV1) : 1秒鐘用力呼氣量FEV –1 / FVC : 1秒鐘用力呼氣量占總用力呼氣肺活量的比值,肺功能測定的重要性,如果 FEV –1 / FVC 降低 (氣道有阻塞),,使用支氣管擴張劑進行氣道阻塞可逆性試驗,,,如果FEV –1改善小于12 %COPD,FEV –1正?；蚋纳瞥^20％哮喘,COPD處理,,緩解期 COPD處理,戒煙 (A類證據(jù)),2. 接種疫苗 (A類證據(jù)),- 流感疫苗

5、 - 肺炎球菌 - Bronchovaxon®,緩解期 COPD處理,4. 長效抗膽堿能藥物 (A類證據(jù)),3. 長效 ?2-受體激動劑 (A類證據(jù)),- 奧克斯® - 施立穩(wěn) ® - Foradil®,- Spiriva®,5. 茶堿 (A類證據(jù)),6. 復(fù)合制劑 (A類證據(jù)),- 舒利迭 ® - 信必可®,緩解期 COPD處理,- Lysomucil

6、®,稀釋痰液抗氧化作用抗炎作用,?,9. 呼吸功能鍛煉 (A類證據(jù)),7. 吸入糖皮質(zhì)激素 (B類證據(jù)),- 輔舒酮®- 普米克®,僅適用于 :-對皮質(zhì)激素有證實的肺功能測定良好反應(yīng)- FEV1 < 50%-反復(fù)急性加重需要口服糖皮質(zhì)激素,8. 粘液溶解藥,緩解期COPD處理,11. 氧療 (A類證據(jù)),已證實每天給氧15小時以上可明顯提高呼吸衰竭病人的生存率,COPD處理,,,,,

7、COPD 急性加重期處理,12. 口服糖皮質(zhì)激素,- 甲強龍®,短程療法,32 mg 4 天 然后…16 mg 4天 然后 … 8 mg 4天 然后 … 4 mg 4天…晨間單劑給藥經(jīng)典美國方案,療程10天的短程治療 (劑量: 32 - 48 mg/天)， 其對下丘腦垂體腎上腺軸沒有抑制作用，可立即停藥晨間單劑給藥經(jīng)典歐洲方案,替代方案,癥狀控制不理想的COPD病人是否需要使用甲強龍？,使用支氣管擴

8、張劑癥狀控制不佳（中度或重度）病人，甲強龍可能會使病人獲益，如何識別這些患者?,在長期使用前可行甲強龍口服“試驗”以了解激素反應(yīng)性,治療方法 : 每天32 mg 甲強龍， 共15天,在治療2周結(jié)束，測定FEV1，對FEV1改善15%（僅為患者中的10%）的病例進行正規(guī)長程甲強龍治療,… 然后，甲強龍劑量快速減半使用 (16 mg)，再較快地減量至最小有效量維持,然后，盡早改為間日治療,全身糖皮質(zhì)激素對慢性阻塞性肺病急性加重期病人的療效

9、 Niewoehner 1999, 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志- 340 : 1941-1947.,80例住院病人 : 糖皮質(zhì)激素使用8周80例住院病人 :糖皮質(zhì)激素使用2 周111例住院病人 : 安慰劑,甲強龍® 125 mg靜注 / 6小時，連用 3天 強的松龍 60 mg 第4-7 天 « 40 mg 第8-11天

10、 « 20 mg 第12-15天 第12-43天10 mg 第44-50天05 mg 第51-57天 2 周 8 周,強的松龍 ? 不能立即起效?受肝功能影響 ?與肺受體親和力低?鹽皮質(zhì)激素效能較強 (2),甲強龍48 mg 第4-7天

11、  32 mg第8-11天  16 mg第12- 15天 第12-43天 8 mg 第44-50天 4 mg 第51-57天,全身糖皮質(zhì)激素對慢性阻塞性肺病急性加重期病人的療效 Niewoehner 19

12、99, 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志- 340 : 1941-1947.,結(jié)果:- 糖皮質(zhì)激素顯著降低治療失敗率第 30 天時 (23 和 33 p=0.04)第 90 天時 (37 和 48 p=0.04)在6個月時，兩組無明顯差異- 使用激素治療兩周的治療失敗率與使用激素治療8周的治療失敗率相似: 2周 = 8 周,- 糖皮質(zhì)激素 : 縮短住院時間1.2 天 糖皮質(zhì)激素 : FEV1 快速改善，病人入選第一天就有明

13、顯改善 糖皮質(zhì)激素 :需要治療的高血糖增加 (24例病人中有16例病人為糖尿病6/24患者),雙盲安慰劑對照隨機研究主要終點指標(biāo)=治療失敗(死亡,需要行氣管插管，機械通氣，再次住院治療，加用藥物進行強化治療),皮質(zhì)激素治療COPD急性加重期 : 系統(tǒng)性回顧Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,目的 :,為確定全身

14、使用皮質(zhì)激素是否有利于控制COPD急性加重期患者病情,方法:,MEDLINE 和Cochrane圖書館對該領(lǐng)域隨機、安慰劑對照臨床研究的回顧研究分為一些三種級別: 好：（組間匹配，隨訪率80％，療效項目齊全，采用盲法評估、分析好、有 意向性數(shù)據(jù)資料…) 一般： ………………. 差：(組間不匹配，測定方法不可靠，缺乏意象性治療數(shù)據(jù)，可比性權(quán)重不恰當(dāng)）共同的療效判斷準(zhǔn)則 : 比較治療組和安慰劑組間肺功能差異 (FEV –1),

15、皮質(zhì)激素治療COPD急性加重期: 系統(tǒng)性回顧Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,COPD的主要特性是氣流受限。,因炎癥導(dǎo)致支氣管肺部阻力增加。,支氣管肺部阻力可通過肺功能進行測量，以進行診斷，量化，評價治療效果。,FVC : 用力肺活量 : 盡力盡快呼出的最大氣體量。FEV –1 :1秒鐘用力呼氣量。,COPD病人，F(xiàn)E

16、V –1 以及 FEV –1 / FVC均下降。,甲強龍療效可由任一位臨床醫(yī)生通過肺功能測定儀來判斷: 改善 = FEV –1 增加以及 FEV –1 / FVC增加。,檢索的相關(guān)文獻 :- 26 篇符合檢索條件- 2 篇臨床研究摘要，隨后沒有相關(guān)報道- 1 篇薈萃分析(對7項研究)排除的研究 :- 剔除薈萃分析 (結(jié)果重復(fù))-剔除8 項使用吸入皮質(zhì)激素的研究- 4 項研究針對緩解期COPD進

17、行的研究- 4項研究沒有安慰劑對照的研究- 1項研究研究協(xié)議中未對結(jié)果進行描述 - 1項研究是入選研究的子研究- 2項研究與呼吸系疾病無關(guān)- 2項研究“好”- 2項研究“良”- 4項研究“差”,皮質(zhì)激素治療COPD急性加重期: 系統(tǒng)性回顧Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,在8篇完全符合

18、標(biāo)準(zhǔn)的研究中，5 篇發(fā)現(xiàn)激素使用后FEV –1 (? 20 %)顯著改善,皮質(zhì)激素治療COPD急性加重期: 系統(tǒng)性回顧Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,Albert 1980 : IV MP 0.5 mg / kg (40 mg IV) / 6 hours for 3 days44 inpatients / rated

19、« fair » / positive results : ? FEV –1 , more steroid patients had a greater improvement in FEV –1 (? 40 %),Albert 1980 : 靜注甲強龍 0.5 mg / kg (80 kg體重病人使用 40 mg靜注) / 6 小時，3天。44例住院病人（符合評分“好”）的臨床試驗結(jié)果 :

20、FEV –1 改善, 激素使用病人FEV –1改變更為明顯 (? 40 %) 。,Bullard 1996 :甲強龍靜注 : 20 mg / 4小時，連用4天，然后 口服甲強龍32 mg，4天。 113急診病人（評分為“良” ）的臨床試驗結(jié)果： FEV –1改善更為明顯 , 縮短病人住院時間,在8篇完全符合標(biāo)準(zhǔn)的研究中，5 篇發(fā)現(xiàn)激素使用后FEV –1 (? 20 %)顯著改善,皮質(zhì)激素治療COPD急性加重期: 系統(tǒng)性回顧Sing

21、h, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,Emerman 1989 : Single dose MP IV : 100 mg96 emergency patients / rated « poor » / no results FEV –1 Mean observation period : 4

22、,4 hours (!),Emerman 1989 : 單劑甲強龍靜注: 100 mg96例急診病人（評價為“差”）研究結(jié)果：未報道 FEV –1 結(jié)果平均觀察時間為 : 4,4 小時 (!),Rostom 1994 : (摘要)- 甲強龍靜注 : 40 mg / 6小時， 3天；然后口服甲強龍 (逐漸減量共用16天)24例住院病人 （評分為“良”）研究結(jié)果：未報道 FEV –1 結(jié)果樣本量小，難以判斷FEV –1 間的

23、差別。,Wood-Baker 1998 : (摘要)- 口服甲強龍125 mg ， 3天；然后32 mg，7天；16 mg，7天；47例病人 （評分為“差”）研究結(jié)果：未報道 FEV –1 結(jié)果，由于違背研究協(xié)議的病例過多，該研究意義不大。,在8篇完全符合標(biāo)準(zhǔn)的研究中，5 篇發(fā)現(xiàn)激素使用后FEV –1 (? 20 %)顯著改善。,皮質(zhì)激素治療COPD急性加重期: 系統(tǒng)性回顧Singh, J.M. et al 2002 : Ar

24、chives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,Niewoehner 1999 : 3 days IV MP : 125 mg/6h – 60 mg Pred (d4-d7) - 40 mg Pred (d8-d11) - 20 mg Pred (d12…271 inpatients / rated « good&

25、#160;» / positive results : decreased treatment failure, decreased initial hospitalization, ? FEV –1,Davies 1999 :- 14 days oral prednisolone : 30 mg56 inpatients / rated « good » / positive re

26、sults : faster improvement in FEV –1 , shorter hospitalization,Thomson 1996 :- 3 days 60 mg oral prednisone - 3 days 40 mg - 3 days 20 mg27 outpatients / « rated fair » / positive results : faster i

27、mprovement in FEV –1 , no failure in corticosteroid group, but small study,Niewoehner 1999 : - 靜注甲強龍3天 : 125 mg / 6小時，然后給于甲強龍 48 mg (第4-7天) - 32 mg (第8-11天)，16 mg(第12天) - 8 mg - 4 mg271 例住院病人（符合評價為“好”）的研究結(jié)果為：降低治療失敗率，縮短

28、住院時間，改善病人FEV –1,Davies 1999 :- 口服甲強龍24 mg， 14 天。56例住院病人（符合評價為“好”）的研究結(jié)果為: FEV –1快速改善，縮短住院時間。,Thomson 1996 :- 口服甲強龍48 mg 3 天，32 mg 3 天，16 mg　3天。27例門診病人（符合評價為“一般”）的研究結(jié)果為: FEV –1快速改善，激素治療組無一例病人發(fā)生治療失敗，但本研究樣本量小。,結(jié)論 / 評論,皮

29、質(zhì)激素治療COPD急性加重期: 系統(tǒng)性回顧Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,激素治療的理想劑量和療程尚不清楚,大劑量和小劑量激素病人獲益相似,8周療程并不比2周療程更優(yōu)越10天療程優(yōu)于3天療程,5天內(nèi)多可見療效,沒有證據(jù)表明靜脈給藥優(yōu)于口服給藥,皮質(zhì)激素全身使用可使COPD病人獲益,研究目的 : 強的松在經(jīng)急診室處理出院后，

30、減少COPD急性加重再發(fā)的療效。 (加拿大),慢性阻塞性肺病病人急診處理后，門診口服強的松預(yù)防急性加重療效研究Aaron S.D. et al. 2003 - New England Journal of Medicine 348 : 2618-2625,排除標(biāo)準(zhǔn) : 住院病人，在急診室或入選前30天內(nèi)已經(jīng)使用過皮質(zhì)激素的病人，以及有哮喘，肺炎，心衰，嚴(yán)重糖尿病，腎衰以及非吸煙病人。,病人 : - 74 例病人每天使用40mg強的

31、松（加抗菌藥物以及支氣管擴張劑）- 73例病人使用安慰劑10天。,主要終點指標(biāo) : 首次住院后，30天內(nèi)COPD急性加重再發(fā)情況。,結(jié)果 : 皮質(zhì)激素治療組在30天內(nèi)的總復(fù)發(fā)率低于安慰劑組 (兩組分別為27 % 和 43 % p = 0,05)。治療10天后，皮質(zhì)激素使用組病人FEV1有顯著改善 (與基線水平相比，升高34 % ，安慰劑組升高15 % p = 0,007)。治療10天后，皮質(zhì)激素使用組病人呼吸困難顯著獲

32、得改善 (p = 0,04)，但健康相關(guān)的生活質(zhì)量改善差別不顯著 (p = 0,14),慢性阻塞性肺病病人急診處理后，門診口服強的松龍預(yù)防急性加重療效研究Aaron S.D. et al. 2003 - New England Journal of Medicine 348 : 2618-2625,結(jié)論 : 門診給予強的松龍顯著優(yōu)于安慰劑。,作者本人結(jié)論 :短期使用32 mg 甲強龍® (= 40 mg 強的松)對門診COP

33、D 病人（有或無靜脈使用過甲強龍）預(yù)防慢阻肺急性加重是有效的。,3 天靜注甲強龍125 mg/6小時繼以口服甲強龍32 - 48 mg/天 最長 2 周,3 天靜注甲強龍125 mg/6小時繼以口服甲強龍第4到7天 : 48 mg/天 第8到11天 : 32 mg/天 第12到15天 : 16 mg/天,治療方案,,簡單方案,復(fù)雜方案,口服甲強龍32 - 48 mg/天 最長 2 周,經(jīng)典美國方案,

34、住院病人,門診病人,,不需要肝臟轉(zhuǎn)化,無論肝功能如何，都能保持活性,無鹽皮質(zhì)激素作用,較少水鈉潴留 :較少高血壓、水腫、心功能衰竭。較少低鉀 …,理想的生物半衰期,對HPA 軸短期、較輕的抑制,電活性低,與細(xì)胞膜有較高的親和力,高親脂性,快速進入細(xì)胞有利于對染色體快速作用，支氣管肺泡腔滯留時間長,快速通過BBB，,線性蛋白結(jié)合率/藥代動力學(xué)簡單,可預(yù)測血漿和組織濃度，與患者血漿蛋白含量個體間差異無關(guān),較少分解代謝、致糖尿病作用，對精