炎癥性肝病的抗炎與護(hù)肝治療

1、炎癥性肝病的抗炎與護(hù)肝治療,,,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所張 緒 清,炎癥性肝病的種類(lèi),病毒性肝炎：甲、乙、丙、汀、戊自身免疫性肝病：AIH，PBC，PSC藥物性肝炎酒精性肝炎脂肪性肝炎,酒精性肝病患者的48個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)果,炎癥性肝病的治療目標(biāo),最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除病因減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，恢復(fù)肝功能延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)

2、存活時(shí)間,治療原則,抗病毒與祛除病因抗炎癥解毒、抗脂質(zhì)過(guò)氧化保護(hù)與恢復(fù)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性改善肝臟微循環(huán)促進(jìn)肝細(xì)胞再生抗肝纖維化預(yù)防和監(jiān)控肝癌。,,組織學(xué)損傷加重壞死性炎癥纖維化肝硬化,HBV復(fù)制 (通過(guò)血清HBV DNA測(cè)得),肝臟炎癥,ALT 升高,疾病進(jìn)展肝臟衰竭肝癌移植死亡,,,,針對(duì)致病因子,,,炎癥的持續(xù)存在才使病情不斷進(jìn)展,綜合治療策略,REF：1.慢性乙型肝炎的抗炎護(hù)肝治療；藥品評(píng)價(jià)2006

3、年第3卷第5期2. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9,抗炎癥治療,抗炎癥治療與抗病毒治療同等重要有效的抗炎癥治療能減輕肝組織炎壞死，阻止病情進(jìn)展和肝纖維化抗炎癥治療能改善肝功能糖皮質(zhì)激素甘草酸制劑----甘草酸二銨，如甘利欣----異甘草酸鎂，如天晴甘美,糖皮質(zhì)激素,自身免疫性肝炎肝炎伴肝內(nèi)膽汁瘀積暴發(fā)性肝衰竭急性肝衰竭前期部分急性肝衰竭早期,激素治療的

4、理論基礎(chǔ),能迅速抑制過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)所致原發(fā)性肝損傷具有強(qiáng)大的抗炎癥作用具有中和內(nèi)毒素的作用及抑制內(nèi)毒素所誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生與釋放---繼發(fā)性肝損傷能抑制細(xì)胞ICAM-1表達(dá)具有穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用具有促進(jìn)黃疸排泄的功能,肝細(xì)胞變性,,肝細(xì)胞壞死,肝細(xì)胞正常,,,肝功能異常,肝衰竭,,,,,肝細(xì)胞再生,,,,肝功能正常,,患者康復(fù),患者病故,,,,圖2 早期用激素對(duì)病情與預(yù)后的影響,張緒清等，待發(fā)表,*P=0.000,圖3

5、早期用激素和抗病毒治療對(duì)病情與預(yù)后的影響,P=0.000,P=0.011,,,P=0.013,,P=0.000,,張緒清等，待發(fā)表,糖皮質(zhì)激素治療重型乙肝的方法與療效評(píng)價(jià),適應(yīng)證---急性重型乙肝,過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)在在急性重型乙肝的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用，因此應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療急性重型乙肝就成為一種自然的思路。只要沒(méi)有合并消化道出血、細(xì)菌感染或真菌感染及其它糖皮質(zhì)激素使用禁忌證，所有急性重型乙肝早中期患者均可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,

6、適應(yīng)證---病情發(fā)展迅猛的早期亞急性與慢性重型乙肝,消化道癥狀較為嚴(yán)重，血清總膽紅素上升較快；沒(méi)有明顯腹水；沒(méi)有消化道出血、顱內(nèi)出血及其它器官出血者；沒(méi)有合并細(xì)菌感染或真菌感染者；無(wú)消化性潰瘍病史者；無(wú)肝腎綜合征、腦疝等致死性并發(fā)癥者；無(wú)糖尿病合并證者；B超、CT等影像學(xué)檢查未提示明顯肝硬化者；無(wú)其它糖皮質(zhì)激素使用禁忌證。,治療方法,糖皮質(zhì)激素治療重型乙肝重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用，一旦適應(yīng)證具備應(yīng)盡可能及早使用。我們多采用糖皮質(zhì)

7、激素中劑量顯效后逐漸減量的長(zhǎng)程療法,地塞米松 10~20mg、靜脈推注或靜脈滴注，或者與前列腺素E1 100~200μg一起加入葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，每日1次，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時(shí)改換成強(qiáng)的松口服并逐漸減量。,強(qiáng)的松 主要適用于神志清醒者，40~60mg，每日早晨一次頓服，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時(shí)才逐漸減量，開(kāi)始每10~14天減少10mg，從20 mg開(kāi)始

8、一般每10~14天減少5mg，從10 mg開(kāi)始一般每10~14天減少2.5mg，減至2.5mg后維持一段時(shí)間，總療程一般大約為4~6個(gè)月。,療效評(píng)價(jià),糖皮質(zhì)激素治療重型乙肝的總體療效尚不肯定，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為利少弊多，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。,我們?cè)谟锰瞧べ|(zhì)激素治療重型乙肝早中期病例方面曾積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，并挽救了一些病人的生命。近10年來(lái)，我科用糖皮質(zhì)激素治療了49例亞急性、慢性重型乙肝患者，其中早期病例18

9、例、中晚期病例31例，早期重型乙肝患者存活8例、存活率為44.4%，中晚期重型乙肝患者存活4例、存活率為7.75%，提示糖皮質(zhì)激素治療對(duì)改善重型乙肝早期患者的預(yù)后確實(shí)有一定療效，而對(duì)中晚期患者無(wú)明顯治療作用。,牟某, 女, 41歲, 因乏力、納差、膚黃1周而入院HBsAg、eAg均陽(yáng)性，HBV DNA 1.25E+07 copies/ml,地米甘利欣博路定,袁某, 男, 62歲. HBsAg陽(yáng)性23年, 05年3月首次發(fā)病后用賀普

10、汀治療, 06年5月自行停賀普汀, 06年8月5日再次出現(xiàn)肝功能異常而入院. HBsAg、eAg均陽(yáng)性，HBV DNA 2.861E+08 copies/ml,博路定甘美,地米,1例重型肝炎患者治療前后的病情變化,陳某，男，31歲。因HBsAg陽(yáng)性11年，因反復(fù)乏力、膚黃1年，再發(fā)5天而入院,,ETV,,地塞米松,出院,,張緒清等，待發(fā)表,,DNA 5.4E+8,7.3E+3,,4.3E+2,常見(jiàn)并發(fā)癥,繼發(fā)性柯興氏癥狀群 上消化

11、道出血 細(xì)菌或真菌感染 HBV復(fù)制活躍 骨質(zhì)疏松,上消化道出血,胃粘膜保護(hù)劑，如氫氧化鋁凝膠抑制胃酸分泌：雷尼替汀、高舒達(dá)、洛賽克、泮托拉唑改善凝血機(jī)能：新鮮冰凍血漿、冷沉淀等,預(yù) 防,治 療,口服凝血酶 去甲腎上腺素 4~8mg腦垂體后葉素 生長(zhǎng)抑素,細(xì)菌或真菌感染,繼發(fā)感染是重型病毒性肝炎和長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素后最常出現(xiàn)的并發(fā)癥，繼發(fā)感染的成功防治對(duì)提高重型病毒

12、性肝炎患者的存活率具有十分重要的意義。細(xì)菌感染：第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類(lèi)，泰能真菌感染：氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B,HBV復(fù)制活躍與抗病毒治療,HBV感染是重型乙肝患者肝損害持續(xù)存在的根本原因，糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致病毒復(fù)制活躍，一旦停用糖皮質(zhì)激素后受抑制的機(jī)體免疫功能就會(huì)反彈，重新導(dǎo)致肝損害，甚至再次引起重型肝炎。糖皮質(zhì)激素治療救治成功的重型乙肝患者如果再次復(fù)發(fā)，病情往往就較重，治療更加困難。因此，我們主張用糖皮質(zhì)激素治療

13、的重型乙肝患者應(yīng)盡可能選用抗病毒治療。,抗病毒治療,新一代核苷類(lèi)似物 -----賀普汀-----恩替卡韋-----替比夫定膦甲酸鈉（可耐）,甘草酸制劑,自身免疫性肝炎藥物性肝炎暴發(fā)性肝衰竭急性肝衰竭脂肪肝,抗炎保肝治療,甘草酸制劑等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、解毒、抗肝纖維化及抗內(nèi)皮素分泌等作用，臨床應(yīng)用可改善生化學(xué)指標(biāo),甘草酸制劑作用機(jī)制,Refer：陳尉華. 國(guó)際消化病雜志.2006 .2,天晴甘美治療重

14、度慢乙肝血清ALT變化趨勢(shì),天晴甘美治療重度慢乙肝血清AST變化趨勢(shì),病例1----藥物性肝炎,王某，男，52歲06年11月20日服感冒藥后，出現(xiàn)乏力、納差，尿黃，膚黃。06年12月5日查肝功能：ALT 2295 IU/L， AST 676 IU/L，TBil 111.7µmol/L，PT 11.8秒肝炎病毒標(biāo)志全部陰性診斷為藥物性肝炎，用天晴甘美治療,病例2---急性黃疸型乙型肝炎,王某，男，39歲因乏力，納差，厭

15、油10天，膚黃5天，于2007年10月31日入院既往無(wú)肝炎病史，3年前多次查乙肝陰性入院后查乙肝小三陽(yáng)，HBV DNA 5.77E+04 入院時(shí)查肝功能： ALT 2056 IU/L， AST1289 IU/L，TBil 178.6µmol/L，PT 11.2秒肝活檢：肝細(xì)胞廣泛濁腫變性，少量灶性壞死診斷為急性黃疸型乙肝，用天晴甘美治療,病例3----重度黃疸型慢性乙型肝炎,李某，男，33歲查出HBsAg陽(yáng)性5年，

16、大三陽(yáng)， DNA 7.123E+0607年3月25日出現(xiàn)乏力、納差、厭油，尿黃，3月29日出現(xiàn)皮膚黃染3月31日院外查肝功：ALT 1404 IU/L， AST 1202 IU/L， TBil 35.6µmol/L07年4月2日收入我科,,,25,12,12,7,對(duì)照組,p = 0.0002,治療組,Cumulative rate of HCC,長(zhǎng)期服用甘草酸將顯著減少肝癌的發(fā)生率,,,REF:Y. Arase et a

17、l., Cancer 79, 1997,小 結(jié),天晴甘美具有很強(qiáng)的抗肝組織炎癥功能，能快速降低肝炎患者血清ALT和AST天晴甘美能通過(guò)抑制肝組織炎癥，可能有助于黃疸的消退天晴甘美對(duì)于藥物性肝炎、急性與慢性肝炎均有較好的治療作用天晴甘美的水鈉潴留副作用較小,解毒、抗脂質(zhì)過(guò)氧化,還原型谷胱甘肽腺苷蛋氨酸N乙酰半胱氨酸（NAC）β巰基甘氨酸 （凱西萊 ）,還原型谷胱甘肽,化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為具有γ-谷氨酰鍵和巰基；γ-谷氨酰鍵能

18、保護(hù)還原型谷胱甘肽免受細(xì)胞內(nèi)蛋白酶的攻擊；巰基則使還原型谷胱甘肽在大量重要的生物反應(yīng)中發(fā)揮高效作用，并可對(duì)抗自由基的攻擊、抗脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)肝細(xì)胞膜，恢復(fù)肝臟內(nèi)各種酶的活性，保護(hù)機(jī)體免受外源性有毒物質(zhì)的損害；大量臨床研究表明還原型谷胱甘肽對(duì)脂肪肝、脂肪性肝炎、藥物及毒物性肝損害等各種急、慢性肝病具有良好的治療作用。,S-腺苷蛋氨酸,人體內(nèi)正常存在S-腺苷蛋氨酸化合物；它作為甲基供體和巰基化合物的前體參與體內(nèi)許多重要生化反應(yīng)；轉(zhuǎn)甲

19、基作用有利于質(zhì)膜甲基磷酸化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的流動(dòng)性；轉(zhuǎn)巰基的功能有利于促進(jìn)還原型谷胱甘肽、?；撬?、半胱氨酸和輔酶A等的合成，從而起到解毒與抗脂質(zhì)過(guò)氧化的作用腺苷蛋氨酸廣泛用于治療高黃疸的病毒性肝炎、藥物性肝炎及膽汁郁積性肝病，并取得較好療效。,保護(hù)與恢復(fù)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性-------多烯磷脂酰膽堿,任何原因引起的肝臟病變，最常見(jiàn)的細(xì)胞學(xué)結(jié)構(gòu)改變，就是肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的損傷,摘自 范建高 主編 脂肪肝 2000. 2

20、36,肝病治療的手段之一：通過(guò)修補(bǔ)肝細(xì)胞膜等手段恢復(fù)肝細(xì)胞的完整性，保護(hù)肝臟，從而保證肝臟的正常工作。,經(jīng)典的肝細(xì)胞膜保護(hù)劑 有效修復(fù)肝細(xì)胞 安全保護(hù)肝臟,生物膜的結(jié)構(gòu),進(jìn)入體內(nèi)的異物或藥物等,很多都是首先作用于細(xì)胞膜,然后影響細(xì)胞內(nèi)的生理過(guò)程.膜中的磷脂減少或消失可明顯影響酶的生物活性,多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）,,,,易善復(fù)直接修復(fù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜,,易善復(fù)?的組成,,,

21、,,絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子在兩個(gè)烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸。,,多烯磷脂酰膽堿(PPC) 分子結(jié)構(gòu)例圖1,2-二亞油酰膽堿(DLPC),多烯磷脂酰膽堿的分子結(jié)構(gòu),,,,,PPC中的不飽和脂肪酸有雙鍵，使生物膜具有良好的流動(dòng)性,多烯磷脂酰膽堿對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用,保護(hù)及修復(fù)受損的肝細(xì)胞 減少自由基攻擊，降低脂質(zhì)過(guò)氧化損傷；減輕肝細(xì)胞脂肪變性和壞死 多烯磷脂酰膽堿可使各種中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)換成可轉(zhuǎn)移的形式，并

22、得以進(jìn)行氧化作用，從而降低血與肝臟中的脂質(zhì)含量；促進(jìn)肝細(xì)胞再生 由于多烯磷脂酰膽堿對(duì)肝臟提供了大量高能量的合成性的重要磷脂，它們以完整的分子滲入肝細(xì)胞膜內(nèi)，對(duì)已破壞的肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行生理性的修復(fù)，使細(xì)胞膜的流動(dòng)性增加，導(dǎo)致肝功能和酶活力由損傷而回復(fù)到正常，并使得肝臟的能量失調(diào)得以緩解，肝細(xì)胞內(nèi)糖原和核糖核酸合成增加，細(xì)胞有絲分裂活動(dòng)增強(qiáng)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生,多烯磷脂酰膽堿對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用,通過(guò)保持細(xì)胞膜穩(wěn)定性，使?jié)撛诳乖翱贵w依賴(lài)

23、的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)和有絲分裂素介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒作用(MILT)減少，從而抑制炎癥浸潤(rùn)和纖維組織增生；改善血液和肝臟的脂質(zhì)代謝。多烯磷脂酰膽堿可使高密度脂蛋白的流動(dòng)性及其攝取、代謝膽固醇的能力增強(qiáng)，促使低密度脂蛋白的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)向高密度脂蛋白；并可增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶、肝臟三酰甘油酶及卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的活性。,50例HBsAg陽(yáng)性患者中進(jìn)行的雙盲，安慰劑對(duì)照研究中不同指標(biāo)改善情況的結(jié)果 治療：每日6粒PPC

24、或安慰劑。顯著差異：2P<0.01-2P<0.001,月,Iiic, V., a. Begic-Janev, Med. Welt 42:523-5(19991),安慰劑對(duì)照雙盲研究50名CAH患者的各項(xiàng)酶指標(biāo),治療：每日6粒多烯磷脂酰膽堿膠囊加用維生素或安慰劑，療程超過(guò)1年顯著差異: 2p <0.0~2p<0.001,安慰劑對(duì)照雙盲研究50名CAH患者組織學(xué)指標(biāo),Iiic, V., a. Begic-Jane