抑酸藥的合理使用

1、抗酸藥和抑酸藥在酸相關性疾病中的應用,藥劑科：曾憲慧 2018.2,,合理,,,,,酸相關性疾病是指一類與酸攻擊作用密切相關的上消化道疾病，包括消化不良、胃食管反流病以及消化性潰瘍等。以往常用的抑酸藥為 H2 受體拮抗劑( H 2 RA) ，但療效不甚理想，質子泵抑制劑( PPI) 的問世為酸相關性疾病的治療提供了新途徑。 質子泵抑制劑是目前醫(yī)院應用最為廣泛的藥物之一，我國有研究報道，PPI 在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占 7

2、5.5%的份額，PPI 的用藥頻度呈快速上升趨勢，伴隨著 PPI 的長期、大量應用，以及應用人群的不斷擴大，一些新的嚴重的不良反應逐步被發(fā)現(xiàn)。為提高該類藥物的合理使用，故在此與大家共同學習。,前言,,目錄,,1,抗酸藥、抑酸藥的作用機制和種類,2,H2 受體拮抗劑藥理作用比較,3,質子泵抑制劑分類及作用特點,4,第一代質子泵抑制劑作用特點,6,質子泵抑制劑的不良反應,5,第二代質子泵抑制劑作用特點,7,藥物預防應激性潰瘍（SU）的指征,

3、8,抗血小板藥物相關的應激性潰瘍的防治,,抗酸藥、抑酸藥的作用機制和種類,抗酸藥,1,碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、三硅酸鎂、鋁碳酸鎂等,,種類,,抗酸藥是通過降低胃內酸度，從而降低胃蛋白酶活性，減弱胃液消化作用的藥物，為弱堿性，口服后能直接中和胃酸，減輕或消除其對潰瘍面的刺激和腐蝕作用。,機制,聯(lián)用抗膽堿能藥物可延長胃排空時間。增加給藥頻次的療效優(yōu)于增加單次給藥劑量。,影響抗酸藥療效的因素主要包括藥物中和能力、胃酸分泌和排空速率，延長

4、藥物在胃部作用時間可增強療效。,,抗酸藥、抑酸藥的作用機制和種類,1,抑酸藥,H2 受體拮抗劑( H 2 RA),質子泵抑制劑( PPI),,,分類,,機制,,種類,競爭性拮抗 H 2 受體，抑制組胺、五肽胃泌素、M 膽堿受體激動劑引起的胃酸分泌,西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和羅尼替丁等,,機制,,種類,作用于胃壁細胞胃酸分泌終末步驟中的關鍵酶H+-K+-ATP 酶，使其不可逆性失活，從而抑制胃酸分泌，抑酸作用強而持久，療效優(yōu)

5、于 H 2 RA,奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、右蘭索拉唑等,抑酸作用是西咪替丁的5 ～12 倍，作用時間維持 8 ～ 12 h,服用 300 mg 平均峰濃度為 1． 44 μg/mL，可抑制 50%基礎胃酸分泌達 4 ～ 5 h,,抑酸藥的藥理作用比較,2,能抑制肝臟細胞色素 P450( CYP450) 的活性，與華法林、苯妥英鈉、苯巴比妥、茶堿、氯吡格雷等藥物均可相互作用，合用時需調整劑量。,西咪替丁,對肝藥

6、酶影響較弱,雷尼替丁,對肝藥酶幾乎無影響,抑酸作用比西咪替丁強 20 倍，作用時間可達 12 h 以上,法莫替丁,提示,夜間胃液酸度在消化性潰瘍，尤其是十二指腸潰瘍的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。夜間給予 H 2 RA 可有效抑制胃酸分泌。白天服用 PPI，睡前加服 H 2 RA，可使夜間酸突破的發(fā)生率明顯降低，達到持續(xù)抑制胃酸，加速潰瘍愈合的目的,,質子泵抑制劑分類及作用特點,3,,質子泵抑制劑,第一代質子泵抑制劑,第二代質子泵抑制劑,奧美

7、拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑,雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑,優(yōu)點：第一代 PPI經(jīng)濟，花費少，目前已廣泛應用于臨床。不足：藥動學及藥效學方面的局限性，包括起效緩慢、生物利用度低、半衰期短、效果不持久，夜間酸突破、不穩(wěn)定性，抑酸效果受給藥時間及食物的影響、依賴 CYP450 酶代謝、藥物的相互作用及療效的個體差異等。第一代 PPI因為可以引起胃排空延遲、壁細胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床應用有局限性。,新一代 PPI 在不同程

8、度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時能增強對 GERD 及其他酸相關性疾病的療效，在治療 GERD 及其他酸相關性疾病時具有明顯優(yōu)勢。其主要特點包括：① 臨床抑酸效果好；② 抑酸作用起效快；③ 半衰期相對較長，24 h 持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，NAB 短；④ 療效確切，個體差異小：藥物代謝對 CYP2C19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響；⑤ 與其他藥物之間無相互影響；⑥ 不良反應少。,,第一代質子泵抑制劑作用特點,

9、4,多次給藥，夜間酸突破現(xiàn)象（nocturnal acid break-through，NAB）　?、?第一代 PPI起效時間慢，需要多次給藥方能取得最大抑酸效果，如使用 3 d 才能達到最大的抑酸效果。由于起效慢，導致 GERD癥狀緩解較慢，從而限制了這些藥物在按需治療中的應用?！　、?不能 24 h 抑制胃酸，夜間對胃內 pH控制比較差，而 GERD的癥狀多在夜間發(fā)生。即使每日 2 次給藥亦可出現(xiàn)夜間 NAB，即在應用 PPI

10、標準劑量，每日2 次情況下夜間胃內 pH值＜ 4 的時間超過 60 min。加大 PPI劑量和使用新一代 PPI均不能完全克服 NAB，往往要加用 H 2 -RA，以減少 NAB 發(fā)生。,由于 PPI 對胃壁細胞膜上的“活性泵”有抑制作用，對胞質內的“靜息泵”無影響，而質子泵再生主要在夜間完成，因此早晨服用藥物效果最佳。其次，PPI 為短半衰期藥物，食物的刺激可使“靜息泵”向“活性泵”轉化，因此最佳服藥時間為早餐前半小時左右，使質子泵轉

11、化峰與 PPI 吸收峰相重疊，達到最大抑酸效果。,服藥時間,,第一代質子泵抑制劑作用特點,4,,第一代PPI,奧美拉唑,蘭索拉唑,泮托拉唑,作為高效抑酸劑，近期療效十分顯著，用藥后幾乎100%的癥狀得到控制，潰瘍愈合，然而遠期療效不佳，復發(fā)率高，臨床實踐證明，治療一個療程，1年內復發(fā)率在 40% ～ 80%。,親脂性較強，因而在酸性條件下，可迅速透過壁細胞膜轉變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，可作用于質子泵的 3 個部位，結合位點比奧

12、美拉唑多 1 個，生物利用度較奧美拉唑提高了 30% 抑酸、細胞保護和促進潰瘍愈合效果優(yōu)于奧美拉唑，在抑酸分泌劑量時，有顯著的預防黏膜損傷發(fā)生的作用，對醋酸所誘發(fā)的胃潰瘍模型有明顯的促進作用，效果優(yōu)于奧美拉唑,具有選擇性高、療效好、低毒性的特點，被認為是一個很有前途的 H＋ /K ＋ -ATP酶抑制劑。其特點如下： ① 在中性、弱酸性和酸性條件下比奧美拉唑更穩(wěn)定。② 泮托拉唑只與 2 個位于質子泵的質子通道上的半胱氨酸

13、序列結合，而奧美拉唑和蘭索拉唑還分別與質子通道外與抑制作用無關的半胱氨酸序列結合，因此，泮托拉唑對壁細胞的選擇性作用比奧美拉唑、蘭索拉唑更專一，與質子泵結合具有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑、蘭索拉唑作用更為準確，生物利用度比奧美拉唑提高 7 倍，達 75%以上。③ 與細胞色素 P450 酶的結合力較弱，并且能夠通過硫酸基轉移酶的Ⅱ相代謝進行旁路代謝，因此在與其他藥物聯(lián)用時安全性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑。,,第二代質子泵抑

14、制劑作用特點,5,① 臨床抑酸效果好；② 抑酸作用起效快；③ 半衰期相對較長，24 h 持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，AB 短；④ 療效確切，個體差異?。核幬锎x對 CYP2C19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響；⑤ 與其他藥物之間無相互影響；⑥ 不良反應少。,其主要特點包括,,第二代質子泵抑制劑作用特點,5,,第二代PPI,雷貝拉唑,埃索美拉唑,艾普拉唑,一個部分可逆的 H＋ /K ＋ -ATP酶強抑制劑，較其他

15、藥物作用更快（對質子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品）、更持久、抑酸強度更強。主要代謝途徑是在肝臟通過非酶途徑代謝成為雷貝拉唑硫醚和堿基。PPI 還具有殺滅幽門螺桿菌（HP）的作用，且以雷貝拉唑為最強。雷貝拉唑的硫醚衍生物能夠抑制對克拉霉素耐藥的 HP 的生長與活性。,奧美拉唑是 R型和 S 型 2 種光學異構體 1∶1 的混合物，埃索美拉唑是奧美拉唑中作用強的單一 S 型異構體，把藥效差的 R 型異構體剔除后，其抑酸作用大大增強，藥效比奧

16、美拉唑強而持久，作用較奧美拉唑強 60%。臨床試驗表明，其對胃酸分泌的抵制作用明顯高于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑鈉以及雷貝拉唑，是迄今控制胃酸最強的 PPI 藥物。，S型異構體更多地由 CYP3A4 代謝，對 CYP2C19 依賴性小，且代謝速率很慢，故藥物之間相互影響小。,屬不可逆型 PPI，不可逆抑制 H ＋ /K ＋ -ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用。,,質子泵抑制劑的不良反應,6,隨著 PPI在臨床上廣泛應用，除了常見的

17、不良反應外，其導致的以下不良反應也逐漸受到關注：① 骨折的風險及對鈣吸收的影響，長期服用 PPI會增加骨折及骨質疏松的風險。② 感染的風險，有研究表明，長期使用PPI是腹膜炎、肺炎以及耐萬古霉素腸球菌定植的危險因素。長期使用 PPI的人群，胃內 pH升高，失去胃酸屏障而導致胃腸道微生物群的特定細菌群的改變從而有利于艱難梭菌的感染。③ 胃泌素升高及相關改變，長期使用 PPI至胃內酸度降低可以促進胃竇 G 細胞產(chǎn)生胃泌素，一方面直接刺

18、激壁細胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細胞釋放組胺，組胺再通過組胺受體刺激壁細胞分泌胃酸。高胃泌素血癥是否會導致腸嗜鉻樣細胞、壁細胞以及胰腺、結腸內一些類型的上皮細胞突變、增生、癌變等問題引起了臨床的關注。因此規(guī)范 PPI的臨床使用具有重要的意義。,不良反應,,藥物預防應激性潰瘍（SU）的指征,7,①機械通氣超過48h；②凝血機制障礙[國際標準化比值（INR）＞1.5，血小板＜50×109/L或部分凝血酶

19、時間＞正常值2倍]；③原有消化道潰瘍或出血病史；④嚴重顱腦、頸脊髓外傷；⑤嚴重燒傷（燒傷面積＞30%）；⑥嚴重創(chuàng)傷，多發(fā)傷；⑦各種困難，復雜的手術；⑧急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；⑨急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）；⑩休克或持續(xù)低血壓；?膿毒癥；?心腦血管意外；?嚴重心理應激，如精神創(chuàng)傷、過度緊張等。,1、具有以下一項高危情況者應使用預防藥物,2、若同時具有以下任意兩項危險因素同時也應考慮使用預防藥物；,①ICU住

20、院時間＞1周；②糞便隱血持續(xù)時間＞3d；③大劑量使用糖皮質激素（劑量＞氫化可的松250mg/d）；④合并使用非甾體類抗炎藥。,,抗血小板藥物相關的應激性潰瘍的防治,8,,抗血小板藥物相關的應激性潰瘍的防治,8,抗血小板藥物消化道損傷的處理,,停用抗血小板藥物,關于替代治療,消化道損傷的治療,Hp 根除治療,如果患者僅表現(xiàn)為消化不良癥狀可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；如患者發(fā)生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩(wěn)定。

21、 阿司匹林導致的消化道出血在經(jīng)過 PPI 治療和（或）內鏡下止血后，在嚴密監(jiān)測下至少觀察 24 h，如沒有發(fā)生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPI 聯(lián)合用藥，同時密切監(jiān)測患者出血復發(fā)的可能。,對于潰瘍出血復發(fā)危險較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應該給予阿司匹林和 PPI 聯(lián)合治療。目前沒有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效替代阿司匹林，尤其是作為心血管病一級預防。,應選擇 PPI、H 2 -RA

22、和黏膜保護劑，其中 PPI 是預防和治療阿司匹林相關消化道損傷的首選藥物。 急性消化道出血總的治療原則是：多學科合作共同商討，平衡獲益和風險以決定是否停用抗血小板藥物；大劑量靜脈應用 PPI；必要時輸血或內鏡下止血。急性、嚴重出血的患者需暫時停用抗血小板藥物，并嚴格掌握輸血適應證。 對于上消化道出血風險較低者，不建議常規(guī)預防性應用 PPI、H 2 -RA。,所有需長期服用抗血小板藥物的患者建議檢測并根