新型磺脲類口服降糖藥的作用機制及臨床合理使用

1、新型磺脲類口服降糖藥的作用機制及臨床合理使用,華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院醫(yī)院 李裕明 教授,,,新型磺脲-格列美脲獨特的雙重作用機制,1,,,新型磺脲臨床應用經驗分享,2,主要內容,,,新型磺脲-格列美脲獨特的雙重作用機制,1,,,新型磺脲臨床應用經驗分享,2,主要內容,新型磺脲類藥物---格列美脲 雙重作用機制,新型磺脲-格列美脲的生理性促泌機制,,新型磺脲格列美脲 獨特結合位點：快速結合，迅速解離,格列美脲與磺酰

2、脲受體65kDa亞單位結合，與傳統(tǒng)磺脲類的結合位點（140kDa亞單位）不同，快速結合，迅速解離,Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.,一項體外實驗，分析3H標記的磺脲類與體外培養(yǎng)的大鼠胰島β細胞的結合和解離速度，以明確格列美脲和格列苯脲與受體結合和解離的不同,快速解離、低血糖少,快速結合、快速起效,Muller G, Hartz D, Punte

3、r J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77.,格列美脲與結合受體的解離速度比格列苯脲快8-9倍，低血糖更少,格列美脲與受體的結合速度比格列苯脲快2.5-3倍，更快起效,新型磺脲格列美脲結合和解離的速度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲,格列美脲同時改善第一時相和第二時相胰島素分泌,Korytkowski M,et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11,一項評價格列美脲對

4、2型糖尿病患者胰島素敏感性及分泌作用的研究入選了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治療(2-16mg/天)前、治療中都進行了正常葡萄糖及高糖鉗夾試驗,180 200 220 240 260 280 300時間（min）,,,,,5004003002001000,,,,,,,血漿胰島素水平（pmol/L）,,,,,,,,正常對照組,糖尿病患者給藥后,糖尿病患者給藥

5、前,糖尿病患者使用格列美脲之后，顯著改善了第一時相和第二時相的胰島素分泌,,第一時相 第二時相,,,,,格列美脲生理性促胰島素分泌,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.,一項體外實驗，研究格列美脲對人體胰島細胞的作用，將分離的胰島細胞放入不同濃度的格列美脲和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評估0、 1、10、100 µmol/L格列美

6、脲對胰島素分泌的影響，以確定胰島細胞對不同濃度葡萄糖和格列美脲的反應,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,格列美脲濃度(µmol/L),,,,,,,,,,,,,,,在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加,當葡萄糖濃度低時，胰島素分泌量并沒有隨著格列美脲濃度的增加而顯著增加,格列美脲血糖依賴性促進胰島素分泌,正常胰腺,在相同劑量下，格列美脲促泌作用

7、隨著葡萄糖濃度的升高而增加同時，格列美脲的促泌作用也與藥物劑量相關在低葡萄糖濃度下，增加格列美脲的劑量，促泌作用卻沒有顯著的增加，從而減少了低血糖的風險,新型磺脲-格列美脲的增敏機制,P,,,,,,,,,細胞膜,胰島素受體,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,胰島素受體底物磷酸化,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,,在正常情況下,位于(肌肉或脂肪)細胞膜上的胰島素受體被胰島素激活，使IRS磷酸化,磷酸化的IRS

8、激活PI3K/PKB信號通路激活GSK-3β，促進脂肪與糖原合成的同時，使GLUT4轉位至細胞膜上，使葡萄糖進入細胞,GLUT4轉位至細胞膜,,正常情況下，胰島素刺激后顯著增加IRS磷酸化,p＜0.05,p=NS,正常組,2型糖尿病組,,,一項探討胰島素刺激引起的信號轉導通路作用的研究，正常人與2型糖尿病患者分別胰島素刺激后，免疫沉淀和免疫印跡法測定PI3-K通路胰島素受體底物IRS磷酸化水平。,J. Cusi K,et al.J Cl

9、in Invest.2000;105(3):311-20.,,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結構。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉運體4non-RTK：非受

10、體酪氨酸激酶,,,細胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,在2型糖尿病患者中,胰島素不能完全的使IRS磷酸化，導致GLUT4轉位能力下降,不但使脂肪與糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖進入細胞的能力，這些是“胰島素抵抗”產生的重要原因,,與正常組相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降,p＜0.05,p＜0.05,p=NS,正常組,2型糖尿病組,,,,一項探討胰島素刺激引起的信號轉導通路作用的研究，正常人與2型糖尿病患者分別胰島素

11、刺激后，免疫沉淀和免疫印跡法測定PI3-K通路胰島素受體底物IRS磷酸化水平。,J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結構。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷

12、脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉運體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,在2型糖尿病患者中,胰島素不能完全的使IRS磷酸化，導致GLUT4轉位能力下降,不但使脂肪與糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖進入細胞的能力，這些是“胰島素抵抗”產生的重要原因,,與正常組相比，2型糖尿病患者GLUT4轉位功能降低,,一項探討GLUT4

13、從細胞內至細胞膜上轉位功能的研究，分離胰島素敏感、胰島素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌細胞內膜后，加胰島素刺激，觀察細胞內膜上GLUT4含量變化情況。,Garvey WT. et al. J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86.,,,,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特異的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Cav

14、eolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結構。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉運體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,激活位于細胞膜上DIG區(qū)中的GPI-PLC蛋白，改變DIG區(qū)結構，使non-RTK移出DIG區(qū),移出DIG區(qū)的non-RTK被激活，作用于I

15、RS，使IRS磷酸化，產生“擬胰島素樣作用”，增加胰島素敏感性,P,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4轉位至細胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Cave

16、olar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結構。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉運體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,上圖為格列美脲不同濃度刺激下non-RTK含量的變化情況，隨著格列美脲濃度的增加，DIG區(qū)域的non-RTK含量下降，而非DIG區(qū)域的non-

17、RTK濃度上升，說明格列美脲可以引發(fā)non-RTK從DIG區(qū)移動至非DIG區(qū)域,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4轉位至細胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,,,,,格列美脲可引發(fā)non-RTK在DIG區(qū)與非DIG區(qū)重新分布,Müller等用格列美脲刺激離體的大鼠脂肪細胞細胞膜后，蔗糖梯度提取分離D

18、IGs區(qū)和Non-DIG區(qū)，然后蛋白質免疫印跡法分別測定non-RTK含量。,Müller G. Mol Med. 2000, 6(11):907-33.,0.3μM,3μM,10μM,DIGs,Non-DIGs,non-RTK含量,non-RTK含量,格列美脲濃度,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特異的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Cav

19、eolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結構。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉運體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,上圖中，與基線相比，胰島素刺激后增加了糖原的合成，再加用格列美脲，可以繼續(xù)增加糖原的合成，而加入渥曼青霉素后，又使糖原合成能力降到了加入胰島

20、素的水平，說明對PI3K的抑制降低了格列美脲糖原合成的能力，從而證明格列美脲®對于糖原的合成需要通過PI3K信號傳導通路,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原和酶激酶-3,GLUT4轉位至細胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,,,,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble

21、 Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結構。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉運體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,在正常細胞，格列美脲使細胞膜表面的GLUT-4的數量增加3～3.5倍，而胰

22、島素組增加7～8倍。但在胰島素抵抗的大鼠脂肪細胞中我們可以看到，格列美脲使細胞膜表面的GLUT-4的數量增加3倍，而胰島素卻只增加了2倍。,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4轉位至細胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,,,,,格列美脲增加胰島素抵抗的細胞膜上GLUT4的數量,Muller G,et al.

23、Diabetes.1993;42:1852-67Müller G,et al. Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-37,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特異的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結構。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：

24、磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉運體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,對原代培養(yǎng)的人脂肪細胞評估二甲雙胍、瑞格列奈、吡格列酮、格列美脲對甘油三酯水平的影響，格列美脲®與PPAR-γ激動劑吡格列酮均顯著增加甘油三脂含量,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激

25、酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4轉位至細胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,,,,,格列美脲顯著增加甘油三脂含量,Mayer P,et al.Diabetes Obes Metab. 2011 Sep;13(9):791-9.,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從

26、Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結構。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉運體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,上圖為在離體大鼠細胞中，給予格列美脲后，糖原合成增加情況的時間變化曲線隨著格列美脲濃度的增加，糖原合成也隨之增加，即格列美脲成濃度依

27、賴性的增加糖原的合成,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4轉位至細胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,,,,,格列美脲呈濃度依賴性增加糖原的合成,Müller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87.,在離體大鼠細胞中，給予格

28、列美脲后，糖原合成增加情況的時間變化曲線,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特異的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結構。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉運體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,亞莫利

29、®較格列齊特、格列苯脲更有效改善胰島素抵抗,一項多中心、隨機、對照臨床研究納入172例原先服用第二代磺脲類藥物(格列齊特或格列苯脲)，但血糖控制不佳患者隨機分為2組，分別給予格列美脲（平均3.21mg/天），或維持原藥物不變，治療6月,20,Inukai K, et al. Diabetes Research and Clinical Practice, 2005;68:250–257.,,10%,亞莫利®

30、較格列苯脲節(jié)約內源性胰島素,前瞻性、雙盲、對照研究，比較格列美脲和格列苯脲在降糖同時的胰島素水平納入的1044例既往用格列苯脲治療的2型糖尿病患者（FPG≤13.9 mmol/Ｌ），隨機接受格列美脲1mg/天或格列苯脲2.5mg/天治療，并逐步加大劑量以維持FPG≤8.3mmol/L，共治療1年,Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9): 419-25,,,,3　　　 ６　　

31、９　　 １２　?。保?,14.2%,亞莫利®（n=524）,格列苯脲（n=520）,,8.3%,節(jié)約41% 胰島素分泌,(%),達到相同的降糖作用下血清胰島素水平的增加,P=0.041,,,,,亞莫利®節(jié)省外源胰島素的用量38％,研究目的：比較胰島素加亞莫利®聯(lián)合治療與單用胰島素治療的療效及所需的胰島素劑量研究設計： 隨機、雙盲、多中心研究；為期24周 145例磺脲類降糖藥控制不佳的2型糖尿病

32、患者隨機接受：亞莫利®＋晚餐前胰島素70/30或安慰劑+晚餐前胰島素70/30治療,Riddle MC,et al. Diabetes Care 1998;21(7):1052-7,目的: 評價亞莫利對胰島素抵抗作用設計: 安慰劑對照;雙盲;隨機; 交叉;,,*比較每一胰島素水平的代謝清除率,隨訪,隨訪,,3步鉗夾及持續(xù)靜脈胰島素滴注 (0.5, 1.0, and 1.5 ?U/kg/min);以生長抑素抑制自身胰

33、島素分泌,亞莫利®可改善胰島素抵抗狀態(tài),OverkampＤ, et al. Diabetes Care 2002;25(11): 2065-73,亞莫利®可改善胰島素抵抗狀態(tài),,,,,,,,0,2,4,6,8,0.5,1,1.5,*,*,* P?? 0.025,葡萄糖滴注率[mg?kg-1?min-1],胰島素滴注率 [?U?kg-1?min-1],在相同胰島素水平下，亞莫利®組葡萄糖滴注濃度更高，說明亞

34、莫利®可改善胰島素抵抗狀態(tài)。,OverkampＤ, et al. Diabetes Care 2002;25(11): 2065-73,,,,新型磺脲-格列美脲獨特的雙重作用機制,1,,,新型磺脲臨床應用經驗分享,2,主要內容,臨床應用經驗分享,李某，男性，63歲，退休職員2013年3月 主因“口渴、多飲多尿半年”就診某醫(yī)院門診，確診為2型糖尿病。給予生活方式干預及二甲雙胍，500mg TID治療。既往無高血壓、無心血管疾

35、病史2013年9月復診時體格檢查： BP 130/75 mmHg，身高175cm，體重80kg，BMI 26.1kg/m2， 腰圍 88cm 臀圍 101cm 實驗室檢查： FPG 8.4 mmol/L，PG2h 11.7 mmol/L，HbA1c 8.6% 尿常規(guī)Glu（+）、尿酮體（-） 肝腎功能和血脂正常范圍診斷： 2型糖尿病,26,思考,該患者降糖治療目

36、標值應為多少？A) <6.5%B) < 7.0%C) < 7.5%D) < 8.0%,提示： 請在屏幕上勾選合適的選項，提交后請點關閉,27,血糖控制目標必須個體化,基于《中國成人2型糖尿病 HbA1c控制目標的專家共識》的推薦,28,,29,1 調整二甲雙胍劑量？ 目前已經1500mg/D, 而二甲雙胍最大日治療劑量為 2000mg，且基于目前血糖水平，單藥已經很難有效 控制血糖

37、 2 聯(lián)合其他口服降糖藥？ 考慮聯(lián)合其他口服降糖藥符合指南推薦3 聯(lián)合胰島素？ 往往需要先聯(lián)合口服藥，無效后再考慮加用胰島素,下一步治療方案的選擇,思考,該患者的聯(lián)合治療中藥物選擇？A) 磺脲類B) 格列奈類C) 格列酮類D) α-糖苷酶抑制劑E) DPP-4抑制劑,提示： 請在屏幕上勾選合適的選項，提交后請點關閉,30,,磺脲類是2012年ADA/EASD指南推薦聯(lián)合用藥的首選降糖藥,,31,Charp

38、entier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34.,一項多中心、隨機、雙盲的研究372例MET單藥治療控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者隨機接受MET＋安慰劑、格列美脲 ＋安慰劑或格列美脲 ＋MET治療，共20周,32,格列美脲聯(lián)合二甲雙胍：全面降糖效果更顯著,新型磺脲格列美脲聯(lián)合二甲雙胍： 低血糖發(fā)生少,González-Orti

39、z M,et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9.楊敏等.實用醫(yī)學雜志.2009;25(13):2153-4.,一項隨機、雙盲、多中心的12個月臨床試驗152名入組前3個月接受MET，或格列苯脲單藥治療或ADA推薦的營養(yǎng)治療，但血糖控制不佳的T2DM患者，隨機分為兩組：MET1000mg+格列美脲® 2mg或+格列苯脲 10mg治療,一項隨機、雙盲、對照的12周臨床

40、試驗 104例60歲以上新診斷T2DM患者，隨機接受MET1000mg+格列美脲1-6mg或MET1000mg+格列齊特80-240mg 治療,與格列齊特+MET相比：p<0.01,低血糖事件發(fā)生例數,與格列苯脲+MET相比：p<0.05,*,*,新型磺脲格列美脲較格列苯脲低血糖更少,Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al.

41、 Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.,隨機雙盲、平行對照、多中心的研究納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者隨機接受格列美脲或格列苯脲治療１年結果顯示，格列美脲與格列苯脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低,在德國進行的一項為期4年的前瞻性、人群研究血糖數據來自德國一所大型3級醫(yī)院的30768例2型糖尿病患者結果

42、顯示，在長期治療中，格列美脲治療所致的嚴重低血糖事件發(fā)生率低于格列苯脲,35,治療方案及檢查結果,治療24周后，患者體重78Kg，無低血糖發(fā)生，患者對治療感到非常滿意,臨床經驗小結,,應根據2型糖尿病患者的具體情況制定的血糖控制目標單用二甲雙胍血糖控制不佳者，聯(lián)合格列美脲可進一步全面控制血糖，同時無明顯不良反應，如低血糖和體重增加等格列美脲是二甲雙胍單藥控制不佳患者聯(lián)合藥物治療的理想選擇,36,二甲雙胍聯(lián)合格列美脲的優(yōu)勢,,,進