肝臟炎癥控制及保肝藥合理使用

1、肝臟炎癥控制及保肝藥合理使用,廣州華港中醫(yī)肝病醫(yī)院,炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題抗炎保肝藥物的合理使用天晴甘平臨床療效,大綱,導(dǎo)致肝臟損傷的常見原因,酒精,嗜肝病毒細(xì)菌、寄生蟲,藥物,先天性的代謝異常,毒素/環(huán)境中的有毒物質(zhì)(溶劑、洗滌劑等）,營(yíng)養(yǎng)不均衡（即過剩的卡路里）,糖尿?。ㄒ葝u素抵抗）,,,代謝,,,感染,,,有毒物質(zhì),No inflammation，no liver disease？

2、,遺傳代謝性肝病？,,自身免疫性肝炎,,脂肪性肝炎,各種致肝損傷因子：病毒、藥物、酒精、自身免疫、脂肪浸潤(rùn)等,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)炎癥因子釋放,肝臟生化指標(biāo)異常,導(dǎo)致或加重肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致或加重肝臟纖維化導(dǎo)致或加重肝組織結(jié)構(gòu)異常,肝衰竭肝硬化HCC,,肝損傷、炎癥及其后果,,肝功能失代償、死亡,,,,,炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題抗炎保肝藥物的合理使用天晴甘平臨床療效,大綱,,病毒性肝炎,酒精性肝病

3、,藥物性肝病,肝纖維化,肝硬化,炎癥反應(yīng),肝癌肝功能衰竭,細(xì)胞異常增生，基質(zhì)增加,對(duì)因治療,,肝細(xì)胞膜損傷,非酒精性 脂肪肝,脂質(zhì)代謝紊亂,能量代謝紊亂,,,肝細(xì)胞壞死,自由基損傷,肝病發(fā)展的不同階段及治療重點(diǎn),,,保肝藥物作用靶點(diǎn),,對(duì)癥治療,抗纖維化抗硬化,抗癌治療肝移植,抗病毒,,戒酒、導(dǎo)致肝損害的藥物停藥、改變生活習(xí)慣、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng),自身免疫性、代謝性,?,其他,,,病毒,藥物,酒精,,,,,,肝硬化,肝炎,肝纖維

4、化,炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ),手術(shù)創(chuàng)傷,,,治療各種肝病必須解決炎癥問題,最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間,慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo),慢性乙肝治療，抗病毒是關(guān)鍵,2010版中國(guó)慢性乙肝防治指南強(qiáng)調(diào)：抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療,,抗病毒治療現(xiàn)狀,1、抗病毒容易，清除難,2、選藥容易，耐

5、藥難,3、聯(lián)合容易，堅(jiān)持難,ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎癥進(jìn)展的重要標(biāo)志,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,Pattern A：ALT但一直處于較高水平 Pattern B: ALT 經(jīng)常波動(dòng)，從未恢復(fù)正常Pattern C：ALT經(jīng)常波動(dòng)，有時(shí)可恢復(fù)正常

6、 Pattern D：ALT一直處于正常水平,,,,提示：ALT主要反映炎癥進(jìn)展，并最終導(dǎo)致癌變,ALT升高是CHB不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素,“肝硬化和肝癌的重要危險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期高水平血清HBV DNA、高水平ALT和HBeAg陽性”“建議在治療期間，每12周測(cè)定一次ALT和HBV DNA水平，對(duì)HBeAg陽性的患者每24周測(cè)定一次HBeAg/HBeAb水平”,Ref. NIH Statement of Managem

7、ent on HBV 2008; P3,6,抗病毒治療并不能解決所有問題,20-50%的患者抗病毒治療應(yīng)答不佳 肝細(xì)胞內(nèi)HBV ccc DNA難以清除 病毒變異出現(xiàn)耐藥引起病情反復(fù) 病毒抑制但炎癥仍然會(huì)持續(xù)存在 合并存在其他損肝因素 并非所有患者均可接受抗病毒治療,HBeAg陽性慢乙肝抗病毒治療后ALT復(fù)常率不理想,,AASLD CHB guideline 2007,HBeAg陰性慢乙肝抗病毒治療后ALT復(fù)常率不

8、理想,,干擾素治療HBeAg陰性慢性乙肝薈萃分析,,,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990, 11: S133-S136.Fattovich et al, Hepatology 1992, 15(4):584-589.Lok et al, Gastroenterology 2001,120:1835.,,Pastore et al, J Hepatol 1992,14: 221-229.Lamper

9、tico et al, Hepatology 1997,26(6):1621-25.,,PEG-IFNα-2b治療后ALT正常的比例,,P=0.005,P=0.60,Janssen et al. Lancet 2005,,PEG-IFNα-2a治療HBeAg(-)乙肝24周ALT復(fù)常率,Marcellin P, et al.N Engl J Med 2004,351:1206-1217.,恩替卡韋治療48周時(shí)ALT復(fù)常的比例,P=0.

10、02 P＜0.05 P ＜ 0.0001,Studies 022, 027, 026,,恩替卡韋長(zhǎng)期治療ALT復(fù)常仍不理想,Liaw Y, et al. AASLD 59th Annual Meeting, 31 oct-4 Nov 2008, San Fancisco, Abstract #

11、894,在肝炎重癥化過程中關(guān)于保肝抗炎治療本來并無爭(zhēng)議。然而，近年來在重視抗病毒治療的同時(shí)，對(duì)保肝抗炎有所忽略。,抗炎保肝治療被忽略,肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)在病因治療的基礎(chǔ)上有效控制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展,阻止疾病進(jìn)展抗炎治療很重要,病毒復(fù)制只是慢性乙型肝炎病理生理過程中的重要啟動(dòng)因子，炎癥已經(jīng)長(zhǎng)期、反復(fù)啟動(dòng)后，形成了后續(xù)效應(yīng)（瀑布效應(yīng)）肝臟的炎癥和壞死持續(xù)發(fā)展，與病毒

12、復(fù)制已無直接關(guān)系,病毒復(fù)制啟動(dòng)炎癥炎癥持續(xù)使病情進(jìn)展,劉春文,合理應(yīng)用抗炎保肝藥物提高慢性乙肝治療效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011,8(20)。,核苷類藥物抗病毒主要控制病毒復(fù)制，干擾素主要通過免疫調(diào)節(jié)抗病毒，對(duì)已經(jīng)形成的炎癥無直接作用,抗病毒藥物對(duì)已形成炎癥無直接作用,炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題抗炎保肝藥物的合理使用及注意事項(xiàng)甘草酸制劑的臨床應(yīng)用,大綱,,暫不適宜應(yīng)用核苷（酸）類似物的慢性乙

13、型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者,不能耐受干擾素治療的不良反應(yīng)或歸屬干擾素治療絕對(duì)禁忌范圍,沒有經(jīng)濟(jì)條件抗病毒的患者,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009,（1）：82-83.,,應(yīng)用核苷（酸）類似物過程中，如果ALT持續(xù)波動(dòng)或ALT反彈（除外耐藥因素）者,應(yīng)用干擾素抗病毒治療過程時(shí)，患者如果

14、出現(xiàn)ALT>10×ULN、血總膽紅素水平>2×ULN,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009,（1）：82-83.,,暫不適宜應(yīng)用核苷（酸）類似物的慢性乙型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者,目前常用的抗病毒藥物還不能徹底清除病毒，在病毒尚未徹底抑制前,ALT明顯升高

15、者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者,王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009,（1）：82-83.,應(yīng)用抗炎保肝藥物注意事項(xiàng),王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009,（1）：82-83.,應(yīng)用抗炎保肝藥

16、物注意事項(xiàng),王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009,（1）：82-83.,5、降酶藥與抗炎保肝藥不能混為一談,還原型谷胱苷肽硫普羅寧,,膜保護(hù)劑,退黃藥,腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑,降酶藥,聯(lián)苯雙酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中藥制劑,,解毒劑,甘草酸制劑,多烯磷脂酰膽堿,常用抗炎保肝降酶藥物,要解

17、決肝損問題，不是單純ALT降低,降酶治療 保肝治療,什么是降酶藥？,降酶藥：是含五味子、五味子提取物及其衍生物和垂盆草成分為主的中成藥及制劑。絕大多數(shù)中藥制劑為降酶藥。,[1]孫建光,等.常用保肝降酶藥在慢性肝病中的應(yīng)用及療效評(píng)價(jià)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,5(8):729-731.[2]宋育林,等.常用保肝藥的臨床療效評(píng)價(jià)和合理應(yīng)用[J].胃腸病學(xué),2009,12(12):766-729.[3

18、]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.,肝酶是反映肝臟損害的靈敏指標(biāo),,ALT主要存在于肝細(xì)胞漿中；AST主要存在于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)肝細(xì)胞損傷后ALT、AST釋放入血，ALT、AST升高高水平ALT導(dǎo)致乏力、惡心、嘔吐、納差、腹脹等消化不良癥狀,修復(fù)或防止肝細(xì)胞進(jìn)一步損害是保肝,介于對(duì)癥治療和對(duì)因治療之間保肝藥的作用機(jī)制非常復(fù)雜保

19、肝藥的種類非常繁多分類非常混亂保肝可以達(dá)到修復(fù)損害的肝細(xì)胞和防止肝細(xì)胞進(jìn)一步受損的目的,繆曉輝：保肝藥物：共識(shí)與爭(zhēng)議.《肝臟》，2010:3,降酶藥物的機(jī)制是抑制或破壞酶的活性,,癥狀消失ALT正常，但肝損害未終止酶活性正常肝細(xì)胞損壞仍在持續(xù)用藥后常常出現(xiàn)AST>ALT五味子類藥物（中成藥、聯(lián)苯雙酯及其衍生物）是降酶藥，可以減輕癥狀，但不保肝！預(yù)防性降酶用藥可能會(huì)掩蓋肝臟炎癥的直接判斷指標(biāo)——ALT升高，從而干擾判斷，

20、有害無益！,[1] 田庚善.病毒性肝炎的治療[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,1991,(1):8-9.[2]田庚善.第14界全國(guó)膽道外科學(xué)術(shù)大會(huì)暨2010年中國(guó)國(guó)際肝膽外科論壇.大會(huì)論文,雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的臨床研究中國(guó)新藥與臨床雜志, 2002,21(8):457-462,,,,,降酶藥：聯(lián)苯雙酯及雙環(huán)醇的作用特點(diǎn),雙環(huán)醇為聯(lián)苯雙酯衍生物，療效相似；停藥后ALT、AST均不同程度反跳且AST波動(dòng)較大,降酶藥唯一的作用

21、是“安慰”患者,使用降酶藥弊大于利：如聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物可使ALT暫時(shí)性正常，而AST＞ALT，此時(shí)應(yīng)以AST作為肝功能主要指標(biāo)，[1]以免掩蓋肝損傷病情！,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.,什么是抗炎保肝藥,解毒劑：含巰基藥物，如硫普羅寧退黃藥：S-腺苷蛋氨膜保護(hù)劑：多烯磷脂酰膽堿抗氧化劑：水飛薊素類抗炎保肝藥：甘草酸制劑,[

22、1]陳東風(fēng),等.抗炎保肝藥在藥物性肝損傷中的應(yīng)用[J].中華肝臟病雜志,2011,19(3):232-233.[2]孫建光,等.常用保肝降酶藥在慢性肝病中的應(yīng)用及療效評(píng)價(jià)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,5(8):729-731.,抗炎保肝藥物的作用機(jī)制,有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)；,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].

23、臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.,常用抗炎保肝藥的臨床體會(huì)及評(píng)價(jià),甘草的秘密—天然甘草酸,為什么中醫(yī)每張?zhí)幏蕉茧x不開“甘草”？ 為什么“甘草”會(huì)倍受肝病醫(yī)生關(guān)注？ 明確的抗炎保肝作用 廣泛應(yīng)用各類肝損害治療,甘草酸制劑是學(xué)術(shù)界高度認(rèn)可的保肝藥物,《非酒精性脂肪性肝病診療指南》,甘草酸制劑在肝病中的應(yīng)用評(píng)價(jià),應(yīng)用范圍最廣（可用各種內(nèi)科肝病的抗炎保肝治療） 應(yīng)用時(shí)間最久（20年） 療效最好（迄今為止，無出其右）

24、安全性最好（極少數(shù)患者有水鈉儲(chǔ)留現(xiàn)象）,炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問題抗炎保肝藥物的合理使用及注意事項(xiàng)甘草酸制劑的臨床應(yīng)用,大綱,甘草酸制劑的發(fā)展歷程,+磷脂酰膽堿,美能,甘平為兩大公認(rèn)保肝成分完美結(jié)合,甘草酸主要通過抑制磷脂酶A2發(fā)揮抗炎保肝作用,其他損傷物質(zhì)，如ROS,,PLC：磷脂酶C DAG：二?；视?PKC：蛋白激酶C MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2,脂質(zhì)

25、神經(jīng)酰胺,甘草酸制劑,磷脂酰膽堿,抗氧化劑,甘草酸制劑的發(fā)展歷程,+磷脂酰膽堿,美能,天晴甘平癥狀的緩解優(yōu)于復(fù)方甘草酸苷,楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2008,6(4):180.,治療前后癥狀恢復(fù)有效率對(duì)比,與美能組比較：*P<0.05,*,*,*,*,天晴甘平血清生化指標(biāo)改善優(yōu)于復(fù)方甘草酸苷,治療前后肝功能恢復(fù)有效率對(duì)比,楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)

26、藥指南,2008,6(4):180.,與美能組比較：*P<0.05,*,*,*,*,天晴甘平對(duì)2396例慢性肝炎患者ALT、AST和γ-GT的影響,與治療前比較：**P<0.01,**,甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,長(zhǎng)期使用效果更佳,μmol/L,天晴甘平對(duì)2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影響,與治療前比較：**P<0.01,甘

27、草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,長(zhǎng)期使用效果更佳,58,安全性優(yōu)于復(fù)方甘草酸苷，更適合長(zhǎng)期應(yīng)用,在CNKI中以“復(fù)方甘草酸苷片/膠囊+肝”為主題，搜索2013年2月以前的所有文獻(xiàn)，與臨床治療有關(guān)并談到不良反應(yīng)有23篇，1128例使用復(fù)方甘草酸苷，46例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.08%!,甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,

28、25(3):175-176.,,天晴甘平預(yù)防保肝效果優(yōu)于降酶藥,天晴甘平延緩藥物性肝損傷發(fā)生時(shí)間,天晴甘平減少藥物性肝損傷發(fā)生率,N=80例，觀察180天標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療過程中的ATDLI發(fā)生情況,夏凡，等.甘草酸二胺腸溶膠囊預(yù)防抗結(jié)核藥物性肝損的臨床研究[J].臨床肺科雜志，2012,17(2)：286-287.,炎癥是各類肝損傷的共同通路且危害較大；常見肝病病因治療無法完全滿足治療的需要；抗炎保肝是各類肝病不可忽略的一種治療方式；