我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀及合理用藥剖析

1、我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀及合理用藥,李忠思,自然界微生物所產(chǎn)生的抗生素本是一種“抗生物質(zhì)”，它是細菌或其他微生物在生長末期產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。用來抑制自身的蛋白質(zhì)合成和酶功能活動，以降低生長期那種迅速、旺盛的代謝過程，節(jié)約能量消耗，為進入靜止期作好準備。同時也用它來殺滅其他微生物以保證自己的生存。為了不被其他微生物所產(chǎn)生的“抗生物質(zhì)”侵入與殺滅，還必須不斷加強自身耐受和抵御這些外來抗生物質(zhì)的能力，這就是自然界微生物間存在的“抗

2、生”現(xiàn)象。,一、微生物間的抗生現(xiàn)象與細菌耐藥性的產(chǎn)生,微生物間的抗生現(xiàn)象與細菌耐藥性的產(chǎn)生,在人類發(fā)現(xiàn)抗生素并利用它作為化療制劑后，微生物間的抗生現(xiàn)象由簡單而變得愈來愈復(fù)雜。這是因為致病菌和條件致病菌接觸到的抗生素不但多而且花樣翻新，不得不加強菌體內(nèi)生物合成工場，改變生物合成路線，加強防御能力，抵抗外來侵犯。這就是細菌、真菌、病毒等微生物對抗生素等化療藥物產(chǎn)生耐藥性的主要原因。,而人類為了對付這些變得愈來愈難治的耐藥致病菌引起的感染，也

3、不得不加強抗生素的研究，千方百計制造出能殺滅各種耐藥菌的新抗生素。這樣就形成了有人類制造的抗生素和抗菌藥參加的微生物抗生現(xiàn)象，使耐藥菌愈來愈多，耐藥程度不斷增加，并且出現(xiàn)對多種抗生素都耐藥的多重耐藥菌。,細菌耐藥總的可分為“固有耐藥”（intrinsic resistance）和“獲得耐藥”（acquired resistance）兩類。 固有耐藥是由細菌染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥性。如：,微生物間的抗生現(xiàn)象與細菌耐藥

4、性的產(chǎn)生,獲得耐藥是指細菌在接觸抗生素后，改變代謝途徑，使自身對抗生素或抗菌藥具有不被殺滅的抵抗力。這種獲得耐藥大多由質(zhì)粒介導(dǎo)引起耐藥性，但也可由染色體介導(dǎo)獲得。獲得耐藥有多種機制，并且隨著新抗生素的不斷開發(fā)變得愈來愈復(fù)雜。這種耐藥菌的產(chǎn)生和增加，及其耐藥基因的傳代、轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)播、擴散以及不斷變異形成高度和多重耐藥性，對人類形成了嚴重的威脅。,微生物間的抗生現(xiàn)象與細菌耐藥性的產(chǎn)生,二、我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,臨床常見的革蘭氏陽性

5、致病球菌主要包括：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和腸球菌屬等。,我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,自70年代后期出現(xiàn)對甲氧西林（Methicillin）耐藥金葡菌（MRSA）以來，革蘭氏陽性致病球菌的耐藥性逐年上升。進入90年代以后，更是出現(xiàn)了難治的多重耐藥球菌，有重要臨床意義的多重耐藥球菌主要包括：,甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌（MASE）甲氧西林耐藥的凝

6、固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）,我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,MRSA耐藥性的發(fā)展,自從70年代后期出現(xiàn)對甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）以來，現(xiàn)在實際上MRSA早已不是單純對甲氧西林（Methicillin）耐藥的問題了。MRSA是一種多重耐藥菌株，它同時對頭孢菌素、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素、克林霉素、慶大霉素和氟喹諾酮類的耐藥率高達60-80%以上。而且，MRSA近來

7、在一些大醫(yī)院的臨床分離金葡菌中所占比例呈迅速上升趨勢，特別是在院內(nèi)感染病人中MRSA高達80%以上。,我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,中國醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染革蘭氏陽性球菌耐藥性監(jiān)測研究結(jié)果顯示： 13家樣本醫(yī)院從2000年7月1日至2001年6月30日從住院感染患者中分離到238株金葡菌，MRSA占37.4%（89/238），其中醫(yī)院獲得性感染（HAI）患者MRSA檢出率為89.2%（33/37），而社區(qū)獲得性感染（CAI）患

8、者MRSA檢出率為30.2%（42/139）。 ---- （引自李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003.3（5））,臨床分離金葡菌中MRSA分離率在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)的大型醫(yī)院中最為嚴重。在經(jīng)濟落后地區(qū)MRSA的分離率相對較低。但近幾年均呈迅速增加的勢頭。,據(jù)國家細菌耐藥性監(jiān)測中心報道：1999~2000年北京和河北地區(qū)臨床分離金葡菌中MRSA分別

9、為：北京地區(qū)59.2%（161/272），湖北地區(qū)39.9%（105/263）。 ----（引自：馬越，中國臨床藥理學(xué)雜志2002，18（3）185-187）海軍總醫(yī)院196-1999年臨床分離金葡菌中MRSA占54.4%（192/353），檢出率從1996年的48.9%上升到1999年的58.3%。 ---- （引

10、自海軍總醫(yī)院學(xué)報2000，13（4）239-242）天津第四醫(yī)院燒傷病房從臨床分離的金葡菌中MRSA占83%。 ---- （引自：中華流行病雜志，1997，18（3-A）254-257）,我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,1998年下半年廣州市12間醫(yī)院臨床分離的金葡菌中MRSA占42.4%（72/170）。 ---- （引自：中

11、華婦產(chǎn)科雜志（1999.34（9）：558）上海中山醫(yī)院 1993年6月~1994年7月臨床分離金葡菌中MRSA占77.9%（134/172），其中80.6%（108/134）為HAI。 ---- （引自：中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 1996，6（2）：114~116 天津市第一中心醫(yī)院臨床分離金葡菌中MRSA占70.8%。

12、 ---- （引自：世界感染學(xué)雜志 2003，（1）：47~48廣東省人民醫(yī)院臨床分離金葡菌中MRSA占71.88%。 ---- （引自：中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2002.12 （7）：549~550）,我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,我國醫(yī)院臨床分離的凝固酶陽性葡萄球菌（CNS），特別是表皮葡

13、萄球菌（SE）的耐藥性也很嚴重。,MRCNS和MRSE的現(xiàn)狀,我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,中國地區(qū)13家醫(yī)院2000年7月1日－2001年6月30日年度內(nèi)分離的表皮葡萄球菌（SE）中，MRSE占33.8%（51/151）。 ------（引自：李家泰中華醫(yī)學(xué)雜志 2003.83（5）365-374）1998年下半年廣州地區(qū)12間醫(yī)院臨床

14、分離的CNS中，MRCNS占55.0%（72/131）。 ----（引自：廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1999，27（4）：29-32）,武漢同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院1997年12月-1999年12月兩年間從臨床分離出的353株凝固酶陽葡萄球菌（CNS）中MRCNS占66.8%（256/353）. ---- （引自：江西醫(yī)學(xué)檢查 2002，20（4）：27-228

15、）廣東省人民醫(yī)院臨床分離的CNS中MRCNS占86.99%。 ---- （引自：中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2002，12（7）：549-550）解放軍總醫(yī)院1995－1999年臨床分離的CNS中，MRCNS從67.3%增至74.2%。成都市第二人民醫(yī)院1999年-2001年臨床分離的CNS中MRCNS占62%。 ---- （引自：中國全科醫(yī)學(xué)研究，2002，3（2）：34

16、）天津市第一中心醫(yī)院重癥監(jiān)護病房（ICU）臨床分離的CNS中，MRCNS占83.8%。 ---- （引自：中華綜合醫(yī)學(xué)， 2002，3（4）；359-360）,我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,腸球菌屬的耐藥現(xiàn)狀,據(jù)國家細菌耐藥性檢測中心的分析資料顯示，我國腸球菌耐藥性比較嚴重。除對某些抗菌藥固有耐藥外，對常規(guī)選用藥物如氨芐西林和慶大霉素表現(xiàn)出高度耐藥，而耐藥率分別為59.8%和3.3%，甚至出現(xiàn)對萬古霉素耐藥的腸球菌（VRE），分

17、離率為3.8%。 ------- （引自：世界感染雜志 2001.1（4）：303-306）,我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,上海中山醫(yī)院對臨床分離的769株腸球菌進行了耐藥性分析，結(jié)果顯示：腸球菌對下列抗菌藥物的耐藥率分別為：慶大霉素95.8%、林可霉素94.4%、復(fù)方新諾明92.2%、苯唑西林85.2%、環(huán)丙沙星52.7%、利副平61.4%、頭孢曲松68.0%、紅霉素68.8%、青霉素23.2%、氨芐西林17.6

18、%、萬古霉素3.0%。----（引自：中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2000，10（5）；327-329）,我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,中山醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院對1993年1月~1999年6月間從臨床分離的415株腸球菌進行了常用抗菌藥的耐藥性分析，結(jié)果顯示：對慶大霉素高水平耐藥（HLGR）菌株占41.2%，對哌拉西林耐藥率為18.6%，對亞胺培南耐藥率為14.7%，對氨芐西林耐藥率為14.7%，對氨芐西林/舒巴坦耐藥率為12%，對萬古

19、霉素耐藥率為1.9%。對其它抗菌藥物耐藥均超過50%。---------（引自：中國抗生素雜志 2000. 25（6）：440~442）,我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,湖北地區(qū)11間醫(yī)院1998年10月~1999年9月間臨床分離腸球菌中，慶大霉素高耐藥株占47.3%，鏈霉素高耐藥株占56.0%，耐萬古霉素腸球菌（VRE）分離率為5.3%。--------（引自：臨床檢驗雜志 2000 . 18（4）.225~226）,我國革

20、蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀,1993~2001年院內(nèi)肺部感染分離的腸球菌對臨床常用抗生素的耐藥率（%）,中國抗生素雜志，2003，28（4）：246~248,注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的病死率為70%。,三、多重耐藥菌株的耐藥機制,MRSA的耐藥機制,已經(jīng)證實MRSA對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要機制是由于金黃色葡萄球菌內(nèi)膜上誘導(dǎo)產(chǎn)生了一種特殊的青霉素結(jié)合蛋白PBP-2a。賦予MRSA耐藥性的遺傳決定子稱為mec。P

21、BP-2a由mecA基因編碼產(chǎn)生。所以，mecA基因是PBP-2a的編碼基因（coding gene）,也稱為PBP-2a的結(jié)構(gòu)基因（structure gene）,是ＭＲＳＡ的主要耐藥因子。,多重耐藥菌株的耐藥機制,多重耐藥菌株的耐藥機制,MRSA對β-內(nèi)酰胺類抗生素的高度耐藥性有同質(zhì)性（homogeneously）或異質(zhì)性（heterogeneously）耐藥的區(qū)別。同質(zhì)性耐藥的菌株表現(xiàn)為所有細胞均高度耐藥，呈單一群體。異質(zhì)性耐藥則

22、這種耐藥菌株的同一群體中包括兩個或兩個以上耐藥程度不同的亞群，僅有極少數(shù)細胞（10-4 -10-7）對抗生素高度耐藥，大部分細胞則表現(xiàn)為低度耐藥。降低培養(yǎng)溫度（37→30攝氏度）或改變培養(yǎng)條件，可能使高度耐藥細胞增加。據(jù)報道，絕大部分 MRSA菌株是異質(zhì)性耐藥表達的菌株。,糖肽類抗生素通過與細菌細胞壁以D-Ala-D-Ala為末端的肽聚糖前體小肽特異性結(jié)合,抑制細菌細胞壁肽聚糖的延伸或/和交聯(lián),從而阻遏細胞壁的合成,最終導(dǎo)致細菌細胞死亡

23、。糖肽類抗生素對幾乎所有的革蘭氏陽性菌具有活性,在臨床上用于嚴重的革蘭氏陽性菌感染的治療,代表著對付這類難治性疾病的最后防線。,多重耐藥菌株的耐藥機制,VRE的耐藥機制,隨著20世紀80年代萬古霉素耐藥性腸球菌的出現(xiàn),糖肽耐藥性腸球菌不斷增多, 近期甚至出現(xiàn)了糖肽耐藥基因從腸球菌向其它細菌轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象, 由于尚缺乏有效治療糖肽耐藥菌感染的藥物,糖肽耐藥性已成為威脅人類生存和健康的一大難題。 從已有的研究發(fā)現(xiàn),腸球菌的糖肽

24、耐藥表現(xiàn)型有5種,即VanA、VanB、VanC、VanD和VanE型,前2種較多見,為誘導(dǎo)性耐藥表型,VanA型菌株對萬古霉素和替考拉寧都具有高水平耐藥性,VanB型菌株對萬古霉素具有水平各異的耐藥性且保持對替考拉寧的敏感性。,多重耐藥菌株的耐藥機制,四、抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用,由于細菌對常用抗生素耐藥不斷增加，抗生素研制單位不斷向臨床提供各種控制耐藥菌有效的新抗生素與抗菌藥。新的三代、四代頭胞菌素問世與新的氟喹諾酮

25、衍生物上市就是這種努力的體現(xiàn)。 但嚴酷的現(xiàn)實是不論多新多好的抗生素或抗菌藥上市以后，耐這種抗菌藥的細菌旋即產(chǎn)生。耐三代頭孢菌素的耐藥菌不僅各地均有報道，而且隨著應(yīng)用時間，耐藥菌的比例也在增高，耐氟喹諾酮耐藥菌也引起注意。,可見要想徹底解決細菌耐藥問題是不容易的，更不能單純依靠開發(fā)新抗生素來解決。不少細菌的耐藥性是在和抗生素接觸過程中獲得的?？股厥褂煤侠砼c否對細菌耐藥性的產(chǎn)生和發(fā)展具有重要的影響。如能做到合理使用抗生素，

26、則降低耐藥菌增長率，有效控制耐藥菌感染、減少耐藥菌交叉感染、降低院內(nèi)感染發(fā)病率和病死率以及延長有效抗生素的使用壽命等是有可能的。,抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用,1、合理使用抗菌藥治療細菌感染的基本原則： 努力做到“安全有效”，在安全的前提下確保及時有效控制感染。,抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用,分析可能致病菌并根據(jù)其敏感度選藥：對致病源的種、屬及其對抗生素的敏感度應(yīng)有一定的估計，特別在目前臨床微生物診斷

27、和細菌敏感試驗結(jié)果存在較多問題的情況下，主管醫(yī)生對各種致病菌的好發(fā)部位，臨床表現(xiàn)，細菌對抗生素的敏感度及其耐藥性的發(fā)展情況應(yīng)有所了解，在未能獲得準確的檢驗結(jié)果時也能做出基本正確的判斷與處理。,2、合理使用抗菌藥治療細菌感染的方法。,了解近年臨床分離致病菌對抗生素耐藥性變化情況是合理選擇抗生素的重要依據(jù)，如為較重的耐藥金黃色葡萄球菌感染又是機體條件較差的病人，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素就不宜作為首選，因為紅霉素耐藥菌已高達60%~70%，大環(huán)內(nèi)酯類

28、之間大多有交叉耐藥性，應(yīng)從一代頭孢菌素，耐酶半合成青霉素，氨基糖甙類抗生素中選擇二種抗生素聯(lián)合應(yīng)用，如無效應(yīng)改用對多重耐藥金黃色葡萄球菌或MRSA仍有效的抗生素如萬古霉素。,抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用,分析感染疾患發(fā)展規(guī)律及其與基礎(chǔ)病有關(guān)的關(guān)系選藥：各種感染疾患均有本身的發(fā)展規(guī)律。分析當(dāng)時感染是處于原有治療無效，感染正在急劇惡化，還是有效而未能控制，病情有所加重，對于決定是否改變治療方向甚為重要。如為前一種情況應(yīng)及時換藥，

29、而后一種情況則應(yīng)保留起主要作用的藥物，改換其中個別藥物以加強治療。,熟悉抗生素的抗菌作用與藥理作用特點：要合理選擇抗生素必須熟悉被選擇的對象，對抗生素應(yīng)有了解其分類、各類抗生素的抗菌作用、抗菌譜、作用機理、細菌耐藥性、臨床藥理特點、適應(yīng)癥、禁忌癥、不良反應(yīng)以及制劑、劑量、給藥途徑與方法等。還應(yīng)了解各類抗生素國內(nèi)外研究進展、新老品種作用差別，可供選用的有那些品種，有開發(fā)前途即將投放市場并供應(yīng)臨床的有哪些品種，以便及時選用針對性較強的抗生素

30、，安全有效地控制各種感染疾患。,抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用,抗細菌抗菌藥物合理選擇參考表,3、革蘭氏陽性球菌感染的抗菌藥物選擇參考,抗細菌抗菌藥物合理選擇參考表,抗菌藥物治療革蘭氏陽性球菌感染的合理使用,以上流行病學(xué)資料提示， MRSA和VRE已經(jīng)成為當(dāng)今最重要的醫(yī)院內(nèi)感染病原菌，VRE和MRSA引起的感染已是臨床上十分嚴重的問題。VRE引起的全身感染（包括敗血癥、心內(nèi)膜炎）在治療上非常困難，病死率非常高。隨著萬古霉素等糖

31、肽類抗生素臨床應(yīng)用的不斷擴大，VRE必定會不斷增多。專家呼吁：必須嚴格控制糖肽類抗生素的使用，以延緩萬古霉素耐藥性的產(chǎn)生。,急 需：,廣州白云山制藥股份有限公司作為一個抗生素專業(yè)化生產(chǎn)企業(yè)，瞄準了這個臨床上亟待解決的問題，并在九十年代初期就投入大量的科技力量進行了研究開發(fā)，經(jīng)過廣泛的論證終于找到了一個沉睡了十多年的、具有國際國內(nèi)獨創(chuàng)先進性、目前唯一由我國自行研制并首先應(yīng)用于臨床的新型頭孢菌素－頭孢硫脒。,仙力素,注射用頭孢硫脒,

32、CEPHATHIAMIDINUM PRO INJECTIONE,唯一中國首創(chuàng)，填補空白！ 唯一對腸球菌有效的頭孢菌素！,治療革蘭氏陽性球菌感染首選藥物！,®,化學(xué)結(jié)構(gòu)：,分子式： C19H28N4O6S2 分子量： 472.57,仙力素的抗菌譜和抗菌活性,本品對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、肺炎球菌、流感

33、桿菌、傷寒桿菌和卡他布蘭漢氏菌均有良好的抗菌作用。 本品為強殺菌劑，主要作用于細菌的中隔細胞壁。,三年多來，我們先后在全國二十多家大中型醫(yī)院進行了各種臨床研究，總結(jié)了2000多例應(yīng)用仙力素治療各種感染性疾病的研究結(jié)果，證明了仙力素在臨床上用于治療各種革蘭氏陽性球菌（包括耐藥球菌）感染具有良好的臨床療效，臨床總有效率高達93.61%，與臨床上其它常用抗菌藥相比，具有抗菌譜廣，抗革蘭氏陽性球菌（特別是金葡菌、表皮葡萄球菌和腸球菌）

34、作用強，血藥濃度高，體內(nèi)分布廣，臨床療效確切，不良反應(yīng)小等特點。已成為目前臨床上治療各種革蘭氏陽性球菌感染的一線首選藥物。,典型病例：某患者因腦部膿腫發(fā)熱三周，經(jīng)外院抗感染治療無效而轉(zhuǎn)入安徽省立醫(yī)院腦外科。診斷為腦部膿腫、敗血癥，血培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌陽性，在外院已經(jīng)給予青霉素、氨芐青霉素、先鋒Ⅵ、氧氟沙星、培福星（培氟沙星）、氯霉素、菌必治等治療均無效，高熱不退，由院腦外科繼續(xù)給予新青霉素Ⅱ號等治療，均未見好轉(zhuǎn)，遂請呼吸科會診，會診意

35、見：該患者為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，擬用萬古霉素治療，但該患者此時已出現(xiàn)嚴重肝腎功能不全。為避免萬古霉素副作用，最后治療方案為仙力素3g Bid 靜滴, 3天后,該患者高燒退去,感染控制，經(jīng)一個療程治療后好轉(zhuǎn)出院。,,,注射用頭孢硫脒的成功開發(fā)，填補了我國自行開發(fā)研制頭孢菌素制劑應(yīng)用于臨床的空白，使此項具有國際獨創(chuàng)先進性的科研成果轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。 盡管頭孢硫脒在臨床應(yīng)用中獲得了良好的效果，但它的臨床藥理學(xué)方面的研究