alk突變陽性的nsclc治療現(xiàn)狀及展望_第1頁
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文檔簡介

1、ALK突變陽性的NSCLC治療現(xiàn)狀及展望,返回目錄,目錄,非小細胞肺癌的個體化治療及分子靶向治療研究ALK的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及ALK陽性NSCLC流行病學特征克唑替尼的作用機制及臨床數(shù)據(jù)4.克唑替尼在非小細胞肺癌中的耐藥性及應對策略,個體化治療是指以標準化的生物標記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜,以此確定針對特異性靶點的治療方法 。分子靶向治療開啟了非小細胞肺癌個體化治療的新時代,1.非小細胞肺癌的個體化

2、治療:一種新思路,NSCLC的致癌驅(qū)動因子,。,EGFR基因突變檢測開創(chuàng)了肺腺癌個體化治療的新時代,*不吸煙指<100支煙;少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個周期;易瑞沙進展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療,IPASS: 里程碑式的研究,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.,吉非替尼 卡鉑/紫杉醇,突變陽性患者,突變陰性患者,

3、23.5%,47.3%,71.2%,1.1%,IPASS研究,NSCLC的分子靶向治療藥物進展,小分子表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑:吉非替尼(Gefitinib);厄羅替尼(Erlotinib);??颂婺峥笶GFR的單抗 :西妥昔單抗(Cetuximab)血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑:Bevacizumab(Avastin)抗人表皮生長因子受體-2(HER2):赫賽汀間變性淋巴瘤激酶(ALK)及c-Met、ROS-

4、1多重抑制劑:克唑替尼,2.ALK的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及ALK陽性NSCLC流行病學特征,間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是繼EGFR基因突變后在NSCLC中發(fā)現(xiàn)的又一具有針對性靶向藥物治療的腫瘤驅(qū)動基因。針對ALK融合基因的靶向治療藥物-克唑替尼,是肺腺癌個體化治療方面的又一重要發(fā)現(xiàn),極大改善了該亞型患者的預后。,在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)ALK,ALK 最早是在間變性大細胞淋巴瘤( ALCL)的一個亞型中被發(fā)現(xiàn)的,因此定名為間變性淋巴瘤激酶(an

5、aplastic lymphoma kinase,ALK)。ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分 (NPM-ALK)導致組成性激活。,,Morris et al., Science 1994; 263:1281-1284Mathew et al. Blood 1997; 89:1678-1685,以克唑替尼進行個體化治療: 研發(fā)歷程,,部分緩解:ALK+ 非小細胞肺癌,,在ALCL 中發(fā)現(xiàn)NPM-ALK 融合,PROFILE 1

6、001: 首次用于患者,發(fā)現(xiàn)克唑替尼,2006,2005,2009,1994,2007,在非小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK 融合,2010,2011,2008,克唑替尼被FDA批準優(yōu)先審評(2011年5月),克唑替尼獲得美國FDA批準 (2011年8月),ALK陽性NSCLC流行病學特征,研究結(jié)果顯示EML4-ALK 融合出現(xiàn)在大約3-5% 的非小細胞肺癌中,具體因研究的人群和使用的ALK 檢測方法的不同而有所差別。多見于非吸煙、

7、較年輕的腺癌患者。通常情況下,EML4-ALK 融合與EGFR 突變或KRAS 突變相互排斥,但也有報告發(fā)現(xiàn)EML4-ALK 融合與這些突變共存的病例。其組織學特點以產(chǎn)生粘液為特征,在西方人多為含印戒細胞的實性生長方式,而在亞洲人多以腺泡狀生長方式。,,3.克唑替尼的作用機制和臨床數(shù)據(jù),,作用機制: 競爭性ATP 抑制劑主要靶點: ALK、c-Met、ROS12011年8月26日美國FDA批準用于ALK陽性非小細胞肺癌,,,,,

8、克唑替尼在ALK ATP結(jié)合部位,Pfizer, data on file,克唑替尼的作用機制,,,,,配體,,ALK受體,細胞外,細胞內(nèi),正常ALK 信號,,,,,細胞外,永久擴增和凋亡抑制,細胞外,克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白,病理性ALK信號,克唑替尼作用模式,配體與ALK結(jié)合后,擴增和存活,由于與EML4融合,ALK激酶區(qū)異常激活,Pleiotrophin?Midkine?,0,0%,20%,40%,60%,

9、80%,100%,總生存期(年),1,2,3,4,,ALK 克唑替尼(n=30),,,ALK 對照(n=23),存活中位數(shù), 月,,NR,,6,,,1年存活率, %,,70,,44,,,WT/WT 對照(n=125),11,47,二線/三線克唑替尼,2年存活率, %,,55,,12,,32,HR = 0.49, p=0.02,Shaw et al., ASCO 2011; Abs #7507,克唑替尼組與對照組(未使用克唑替尼)在

10、ALK陽性非小細胞肺癌患者的存活比較,NCCN指南將ALK與EGFR共同列入NSCLC指導治療,4.克唑替尼在非小細胞肺癌中的耐藥性及應 對策略,克唑替尼的耐藥性概述,治療最終會產(chǎn)生耐藥性耐藥機制可能是多樣的ALK融合基因拷貝數(shù)增加旁路的激活可造成 ALK 信號短路、或致癌基因依賴丟失 (如EGFR、 IGF-1R、 MET)- 腫瘤的異質(zhì)性克唑替尼的耐藥性和不同耐藥機制發(fā)生頻率尚待研究耐藥性可能存在于局部克隆而

11、非整體, 克唑替尼在疾病進展后可能仍然有臨床效果,克服ALK+NSCLC獲得性耐藥的策略,第二代ALK抑制劑 LDK378、AP261113和CH5424802的前期臨床數(shù)據(jù)顯示這些藥物對于克唑替尼耐藥的患者仍具有活性。第二代ALK抑制劑對于仍依賴ALK信號通路作為驅(qū)動基因的腫瘤也許是最佳選擇。合理的聯(lián)合治療或化療 對于尚存在信號旁路激活所導致的耐藥,聯(lián)合其他信號傳導通路抑制劑有可能改善療效。具有前景的包括:ALK

12、抑制劑聯(lián)合熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑/MEK抑制劑/mTOR抑制劑/EGFR抑制劑。,,肺原發(fā)印戒細胞癌(SRC )臨床病例分享,前言,印戒細胞癌(SRC)是一種特殊類型的粘液分泌型腺癌,常發(fā)生于胃腸道、乳腺、膀胱等部位,而肺臟原發(fā)的SRC卻非常罕見,國外報道占肺腺癌的0.14-1.9%,目前國內(nèi)只有屈指可數(shù)的散在個案報道。,前言,原發(fā)于肺的SRC于1973年由日本學者首次提出,但多年來在該病的認識僅限于其臨床罕見,惡性度高

13、,易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移,預后極差 。由于對常規(guī)的放化療均不敏感,至今尚無標準化療方案。,前言,對于非小細胞肺癌(NSCLC),針對特定的靶點開展個體化治療已成為現(xiàn)實,EML4-ALK融合基因于2007年開始見諸NSCLC相關(guān)研究報告,并成為近年靶向研究的新寵。2012NCCN-NSCLC指南提出,對于晚期腺癌、大細胞癌、NSCLC NOS的患者推薦進行ALK檢測,對于ALK陽性的NSCLC患者,一線可選擇克唑替尼。,前言,國外研究對EML4

14、-ALK融合基因陽性的肺癌患者的病理學特征進行了亞組分析,發(fā)現(xiàn)伴有印戒細胞組織是其病理學特征之一。換而言之,原發(fā)于肺的SRC患者中,EML4-ALK融合基因陽性的比例較高,由此點燃了國內(nèi)外學者治療肺原發(fā)SRC的希望,引導了一條新的探索之路。下面通過回顧我科一例確診肺原發(fā)SRC患者的臨床資料, 加深對該病的認識,了解相關(guān)進展動態(tài)。,,1、 病歷摘要2、 輔助檢查3、 診治經(jīng)過4、 病歷討論,病歷摘要,患者男性,43歲。主訴:咳嗽2

15、個月,喘憋1周?,F(xiàn)病史:患者入院2個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽,抗炎止咳無效,1周前活動后出現(xiàn)喘憋,門診CT報右肺中葉團塊影及雙側(cè)胸腔積液,心包積液。為進一步診治入院。病程中患者無發(fā)熱,無胸痛及咳血,無發(fā)作性喘息。,2012-06-27肺CT,輔助檢查,經(jīng)纖維支氣管鏡活檢病理:結(jié)合免疫組化 TTF-1(+) CK7(+), CK20(-),診斷為肺印戒細胞癌,其中印戒細胞比例占70%。,病歷摘要,既往史:體健。因擬出國一月前外院行胃鏡及

16、腸鏡檢查未見異常。個人史:不吸煙,無不良嗜好。家族史:否認家族腫瘤病史。查體:神清,雙下肺呼吸音減弱,心律齊,心音低鈍,腹軟,雙下肢輕度浮腫。,輔助檢查,胸水涂片病理學檢查找到惡性瘤細胞。心包積液涂片找到惡性瘤細胞。PET/CT示右肺門高代謝團塊影,考慮肺癌;縱隔及雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大,代謝增高,傾向轉(zhuǎn)移;多發(fā)骨鹽代謝旺盛灶,考慮惡性骨轉(zhuǎn)移。,入院診斷,肺原發(fā)印戒細胞癌 T3N3M1 IV期 縱隔、雙肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)

17、移惡性胸腔積液惡性心包積液,診療經(jīng)過,遵循NCCN指南,行組織EGFR基因突變檢測,19、21外顯子均為野生型,再行ALK基因突變檢測,2013-07-20北京協(xié)和醫(yī)院病理科雙色分離探針熒光原位雜交(FISH )法檢測EML4-ALK基因突變陽性。,診療經(jīng)過,在此期間,積極對癥支持,胸腔及心包積液穿刺引流,但病情迅速惡化,惡性漿膜腔積液增長迅速,患者出現(xiàn)心包填塞癥狀,呼吸衰竭,2012-07-13(入院后第16天)給予心包開窗術(shù)及氣

18、管插管呼吸機輔助通氣并轉(zhuǎn)入ICU?;颊吒邿幔紤]阻塞性肺炎,給予廣譜抗感染治療效果不佳。,診療經(jīng)過,2012-07-20鼻飼給予克唑替尼 250mg bid體溫降至正常。拔除心包引流管。成功脫機拔管,克唑替尼治療前后肺CT對比,,討論,克唑替尼加入一線治療無疑是NSCLC患者靶向治療的一項重大突破,但是盡管疾病控制率比較高(約80%),但克唑替尼中位緩解持續(xù)時間為40周,此后就會發(fā)生耐藥,所以探明克唑替尼耐藥機制及如何克服耐藥仍

19、有待進一步研究探索。,討論,本例患者口服克唑替尼后病情一度明顯改善,但1月余后再度惡化,惡性胸水增長迅速,肺部團塊影增大。目前尚未有如此短時間發(fā)生繼發(fā)耐藥的報道。是否與本例患者印戒細胞成分比例較高(70%)有關(guān),抑或存在其它機制?有待今后進一步探索。,總結(jié),1.肺原發(fā)印戒細胞癌侵襲性強,預后差,對常規(guī)放化療均不敏感。預后與印戒細胞所占比例呈負相關(guān)。SRCC細胞所占比例可作為一個獨立的預后指標。,總結(jié),2.  EMI4-ALK

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