慢性心衰袁賢奇資料

1、1,慢性心衰治療的現(xiàn)代模式及進展,中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院急診科 袁賢奇,1,2,前 言,40-60年代CHF治療:主要采取心腎模式:洋地黃、利尿劑；70-80年代：轉為心循環(huán)模式：主要是在強心、利尿基礎上，使用血管擴張劑，減輕前后負荷，改善血流動力學，同時試用兒茶酚胺類和非兒茶酚胺類藥物（如多巴酚丁胺和氨力農等）；90年代以來，隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，產生了心衰治療的新模式-神經內分泌綜合調控模式，所用代表性藥物有：

2、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑（ABB）和醛固酮拮抗劑（螺內酯）等。,2,3,對心衰發(fā)生機理的研究進展,細胞凋亡—探索疾病的根源1．CHF發(fā)生發(fā)展基本機制的概念變化。目前認為疾病的發(fā)展有血流動力學和神經的應激引起，這兩種應激都能導致原癌基因的表達。如果原癌基因的表達持續(xù)存在，則會發(fā)生CHF，在成人CHF心臟中細胞雖然進入細胞周期，但已經發(fā)生終末分化，不繼續(xù)分化。通過凋亡的特殊生物學途徑死亡。細胞

3、凋亡的另一觸發(fā)機制是氧自由基等氧化合物刺激如心肌缺血，激素和細胞因子等。,3,4,2．CHF時室壁張力升高等因素可刺激到自由基的產生，而內源性抗氧化活性的降低，又影響氧自由基的清除，氧自由基可誘發(fā)心律失常，誘導心肌細胞生長及凋亡相關的基因表達，刺激成纖維細胞的增殖，最終引起心室重構和心力衰竭的進展。,4,5,心臟腎上腺能張力的增加主要是通過三個途徑是心臟受損,1．腎上腺能受體脫敏現(xiàn)象：包括在循環(huán)需要增 加時（如運動時）心肌收

4、縮力不相應增加。2．兒茶酚胺對心肌的直接傷害作用，如使血管 痙攣，心肌細胞內鈣超載及細胞內功能性大 分子合成減少，而造成心肌細胞壞死等。3．兒茶酚胺引起心肌細胞的凋亡與心室重構。,5,6,,6,7,7,7,8,8,,8,9,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,慢性心衰治療的最新共識,基于上述循證醫(yī)學和基礎研究進展，創(chuàng)立了以調控神經內分泌紊亂為基礎的新的心衰治療模式，AH

5、A和美國心臟病學會（ACC）及歐洲動脈粥樣硬化學會（ESC）在1999年底組織全世界心臟病學專家，綜合近年的有關慢性心衰的治療指南，形成了最新的專家共識，其要點如下：,15,16,1.全部慢性左心功能不全的患者包括無癥狀患者,均需應用ACEI類藥物,并且終生服用.ACEI推薦劑量較大,從小劑量開始,逐步遞增至最大耐受量或靶劑量,如卡托普利150mg/日，依那普利20mg/日等。同時應注意監(jiān)測血鉀、腎功能等。,16,17,2.所有有癥狀的

6、心衰患者，均應長期使用利尿劑，且根據(jù)病情適當調整劑量和品種，并輔以足量ACEI類藥物?？陕?lián)合用藥（如螺內酯與噻嗪類利尿劑）或靜脈短期加強用藥。3.地高辛適用于心衰伴快速心房顫動的患者以及有癥狀的心衰患者。用量為（0.125-0.25)mg/日，有些房顫病人可短期適當加量，將心率控制在70次/分左右為宜。,17,18,4.除非合并心絞痛或高血壓，對慢性心衰患者一般不主張應用鈣拮抗劑。5.β受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑，僅限于應用在終末

7、期心衰和準備行心臟移植的患者；低劑量多巴酚丁胺或氨力農靜脈滴注，可短期用于難治性心衰患者。,18,19,多巴酚丁胺：主要是興奮β受體，增強心肌收縮力，使CO增加冠脈流量。一般劑量為2-3μg/kg·min,靜脈泵入，當心率增加超過10%時可引起或加重心肌缺血。副反應：心悸、頭痛、惡心等偶可誘發(fā)心律失常和心絞痛。氨力農：(齊魯制藥廠生產)50mg×1支粉針劑，靜脈首次0.5-0.75μg/kg，繼以5-10μg/k

8、g/min。每日不超過10mg/kg;,19,20,本藥是通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ。使cAMP降解減少，提高細胞內cAMP含量，而cAMP作為第二信使，使細胞內Ca2+濃度增加，從而加強了心肌興奮-收縮過程，增加心肌收縮力。該藥還可改善心室舒張功能。增加冠脈血流量，降低內皮素-的含量。并有舒血管作用。從而減輕了心臟的前后負荷。顯示了其治療CHF的綜合效應。對于不能耐受洋地黃制劑的CHF患者無疑增加了藥物的選擇。然而有報道表明cAMP對心

9、肌細胞有直接毒性作用，可加速疾病的惡化，并促使心律失常。,,20,21,應用時要注意以下幾點,用藥同時注意糾正導致CHF的有關因素：如抗感染，糾正電解質紊亂、缺O(jiān)2、酸中毒、心肌缺血等。低血壓或血容量不足者禁用，必須用藥物降血壓升至90/60mmHg以上或不足血容量后方可使用。在用藥過程中，注意監(jiān)測心率、心律及血壓情況，用于嚴重CHF病人，最好行動脈內測血壓。本藥對CHF患者血流動力學影響與劑量相關，應達到治療劑量。與洋地黃、小

10、劑量多巴胺或多巴酚丁胺合用可增加其療效。建議短期用藥，時間在一周左右，如超過10天，應化驗肝功能及血小板計數(shù)。,,21,22,6.所有的NYHAⅡ級、Ⅲ級及病情穩(wěn)定的心衰患者，均需應用β受體阻滯劑。用藥前提是，在ACEI和利尿劑基礎上，血流動力學已穩(wěn)定，癥狀已改善。,22,23,卡維地洛（Carvedilol）是1986年出現(xiàn)的第三代?受體阻滯劑，伴有血管擴張作用，是新的抗高血壓藥物，并對心絞痛有很好療效?？ňS地洛還具有抗氧化性質和抗

11、細胞增殖作用，這對心力衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化形成和血管狹窄及血管重構有重要意義。近年來，國際上一系列的試驗證實：卡維地洛能降低心衰患者的病殘率和死亡率，為心衰患者帶來了福音。,23,24,,,,,,,,,,,,,,,O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2O,,,,,,,,CH3O,N,,,,抗氧化作用 ?受體阻滯作用,,,,,,,,OH,?受體阻滯作用

12、,藥 效 關 系,,24,25,,25,26,26,卡維地洛,27,,,,,卡維地洛,卡維地洛,27,28,Benefits of balanced ? and ? blockade with carvedilol in heart failure,? blockade,Peripheral vasodilation,Afterloadperipheral blood s

13、upplyPreload,Myocardial blood supply,Reversal ofcoronaryvasoconstriction ?,Toxic effects ofcatecholamines,,,Myocardial O2demand,HR,Coronary diastolicPerfusion time,Antiarrhythmic effects,Force-frequencyi

14、mprovement,? blockade,,,,Clinical status improvedMorbidity and mortalily,Myocardial efficiencyCardiac structure and function preserved,Suddendeath (?),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,28,29,卡維地洛,美托洛爾,29,30,卡維地洛與傳

15、統(tǒng)?受體阻斷劑臨床療效比較表,,卡維地洛,30,31,慢性心力衰竭患者使用美托洛爾和卡維地洛前后心肌?受體密度的變化,31,32,美國卡維地洛心力衰竭研究Kaplan-Meier生存分析,32,33,美國卡維地洛心力衰竭研究：卡維地洛劑量對生存率的影響,33,34,,34,,在心衰患者中卡維地洛和美托洛爾直接對比臨床研究結果,,卡維地洛,35,,35,用卡維地洛代替美托洛爾治療12個月后的療效,,,改為卡維地洛治療,36,,卡維

16、地洛與美托洛爾為期13-15個月的雙盲對比研究,卡維地洛,36,37,,長期應用卡維地洛治療重度心力衰竭的效果,卡維地洛,最后一列P值為安慰劑和卡維地洛比較,37,38,,38,卡維地洛或美托洛爾使用前、使用中的心輸出量對比,39,,39,長期使用安慰劑和卡維地洛對次極運動的影響,40,Carvedilol improves renal blood flow in heart failure patients,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,Placebo,Metoprolol,Carvedilol,,Baseline,,6 months,,,,,,,Renal blood flow (ml/min),(n=4),(n=4),(n=6),*p=0.02 vs placebo and metoprolol (6 months)?p=0.03 vs baseline,* ?,A

18、braham et al (1998),,,,,,,40,41,,41,42,,42,43,,什么是卡維地洛的靶劑量？,卡維地洛,43,44,,44,卡維地洛,45,充血性心力衰竭 卡維地洛主要是適用于慢性充血性 心力衰竭NYHAⅡ--Ⅲ患者。用法與劑量 起始劑量一般為3.125mg，Bid，試用 兩周，如能耐受可逐漸加量，每2-6周 增加一次藥量，每次增加1倍劑量。直 至維持

19、量25mg，Bid，體重大于85kg者 可酌情增加用量 。,45,46,β受體阻滯劑起始及維持劑量,劑量滴定遞增方案,,,,,,12.5 mg bid,6. 25mg bid,3.125 mg bid 2--6周增量 監(jiān)測BP、HR、RHY、WT,,,6.25mg bid,25mg bid,,,,,,,,,,,46,47,注意事項：（1）卡維地洛用于治療心衰應在標準抗心衰療法（地

20、高辛、利尿劑和ACEI）的基礎上進行。（2）卡維地洛治療開始時劑量過大或調整過快，可能發(fā)生低血壓或使心衰惡化。（3）由于?受體阻滯劑在改善心衰方面具有劑量依賴性，或許在延長生存期方面亦有劑量依賴性，所以，應努力達到標準劑量,47,48,禁忌癥：1）嚴重的或需住院治療的心衰患者；（2）高度房室傳導阻滯、嚴重心動過 緩患者； （3）休克患者；4）哮喘患者；5）有慢性阻塞性肺病史的患者； （6）肝功能減退患者。,

21、48,49,副 作 用（1）體位性低血壓，頭痛和頭暈等，常出現(xiàn)于 首次使用卡維地洛后，但多于一周內自 行消失，必要時可暫時減少利尿劑或血管 緊張素轉換酶抑制劑的用量；（2）如呼吸困難、支氣管痙攣、心動過緩與全 身不適等；（3）水鈉潴留。多出現(xiàn)與使用卡維地洛治療 的最初數(shù)周內，常需要增加利尿劑的劑量（4）腹瀉也是較常見的副作用；,49,50,5）可誘發(fā)皮膚病變，約占6%

22、，治療過程中， 如果出現(xiàn)大泡樣皮疹或口腔潰瘍，應立即停用，并密切隨診。（6）與其他藥物聯(lián)合應用：a.與硝苯吡啶類藥物合用時，易引起血壓突然下降，故應注意監(jiān)測血壓；b.與洋地黃或其它抗心律失常藥物合用時,易出現(xiàn)嚴重的竇性心動過緩及傳導阻滯，故要定期行ECG檢查；c 雖然本藥對非胰島素依賴性糖尿病血糖水平無明顯影響，但可掩蓋低血糖癥狀，因而，糖尿病患者使用時，應注意檢測血糖 。,50,51,藥物相互作用1、本品可加強其他降壓藥物（利

23、血平、甲基多巴、可樂定、鈣拮抗劑）及有降壓副作用的藥物（如巴比妥酸鹽、酚噻嗪、三環(huán)抗抑郁藥）的作用。2、可加強胰島素或其他口服降糖藥的作用3、可使地高辛濃度增加15%4、甲氰咪胍可使本品體內分解作用減弱5、利福平可減少血漿中本品濃度70%,51,52,卡維地洛主要信息,卡維地洛是唯一的具有?受體阻斷活性且能全面阻斷腎上腺素能受體的藥物,對于輕重度心衰，卡維地洛比傳統(tǒng)的?受體阻斷劑擁有更多的臨床益處,卡維地洛是具有?受體阻斷活性，

24、唯一在低劑量就被證實具有臨床益處的藥物,哥白尼研究（COPERNICUS）入選的患者是所有?受體阻斷劑試驗中最嚴重的心衰患者,卡維地洛能顯著降低重度心衰患者的死亡率,52,53,7.心衰合并無癥狀心律失常時不必治療。8.除非合并房顫和（或）有血栓栓塞病史，心衰患者不必常規(guī)抗凝治療。9.鼓勵適量運動，注意限鹽、限液量。10.有瓣膜病變及心臟機械并發(fā)癥的心衰患者，需評估有無手術治療指征。,53,54,11.不能耐受ACEI者，可使用沙

25、坦類（ABB）或者肼苯達嗪加硝酸酯類藥物。沙坦類藥物是血管緊張素Ⅱ受 體拮抗劑：如氯沙坦（losartan.商品名科素亞）在逆轉心室肥厚，保護心功能，減輕心室重構，保護血管內皮有重要作用，在降低尿酸方面更有其它傳統(tǒng)ACEI有無可比擬的優(yōu)勢。用法：科素亞4mg Qd. 12.合理使用非藥物療法、介入或手術治療。,54,55,總 結 在慢性心衰治療中，應該注意評價5個W 、 2個H、1個E和1個S:(1)5個W:用藥對象

26、(Who),用藥理由(Why),用藥及調藥時機(When),用藥品種及配伍(Which drugs),用藥及治療目標(What targets);(2)2個H:如何規(guī)范選藥和調藥等(How to),用藥費用(How much);(3)1個E和1個S：有效性(Effect)和安全性(Safety)，即為少花錢多辦事、少擔風險多獲效益的原則。,55,56,從慢性心衰的新治療模式中，我們可以得到一些有關臨床治療決策發(fā)展趨勢的啟示。對于各種