esc慢性心衰的藥物治療+mcc

1、,慢性心衰的藥物治療進(jìn)展,ESC 2015 速遞,MCC批號LOT1509068 有效期2016-09-05，過期資料，視同作廢,2,HFpEF的藥物治療進(jìn)展HFrEF的藥物治療進(jìn)展慢性心衰藥物治療的新思路和新選擇,目錄,心衰患者的左室收縮功能,心肌梗死擴(kuò)張型心肌病主動脈瓣、二尖瓣返流,高血壓性心臟病二尖瓣狹窄三尖瓣反流肥厚型心肌病,~40%患者發(fā)生心衰,,HFrEF,,HFpEF,目前藥物暫無改善HFpEF預(yù)后的明確證據(jù)

2、,對癥治療、控制血壓,,HFpEF治療策略的新思路,5,既往多個HF-PEF領(lǐng)域大規(guī)模臨床研究都未能獲得成功目前的新策略方向：針對患者的不同表型，選擇恰當(dāng)?shù)膫€體化的治療策略，將是HF-PEF管理領(lǐng)域非常有前景的方向，值得在未來的臨床研究中檢驗，可能會增加取得臨床獲益的可能性,Senni M., et al. Eur Heart J. 2014,35(40):2797-2811,基于表型/合并癥的HFpEF個體化治療,心衰癥狀左室射血

3、分?jǐn)?shù)正常,高血壓,液體潴留充盈壓升高,糖尿病、肥胖、代謝綜合征、與氧化應(yīng)激相關(guān)情況,肺動脈高壓或右心受累,心肌纖維化,缺血,腎病,-ARB/ACEI-MRA-ARNI -自主調(diào)節(jié),ARNI：血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑PKG：蛋白激酶AGE：晚期糖基化終產(chǎn)物,ARNI,-血糖控制- 二甲雙胍(多效性)-減肥、減肥手術(shù)、飲食 -PKG-AGE交聯(lián)斷路器,-磷酸二酯酶抑制劑-口服活性的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的活化物,MR

4、A,-鈉通道阻滯劑-硝酸鹽-β-受體阻滯劑,-限鈉-ACEI/ARB,加主要的合并癥,Senni M., et al. Eur Heart J. 2014,35(40):2797-2811,7,HFpEF的藥物治療進(jìn)展HFrEF的藥物治療進(jìn)展慢性心衰藥物治療的新思路和新選擇,目錄,中、歐指南推薦HFrEF的治療流程,CRT-D：心臟再同步治療除顫器CRT-P：心臟再同步治療起搏器H-ISDN：肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯ICD

5、：埋藏式心臟復(fù)律除顫器LBBB：左束支傳導(dǎo)阻滯LVAD：左心室輔助裝置,McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122..,9,指南推薦的HFrEF的治療藥物,HTX：心臟移植CRT：心臟再同步治療LVAD：左心室輔助裝置,9,HTX, LVAD,CRT,伊伐布雷定/洋

6、地黃苷,利尿劑,非藥物治療,鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑 (MRA),β-受體阻滯劑,ACEI (ARB),McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.,,中、歐心衰指南對ACEI的推薦,McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,4

7、2(2): 98-122.,,,2014 中國心力衰竭診斷和治療指南,慢性HFrEF的治療ACEI 是被證實能降低心衰患者病死率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，是公認(rèn)的治療心衰的基石和首選藥物適應(yīng)癥： 所有LVEF下降的心衰患者必須且終身使用，除非有禁忌證或不能耐受 (I類，A級),2012ESC急慢性心力衰竭診斷治療指南,慢性HFrEF 的治療對所有EF ≤40%的患者，除β-受體阻滯劑外，推薦使用ACEI降低心衰

8、住院和早亡的風(fēng)險 (I類，A級),中、歐心衰指南推薦的常用ACEI及劑量,歐洲心衰指南,中國心衰指南2014,McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,12,ACEI的規(guī)范化使用,12,McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012

9、 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,13,中歐心衰指南對BB的推薦,,,,2014 中國心力衰竭診斷和治療指南,慢性HFrEF的治療所有慢性HFrEF，病情相對穩(wěn)定，以及結(jié)構(gòu)性心臟病且LVEF≤40%者，均必須使用，且需終生使用，除非有禁忌證或不能耐受 (I類，A級),2012ESC急慢性心力衰竭診斷治療指南,慢性HFrEF 的治療對所有

10、EF ≤40%的患者，除ACEI(如不能耐受則用ARB)外，推薦使用β-受體阻滯劑降低心衰住院和早亡的風(fēng)險 (I類，A級),McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,常用的BB及劑量,歐洲心衰指南,中國心衰指南2014,McMurray JJ,et al. Eur J

11、 Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,LANCET 2014發(fā)表薈萃分析：BB未能改善HFERF合并房顫患者的預(yù)后？,竇性心律,房顫,薈萃分析：比較β受體阻滯劑和安慰劑對于HFrEF合并房顫或者竇性心律患者的療效差異。納入10項隨機(jī)對照試驗的病例數(shù)據(jù)，包括全因死亡率數(shù)據(jù)，每項至少包含300例患者，最終納入18

12、254例患者，其中13946例在研究最初為竇性心律，3066人伴有房顫，隨訪時間均≥6個月。,Kotecha D,et al.Lancet. 2014 Dec 20;384(9961):2235-43..,生存率(%),β阻滯劑組安慰劑組,β阻滯劑組安慰劑組,無事件(%),HR 0·97 (95% CI 0·83–1·14); p=0·73,HR 0·91 (95% CI 0

13、3;79–1·04); p=0·15,HR 0·73 (95% CI 0·67–0·80); p<0·001,HR 0·78 (95% CI 0·73–0·83); p<0·001,全因死亡,β阻滯劑未能降低HFREF合并房顫患者的全因死亡率以及心血管住院率,心血管住院,16,心衰合并房顫患者，目前中、歐心衰指南仍推薦BB

14、為控制心率的首選,心室率控制,心衰患者合并房顫的最佳心室率控制目標(biāo)尚不明確，建議休息狀態(tài)時低于80次/min，中度運動時低于110次/min。首選β受體阻滯劑，因其更好控制運動時的的心室率，也可改善HF-REF的預(yù)后慢性心衰合并房顫控制心室率的具體建議如下：慢性HF-REF、無急性失代償、癥狀性心衰患者合并持續(xù)性或永久性房顫：單藥治療，首選β受體阻滯劑(?類，A級),推薦：?步：β受體阻滯劑推薦β阻滯劑作為一線治療控制心室率，因為

15、能給患者帶來臨床獲益：(降低因心衰住院風(fēng)險，降低早亡風(fēng)險)(?類，A級),,,,2012ESC急慢性心力衰竭診斷治療指南,2014 中國心力衰竭診斷和治療指南,心室率控制,McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,17,中、歐心衰指南對MRA的推薦,17,,,,201

16、4 中國心力衰竭診斷和治療指南,慢性HFrEF的治療所有已用ACEI(或ARB)和β-受體阻滯劑治療，仍持續(xù)有癥狀(NYHA Ⅱ-Ⅳ級)且LVEF≤35%的患者，推薦使用 (I類，A級)AMI后LVEF≤40%，有心衰癥狀或既往有糖尿病史，推薦使用 (I類，B級),2012ESC急慢性心力衰竭診斷治療指南,慢性HFrEF 的治療對所有已用ACEI(或不能耐受則用ARB)和β-受體阻滯劑治療，仍持續(xù)有癥狀(NYHA Ⅱ-Ⅳ級)且EF

17、≤35%的患者， 推薦使用MRA降低心衰住院和早亡的風(fēng)險 (I類，A級),McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,中、歐心衰指南推薦常用的MRA及劑量,歐洲心衰指南,中國心衰指南2014,從小劑量開始，逐漸增加伎倆，尤其螺內(nèi)酯(安體舒通)不推薦用大劑量,McMurr

18、ay JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,ESC 2015：第3代MRA研究進(jìn)展,,MRA分代,舉例/歸類,選擇性,MRA的嚴(yán)重副作用,低,肌酐,高,3倍高在腎臟,等同,6倍高在腎臟,螺內(nèi)酯甾體,依普利酮甾體,BAY 94-862非甾體,組織分布 腎臟vs.心臟,中-高,腎

19、功能,K+,MRA的心血管獲益,心力衰竭死亡和住院，心肌梗死的急性心衰腦鈉肽, N末端心房利鈉肽舒張功能障礙纖維化，心律失常氧化應(yīng)激粥樣硬化進(jìn)展,Bauersachs J. Eur Heart J. 2013 Aug;34(31):2426-8.,Finerenone是一種新型非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，體外實驗發(fā)現(xiàn)其受體選擇性大于安體舒通，且受體親和力優(yōu)于依普利酮,ESC 2015：第3代MRA研究進(jìn)展,,MRA分代,舉例

20、/歸類,選擇性,MRA的嚴(yán)重副作用,低,肌酐,高,3倍高在腎臟,等同,6倍高在腎臟,螺內(nèi)酯甾體,依普利酮甾體,BAY 94-862非甾體,組織分布 腎臟vs.心臟,中-高,腎功能,K+,MRA的心血管獲益,心力衰竭死亡和住院，心肌梗死的急性心衰腦尿鈉肽, N末端心房利鈉肽舒張功能障礙纖維化，心律失常氧化應(yīng)激粥樣硬化進(jìn)展,Bauersachs J. Eur Heart J. 2013 Aug;34(31):2426-8.

21、,Finerenone是一種新型非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，體外實驗發(fā)現(xiàn)其受體選擇性大于安體舒通，且受體親和力優(yōu)于依普利酮,Finerenone (BAY94-862) 臨床∥b期研究結(jié)果在ESC 2015年會公布ARTS-HF研究,21,Finerenone 與依普利酮在慢性心衰加重且合并糖尿病和/或慢性腎臟疾病患者中進(jìn)行療效和安全性比較主要終點：第90天時，NT-proBNP較基線升高 > 30% 的患者比例,22,主要

22、終點,次要終點：90天時的全因死亡、心血管住院或因心衰加重而急診就診,,在慢性心衰加重且合并糖尿病和/或慢性腎臟疾病患者中各劑量組Finerenone 與依普利酮組的主要終點發(fā)生率相當(dāng) 次要復(fù)合終點發(fā)生率：各劑量Finerenone組均低于依普利酮組(除了2.5-5mg組），10–20 mg Finerenone組最低。,中、歐心衰指南對伊伐布雷定的推薦,23,23,,McMurray JJ,et al. Eur J Heart F

23、ail. 2012 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,,,2014 中國心力衰竭診斷和治療指南,慢性HFrEF的治療竇性心律， LVEF≤35%，已使用ACEI(或ARB)和MRA (或ARB)治療的心衰患者，如果β-受體阻滯劑已達(dá)到指南推薦劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/min，且持續(xù)有癥狀(NYHA Ⅱ-Ⅳ級)，應(yīng)考慮使用 (Ⅱa

24、類，B級)如不能耐受β-受體阻滯劑、心率≥70次/min，也可考慮使用 (Ⅱb類，C級),2012ESC急慢性心力衰竭診斷治療指南,慢性HFrEF 的治療竇性心律， EF≤35%，已使用循證劑量的β-受體阻滯劑(或最大耐受劑量)、ACEI(或ARB)和MRA (或ARB)治療，心率仍然≥70次/min，且持續(xù)有癥狀(NYHA Ⅱ-Ⅳ級)，應(yīng)考慮使用以降低心衰住院風(fēng)險 (Ⅱa類，B級)竇性心律， EF≤35%，心率≥70次/min，

25、不能耐受β-受體阻滯劑時，可考慮使用以降低心衰住院風(fēng)險。還應(yīng)接受 ACEI(或ARB)和MRA (或ARB)(Ⅱb類，C級),SHIEF研究證實：伊伐布雷定顯著改善心率≥75min患者的所有終點,有利于伊伐布雷定+標(biāo)準(zhǔn)治療,95% CI,,,P值,SHIFT 研究目的：評價在目前指南推薦治療的基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定能否改善 HF 患者的預(yù)后；納入 37 個國家、677 個中心的 6505 例 HF 患者，隨機(jī)分為伊伐布雷定組(n=32

26、41)和安慰劑組(n=3264)。平均隨訪 22.9 月。根據(jù)患者的心率和耐受性滴定伊伐布雷定劑量，最高劑量 7.5 mg，2 次 / 日。主要復(fù)合終點包括心血管死亡和 因HF惡化住院,Böhm M，et al. Clin Res Cardiol. 2013 ;102(1):11-22.,有利于安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療,中、歐心衰指南對地高辛的推薦,25,McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail

27、. 2012 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,26,ESC 2015發(fā)表的薈萃分析：納入41項研究的75項分析（包括觀察性研究和隨機(jī)對照研究），評價地高辛vs. 對照或者無治療全因死亡風(fēng)險。在75項分析中，33項未進(jìn)行校正，22項進(jìn)行了校正，13項采用了傾向匹配方法，7項為隨機(jī)對照研究。,ESC 2015討論話題：地高辛對心衰患者死亡率有

28、無影響？,無校正的相對風(fēng)險(N=33),觀察性研究,校正的相對風(fēng)險(N=8)校正的風(fēng)險比(N=14),傾向匹配分析的相對風(fēng)險(N=6)傾向匹配分析的風(fēng)險比(N=7),隨機(jī)對照研究的相對風(fēng)險(N=7),相對風(fēng)險/風(fēng)險比(95%CI),地高辛組死亡更多,地高辛組死亡更低,,Oliver J Ziff et al. BMJ 2105;351:h4451,全因死亡：地高辛 vs. 對照組,ESC 2015討論話題：地高辛對心衰患者死亡率有無

29、影響？,,,試驗時間：1996-2012年納入對象：診斷為心衰合并房顫，首次出院30天后服用維生素K拮抗劑治療者隨訪時間：5年研究終點：全因死亡風(fēng)險因HF/AF再入院風(fēng)險統(tǒng)計學(xué)方法Cox 回歸分析累積發(fā)生率,70,263例心衰合并房顫患者,21,665例患者納入研究,10,989例接受地高辛治療,10,676例未接受地高辛治療,地高辛組8078例患者,傾向分值匹配,匹配：年齡，性別，入選年份，合并癥，CHA

30、2DS2VASc，藥物使用情況，HF嚴(yán)重度(循環(huán)量),排除(n=48,598):服用抗心律失常藥者未服用VKA者排泄30天內(nèi)死亡者,,非地高辛對照組8078例患者,ESC 2015發(fā)表的一項地高辛在心衰合并AF患者的“傾向評分匹配研究)”,基線情況,研究結(jié)果：地高辛略降低心衰合并房顫患者死亡風(fēng)險,,,地高辛,非地高辛,時間(年),P＜0.001,0,1,2,3,4,5,生存率(%),全因死亡,研究結(jié)果：接受或者未接受地高辛治療對

31、心衰合并房顫患者的再入院風(fēng)險無顯著性影響,累積發(fā)生率(%),時間(年),,,地高辛,非地高辛,0,1,2,3,4,5,因HF/AF再入院風(fēng)險,31,在心衰/房顫患者中，地高辛 vs. 安慰劑/空白對照組的證據(jù)總結(jié),心衰,,,死亡率,再住院,心率,死亡率,再住院 ？,心率,死亡率*,再住院*,心率,房顫,心衰合并房顫,同時有RCT和觀察性研究數(shù)據(jù)僅有觀察性研究數(shù)據(jù)一致顯示地高辛對死亡率的中性影響地高辛組更低僅基于觀察性研究無法評價

32、,*,中、歐心衰指南對利尿劑的推薦,32,32,,McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 等. 中華心血管病雜志. 2014,42(2): 98-122.,,,2014 中國心力衰竭診斷和治療指南,慢性HFrEF的治療有液體潴留證據(jù)的心衰患者均應(yīng)給予利尿劑，且應(yīng)在出現(xiàn)水鈉潴留的早期應(yīng)用 (Ⅰ類，C級),2012ESC急慢性心力衰

33、竭診斷治療指南,慢性HFrEF 的治療不像ACEI、β-受體阻滯劑和MRA(和其它治療)，利尿劑對死亡率和發(fā)病率的影響沒有在心衰患者進(jìn)行研究。然而，利尿劑可緩解呼吸困難和水腫，因此，不論EF是多少，均推薦利尿劑治療有充血體征和癥狀的患者,利尿劑治療可改善心衰癥狀，無改善預(yù)后的證據(jù),急性失代償中不可或缺中度和重度心衰的長期治療中不可或缺對癥療法無改善預(yù)后的證據(jù),,治療目標(biāo)：使用可以達(dá)到的最低劑量，來維持穩(wěn)定性患者的正常血容量(干

34、重),ESC 2015發(fā)表：瑞典心衰登記研究旨在評估利尿劑治療心衰的1年死亡率,在心衰出院和心衰門診患者中，評估利尿劑治療一年的死亡率評估利尿劑治療心衰的長期預(yù)后是否受到癥狀嚴(yán)重程度的影響評估利尿劑治療心衰的長期預(yù)后是否受到射血分?jǐn)?shù)的影響,瑞典心衰登記研究——研究方法,69,068例登記者,45,174例登記基線情況,44,729例患者,37,353例患者,27,374例患者,23,894例重復(fù)登記,445例缺失年齡、性別、入

35、住醫(yī)院或門診編號、利尿劑用藥情況信息,776例丟失EF數(shù)據(jù),出院患者 13,950例,門診患者 13,242例,,,,,,,9,879例丟失NYHA數(shù)據(jù),,,,,1:1匹配接受傾向分值差異0.01接受年齡差異5歲,1:1匹配接受傾向分值差異0.01接受年齡差異5歲,,,3,252匹配隊列,5,490匹配隊列,,,1,626 無利尿劑,,1,626 利尿劑,,2,745 無利尿劑,,2,745 利尿劑,,瑞典心衰登

36、記研究——出院患者基線情況,未用利尿劑 使用利尿劑 P值 (n=1626) (n=1626)年齡,平均值(SD), 歲 72(13) 72(29) 0.25男性(%)

37、 1031(63) 1059(65) 0.97女性(%) NYHAⅠ-Ⅱ(%) 1049(65) 1074(66) 0.36NYHA Ⅲ-Ⅳ(%) 577(35)

38、 552(34) LVEF≥50%(%) 323(20) 377(23) 0.021LVEF<50%(%) 1303(80) 1249(77)高血壓(%) 694(44)

39、 691(44) 0.89糖尿病(%) 297(18) 294(18) 0.70房顫(%) 700(43) 690(43) 0.65肌酐清

40、除率,平均值(SD),mL/min 72(28) 72(29) 0.56ACE/ARB(%) 1273(78) 1289(79) 0.51β-受體阻滯劑(%) 1357(84) 1362(85)

41、 0.40MRA(%) 257(16) 272(17) 0.51,瑞典心衰登記研究：出院時用/未用利尿劑的1年死亡率,時間(月),累積生存率(%),HR 0.89895%CI 0.766-1.053P=0.19,風(fēng)險人數(shù) 未用利尿劑 16

42、26 1411 1385 1345 1319 使用利尿劑 1626 1522 1434 1385 1344,使用利尿劑,未用利尿劑,瑞典心衰登記研究——出院患者亞組分析,,瑞典心衰登記研究——門診患者基線情況,未用利尿劑 使用利尿劑 P值

43、 (n=2745) (n=2745)年齡,平均值(SD), 歲 69(11) 68(11) 0.18男性(%) 1943(71) 1967(72)

44、 0.47女性(%) 802(29) 778(28)NYHAⅠ-Ⅱ(%) 2035(74) 2032(74) 0.926NYHA Ⅲ-Ⅳ(%) 710(26) 713

45、(26) LVEF≥50%(%) 377(14) 448(16) 0.007LVEF<50%(%) 2368(86) 2297(84)高血壓(%) 1093(41) 106

46、7(41) 0.55糖尿病(%) 458(17) 442(16) 0.55房顫(%) 1066(39) 1007(37) 0.126肌酐清除率,平均值(SD),

47、mL/min 76(24) 76(26) 0.99ACE/ARB(%) 2592(94) 2581(94) 0.524β-受體阻滯劑(%) 2450(89) 2430(89)

48、 0.408MRA(%) 603(22) 588(21) 0.598,瑞典心衰登記研究：門診患者用/未用利尿劑的1年死亡率,風(fēng)險人數(shù) 未用利尿劑 2745 2724 2699 2663 2630 使用利尿劑

49、 2745 2713 2644 2618 2573,時間(月),累積生存率(%),使用利尿劑,未用利尿劑,0 3 6 9 12,41,瑞典心衰登記研究——門診患者亞組分析,,,瑞典心衰登記研究提示：,心衰出院患者使用利尿劑并不增加一年死亡率心衰門診患者使用利尿劑增加一年死亡率與NYHA Ⅲ-Ⅳ相比， NYHAⅠ-Ⅱ患者使用利尿劑的一

50、年死亡率更高與HFpEF相比， HFrEF患者使用利尿劑的一年死亡率更高隨機(jī)臨床試驗將繼續(xù)進(jìn)行,現(xiàn)有的可以改善生存率的藥物治療下，HFrEF 的死亡率仍然很高,43,但是，HFrEF患者的死亡率仍然很高: ~50% 的患者在診斷5年內(nèi)死亡6–8,*On top of standard therapy at the time of study (except in CHARM-Alternative where background

51、ACEI therapy was excluded). Patient populations varied between trials and as such relative risk reductions cannot be directly compared. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bis

52、oprolol Study II) and RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) enrolled chronic HF patients with LVEF≤35%. CHARM-Alternative (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) enrolle

53、d chronic HF patients with LVEF≤40%,隨著藥物的不斷問世，HFrEF的死亡風(fēng)險被降低1,盡管當(dāng)前有多種藥物治療，心衰死亡人數(shù)仍不斷攀升,數(shù)據(jù)來源：美國國家醫(yī)院調(diào)查數(shù)據(jù)疾控中心/衛(wèi)生統(tǒng)計和國家心臟、肺和液學(xué)會中心,冠心病死亡數(shù)減半,心衰死亡數(shù)上升三倍,45,HFpEF的藥物治療進(jìn)展HFrEF的藥物治療進(jìn)展慢性心衰藥物治療的新思路和新選擇,目錄,腦啡肽酶（NEP）被發(fā)現(xiàn),,NEP的分子結(jié)構(gòu)2,1970

54、s早期，NEP被發(fā)現(xiàn)1,臨床前研究發(fā)現(xiàn)，NEP可以降解多種肽類，包括：3–5,1974,1. Kerr & Kenny. Biochem J 1974;137:489–95; 2. Oefner et al. Acta Crystallogr. Sect D. 2004;60:392–9;3. Erdos & Skidgel. FASEB J 1989;3:145–51; 4. Skidgel et al. Pe

55、ptides 1984;5:769–765.Stephenson & Kenny. Biochem J 1987;243:183–7,利鈉肽被發(fā)現(xiàn),除了排鈉的作用,3 利鈉肽在心衰的發(fā)生發(fā)展中還發(fā)揮其他作用:,心衰的發(fā)生發(fā)展中，NPs的釋放被認(rèn)為是對抗RAAS和SNS作用的生理代償機(jī)制12 研究人員提出假設(shè)：HF是一種“NP缺乏狀態(tài)”，雖然后續(xù)增加外源性NP的嘗試均未能成功13,擴(kuò)血管3–5,利尿3,醛固酮3,腎素3,成纖維

56、細(xì)胞增殖5–7,心肌細(xì)胞增生肥大3,8–10,動脈僵硬度5,交感神經(jīng)系統(tǒng)活性3,加壓素3,血管阻力11,肺動脈壓11,肺毛細(xì)血管楔壓11,右房壓力11,1980s,利鈉肽通過信號通路調(diào)節(jié)及其效果,心衰中的RAAS系統(tǒng)過度激活,血管舒張心肌纖維化/肥厚尿鈉排泄/利尿,血管收縮心肌纖維化/肥厚水/鈉潴留,Circ Heart Fail. 2013 May; 6(3): 594–605,利鈉肽—RAAS的天然拮抗劑,臨床前證據(jù),Zoi

57、s et al. Nat Rev Cardiol 2014;11:403–12; Cao & Gardner. Hypertension 1995;25:227–34Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39;Horio et al. Hypertension 2000;35:19–24,利鈉肽：具有獨立于降壓和減少容量負(fù)荷外的抗肥厚和抗纖維化作用,Fujita et al.

58、 Heart Vessels 2013;28:646–57;6. Hobbs et al. Circulation 2004;110:1231–57. Zhang et al. Vasc Endovascular Surg 2008;42:263–7; 8. Kousholt. Dan Med J 2012;59:B4469,,NEP相關(guān)的BNP和其他肽激素的代謝1,2,8,9,內(nèi)皮素前體,,內(nèi)皮素1,,無活性片段,BNP,

59、,,,NPR-A,,GTP cGMP,鳥苷酸環(huán)化酶,,Ang IIP物質(zhì)緩激肽腎上腺髓質(zhì)素,,,,,,利尿利鈉擴(kuò)血管抗增生/抗肥大,NEP,NPR-C,+,+,+,,ANP的清除,,無活性片段,+,(ET1),,Neprilysin (腦啡肽酶; NEP)負(fù)責(zé)利鈉肽的降解,NEP是降解NPs (ANP, BNP, CNP)主要的酶1,3-5 NEP 催化其

60、他血管活性肽降解:血管擴(kuò)張肽P物質(zhì)6緩激肽1血管收縮肽ET-17Ang II1,1. Erdos, Skidgel. FASEB J 1989;3:145–51; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–83. Stephenson et al. Biochem J 1987;243:183–7; 4. Lang et al. Clin Sci 1992;82:619–235.

61、 Kenny et al. Biochem J 1993;291:83–8; 6. Skidgel et al. Peptides 1984;5:769–767. Abassi et al. Metabolism 1992;41:683–5; 8. Murphy et al. Br J Pharmacol 1994;113:137–429. Jiang et al. Hypertens Res 2004;27:109–17,,,,,

62、交感神經(jīng)系統(tǒng),腎素-血管緊張素系統(tǒng),醛固酮,腦啡肽酶,Β受體阻滯劑,ACEI或ARB,MR拮抗劑,腦啡肽酶抑制劑,腦啡肽酶抑制劑是未來心衰領(lǐng)域不可或缺的力量,腦啡肽酶抑制劑單獨用藥,內(nèi)源性代償?shù)亩嚯?血管緊張素II,,無凈獲益,臨床研究證實：腦啡肽酶抑制劑單獨用藥時無凈獲益,,,RAS抑制劑-NEPI 聯(lián)合用藥時獲益加強(qiáng),奧馬曲來(Omapatrilat), 首個ACE/NEP雙重抑制劑,奧馬曲來，在CHF患者的初步臨床研究中顯示出

63、療效,在IMPRESS研究中，NEP-ACE抑制劑奧馬曲來與ACEI 賴諾普利比較，治療573例HFrEF患者，持續(xù)24周*,Proportion with event,0.15,0.10,0.05,0,180,150,120,90,60,30,0,,,,,,,,Death or admission for heart failure,p=0.052,0.15,Death, admission for heart failure, or

64、 discontinuation of treatment,p=0.035,0.10,0.05,0,180,150,120,90,60,30,0,,,,,,,,,,,,,,,Proportion with event,Time from randomization (days),Time from randomization (days),,,,,,,,,1. Rouleau et al. Lancet 2000;356:615–20,

65、OVERTURE研究中，NEP-ACE抑制劑顯示出療效趨勢，但是帶來嚴(yán)重的安全性問題,NEP-ACE抑制劑奧馬曲拉與ACEI 依那普利比較，治療 5,770例HFrEF患者，平均時間14.5個月*,基于下列原因奧馬曲拉的研發(fā)被終止:,安全性問題不可接受的血管性水腫的風(fēng)險 (奧馬曲拉組24例患者 [0.8%] vs 依那普利組14 例患者 [0.5%]). 原因：同時抑制 NEP 和ACE導(dǎo)致緩激肽水平升高,缺乏療效 每日一次的給

66、藥方式導(dǎo)致研究藥物未能使24小時NEP和ACE得到最佳抑制效果,Event-free survival (%),1.0,0.8,0.6,0,21,18,15,6,3,0,,,,,,,,Time to death or HF hospitalization,OmapatrilatEnalapril,p=0.187,Months,,,,,,,0.4,0.2,24,,,9,12,,,,Packer et al. Circulation 20

67、02;106:920–6,奧馬曲拉導(dǎo)致血管性水腫的風(fēng)險升高的原因,奧馬曲拉, 同時抑制三種降解緩激肽的關(guān)鍵酶2體內(nèi)試驗顯示，緩激肽降解的酶效力等級: ACE > APP >> NEP or DPP-4,活性緩激肽,無活性緩激肽,奧馬曲來抑制 ACE, APP 和NEP,ACEI抑制 ACE,NEP抑制劑與其他RAS阻斷劑聯(lián)合可能是合適的方法，例如：NEPI/ARB,,1. Packer et al. Cir