婦科內(nèi)分泌疾病的規(guī)范化治療

1、婦科內(nèi)分泌疾病的規(guī)范化診斷與治療,,一、閉經(jīng),閉經(jīng)是一種癥狀，可由多種原因引起，有原發(fā)和繼發(fā)兩種。原發(fā)閉經(jīng)：年滿18歲，月經(jīng)未來潮。繼發(fā)閉經(jīng)：月經(jīng)來潮后，3~6個月以上未來月經(jīng)。,病 因,卵巢早衰 （Premature ovarian failure, POF）垂體性閉經(jīng)： 如席漢氏綜合征（Sheehan syndrome）下丘腦性閉經(jīng)（Hypothalamic ame

2、norrhea）多囊卵巢綜合征 （Polycystic ovary syndrome, PCOS）高催乳素血癥（Hyperprolactinemia）,二、卵巢早衰,40歲以前自然絕經(jīng)，出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，不孕不育。血激素FSH、LH40IU/L以上，E215IU/L提示卵巢儲備能力低下。,子宮小 卵巢小于生育期婦女 卵巢無卵泡存在，或雖有卵泡存在，但卵泡數(shù)目很少，直徑很少在10mm以上，監(jiān)測無卵泡發(fā)育。,B

3、超,發(fā)病率,約0.09%,占成年女性0.3%-1%,病理生理以往觀點 卵泡耗盡,極少有卵泡活性新的發(fā)現(xiàn) 25%患者1-5年內(nèi)有卵泡生長,Conway(1996),135例 特發(fā)性POF 76% 檢出卵泡 60%有卵泡活性 分泌低水平雌激素,北京大學第三醫(yī)院的研究,研究對象 31例POF患者

4、 （1999年7月-2002年6月）病例資料 平均年齡 31±4.87歲(14~40歲) 閉經(jīng)時間3.39 ± 2.97年(1~6年) 閉經(jīng)年齡28 ± 5.67歲(15~39歲) 初潮年齡14 ± 2.63歲(11~18歲) 體重指數(shù)22.42 ± 2.9(18

5、.3~30.4kg/m2),臨床癥狀 潮熱、出汗、煩躁 16例 無癥狀 8例 不詳 7例,生育史 流產(chǎn)史 8例 足月產(chǎn)史 5例,腮腺炎 3例 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 1例 雙側(cè)卵巢囊腫剔

6、除術(shù) 1例 單側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù) 1例 母親卵巢早衰 3例 姐姐卵巢早衰 1例 母親孕期鐳中毒 1例,既往病史,性激素替代治療方案,倍美力0.625mg/日+安宮黃體酮6mg/日序貫療法 16例克齡蒙(含戊酸雌二醇及醋酸環(huán)丙孕酮) 15例 治療3~6個周期

7、監(jiān)測指標: 臨床癥狀, 血清激素,B超,結(jié) 果,隨訪 19例 緩解癥狀 19例 停藥第3~6天有陰道出血 停激素治療后多不能自然來月經(jīng) 8例 癥狀緩解或消失 陰道分泌物增多，性生活改善,血激素變化,表1 POF患者服藥后血激素變化,,E2<73pmol/L測出值不準確，

8、未做統(tǒng)計,B超變化,表2 POF患者治療前后盆腔超聲 檢查指標的變化,,卵巢反應,13例患者有生育要求 6例停藥后B超監(jiān)測卵泡發(fā)育 2例有卵泡發(fā)育 4例無卵泡發(fā)育,例1: 28歲, 閉經(jīng)2年 口服克齡蒙6個周期, B超監(jiān)測有卵泡發(fā)育, 直徑達2cm時,肌注HCG10000IU,36小時后卵泡破

9、裂,行IUI, 未妊娠,例2: 27歲口服倍美力與安宮黃體酮6個周期后,停藥當月受孕,足月分娩,7例促排卵治療 CC; HMG/HCG GnRHa/HMG/HCG,克羅米酚促排卵 5例 1例卵泡直徑達0.8cm 4例均無卵泡發(fā)育,GnRHa/HMG/HCG 1例,FSH(IU/L) LH(IU/

10、L ) E2(pmol/L) 63 18.6 175,口服克齡蒙3個周期,給予CC, 無卵泡發(fā)育停經(jīng)43天就診查,34歲,初潮14歲,月經(jīng)周期30天,28歲時,月經(jīng)稀發(fā)(30~60天), 32歲開始閉經(jīng).,,,,,,,,,5.9 4 585,81.5

11、 24.4 84.2,,,,,,,再口服克齡蒙2個周期后， 月經(jīng)第2天起 GnRHa150ug/日，用6天 月經(jīng)第3天起 HMG1支/日， 用14天 月經(jīng)第16天，卵泡直徑達1.8cm， 子宮內(nèi)膜厚0.9cm， 肌注HCG10000IU, 32小時卵泡破裂， 指導同房，未孕,HMG

12、 1例,月經(jīng)第2天起 HMG1支/日，用14天未見卵泡發(fā)育,討 論,POF病因 遺傳、病毒感染、自身免疫缺陷 約10%有家族史，本研究4/31有家族史（13%）雙側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)1例，術(shù)后行經(jīng)1次即閉經(jīng) 單側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)1例，術(shù)后5年閉經(jīng) 建議 手術(shù)時盡量保留正常卵巢組織， 注意保存卵巢血運 有利于維持卵巢內(nèi)分泌功能,影響因素,激素替代治療,緩解圍絕經(jīng)期癥狀

13、減少骨質(zhì)疏松、心血管疾病、老年性癡呆用藥注意事項：監(jiān)測乳腺及子宮內(nèi)膜本研究8例癥狀緩解或消失,激素替代治療后，有利于自然排卵本研究2例自然排卵，其中1例妊娠 機理 雌激素負反饋，使FSH下降，減少促性腺激素對卵泡的刺激。外源性雌激素協(xié)同體內(nèi)FSH誘導卵泡顆粒細胞上的自身促性腺激素受體生成，使卵泡復蘇,預防子宮肌萎縮 本研究19例 子宮內(nèi)膜明顯增厚，有利于胚胎著床，為無子女患者提供贈卵受孕的條件,小 結(jié),PO

14、F并非不可逆在閉經(jīng)早期有自行恢復卵泡發(fā)育的可能外源性GnRHa抑制FSH降至絕經(jīng)前水平，停藥后給以HMG刺激卵泡發(fā)育而排卵。 本研究1例使用該方案，有卵泡發(fā)育并破裂克羅米酚促排卵效果不佳尚需積累資料，供臨床參考,三、高泌乳素血癥Hyperprolactinemia,泌乳素的構(gòu)成,腦垂體嫌色細胞分泌，又稱泌乳細 胞(lactotrophs)，位于腺垂體后側(cè)位蛋白類激素, 由198個氨基酸組成的 多肽鏈，分子

15、量為22000d,泌乳素正常值,新生兒出生后血清PRL最高可達500 ng/ml, 生后3個月下降到低水平青春期逐漸上升。正常生育年齡婦女血清PRL值為1~25ng/ml,平均8ng /ml, 大于30ng/ml為高泌乳素血癥絕經(jīng)后血清PRL處于低水平,垂體分泌PRL呈脈沖式, 有晝夜節(jié)律變化。入睡后升高, 醒前達高峰, 醒后逐漸下降, 因此取血查PRL, 以早晨8-11時為宜正常育齡婦女月經(jīng)周期中PRL值每天雖有不同,

16、 但高峰值出現(xiàn)時間并不恒定,影響因素,血漿半衰期約20分鐘, 由肝和腎臟清除進食45分鐘后血PRL升高,主要由于進食中的蛋白質(zhì), 因消化道分泌舒血管腸肽所致各種應激狀態(tài): 如手術(shù)、麻醉、運動、精神創(chuàng)傷、吸吮乳頭、靜脈穿刺、性交、盆腔檢查等,生理變化,月經(jīng)周期中PRL的變化 尚無一致看法 濾泡期比黃體期低,,妊娠早期至中期逐 漸上升, 妊娠足月 可達100-200ng/ml, 是非

17、妊 娠的10倍 妊娠37周稍下降, 分娩時下降50%, 分 娩后血清PRL值再降低 羊水中濃度10-100倍于母-兒血循環(huán), 妊娠28周時羊水內(nèi)高達3000ng/ml,妊娠期變化,不哺乳者產(chǎn)后2-3周下降到基礎(chǔ)水平 哺乳者產(chǎn)后4-6周基礎(chǔ)值仍高, 伴隨每 次吸吮, 血PRL釋放, 使血PRL值增加 3-5倍, PRL的合成也增加。產(chǎn)后8-18 周基礎(chǔ)血PRL逐漸下降至正常

18、持續(xù)哺乳, 基礎(chǔ)血PRL仍呈高值, 產(chǎn)后 可持續(xù)閉經(jīng),產(chǎn)后PRL的變化,主要功能,刺激乳腺組織生長及產(chǎn)生乳汁 妊娠蛻膜組織也產(chǎn)生PRL，其功能 在于調(diào)控羊水滲透壓、胎兒肺成熟 及子宮收縮,垂體泌乳素的調(diào)控,泌乳素抑制因子 多巴胺(dopamine,DA) γ-氨基丁酸 促性腺激素相關(guān)肽,泌乳素釋放因子 促甲狀腺激素釋放激素

19、 (thyrotropin releasing hormone,TRH) 舒血管腸肽 (vasoactive intestinal peptide,VIP),其它神經(jīng)遞質(zhì) 如5羥色胺、鴉片肽類、組織胺、 P物質(zhì)(substance P) PRL的短反饋 PRL升高時, 下丘腦分泌PIF增多,高泌乳素對H-

20、P-O軸的影響,正常水平PRL對促性腺激素的分泌作用還不十分清楚高PRL血癥可引起促性腺激素-性甾體激素功能紊亂, 使月經(jīng)發(fā)生改變, 如月經(jīng)過少、閉經(jīng)和不排卵,高泌乳素血癥的病因,藥物 消耗多巴胺或阻滯多巴胺的藥物(酚噻嗪類) 雌激素類藥物 用藥后PRL達到100ng/ml時, 應進一步檢查 垂體泌乳素腫瘤 直徑1cm為大腺瘤 增高的PRL雖為脈沖分泌, 卻無晝夜變化,下丘腦垂體柄疾病

21、 引起血清PRL升高的機制是PIF的產(chǎn)生或運送發(fā)生紊亂。如垂體腫瘤壓迫, 使垂體柄受壓影響PIF運送原發(fā)性甲狀腺功能低下 TRH及TSH分泌增加, 使血中PRL水平上升, 引起高PRL血癥慢性腎功能衰竭 血清PRL經(jīng)腎臟排泄, 當腎功不良, 血清PRL上升,肝硬化 5-20%酒精或非酒精性肝硬化, 血PRL升高, 約50%肝性腦病有高PRL血癥, 可能由于下丘腦DA產(chǎn)生的缺陷所致胸乳部神經(jīng)刺激

22、 乳房受刺激或胸部手術(shù)、帶狀皰疹、通過脊髓反射釋放PRL異位PRL分泌 罕見, 可發(fā)生在卵巢畸胎瘤, 含異位垂體組織, 使血PRL升高.,腎上腺功能低下 糖皮質(zhì)激素可抑制PRL基因轉(zhuǎn)錄和釋放,動物切除腎上腺可引起高PRL血癥空蝶鞍綜合征 先天異常或創(chuàng)傷, 手術(shù)造成蝶鞍膈缺陷,蛛網(wǎng)膜形成疝, 進入蝶鞍, 壓迫垂體和垂體柄, 由于運送DA受影響, 引起高PRL血癥,特發(fā)性 未查出原因, 并尚未發(fā)現(xiàn)腦垂體瘤

23、的功能性異常PRL升高，稱特發(fā)性高泌乳素血癥 也可能由于垂體微腺瘤太小,未能用現(xiàn)代放射技術(shù)所發(fā)現(xiàn),臨床癥狀,月經(jīng)改變和溢乳 閉經(jīng)和溢乳 月經(jīng)不規(guī)則, 如月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量少；不孕、無排卵、黃體功能不良、性欲減退等癥狀骨質(zhì)疏松,診 斷,病史 詢問用藥史(如氯丙嗪,利血平或避孕藥)、分娩史、手術(shù)史體格檢查 注意甲狀腺是否腫大,擠壓雙乳有無乳汁分泌, 全身有無多毛, 婦科檢查有無生殖器萎縮,化驗檢查

24、 血清PRL測定 最主要診斷方法 早晨空腹取血有正常月經(jīng)婦女, 在月經(jīng)3-5天取血月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者, 宜在B超確定無直徑>1cm卵泡時取血有時因病人緊張而影響結(jié)果, 最好分別多次測定更為可靠,垂體功能檢查 卵巢功能檢查 基礎(chǔ)體溫 陰道涂片 宮頸黏液結(jié)晶 血清E2和P水平,血清促甲狀腺素(TSH)及T3、T4測定 排除甲狀腺功能低下

25、 促甲狀腺素釋放激素(TRH)試驗,影象學檢查 顱骨蝶鞍像 CT及MRI檢查 輕度高PRL血癥但TRH試驗異常者; 血PRL>60ng/ml者, 除外垂體腫瘤視野檢查,治 療,祛因治療 因甲狀腺功能低下引起的高PRL血癥, 給予甲狀腺素治療 因藥物引起者, 停用藥物垂體瘤病人可用藥物治療, 輔以手術(shù)或放射治療,藥物治療 大多數(shù)高泌乳素血癥閉經(jīng)病人,很少能自然恢復排卵和妊娠,

26、 多采用藥物治療, 降低血清PRL以恢復排卵和妊娠,溴隱停(bromocriptin) 治療高泌乳素血癥的首選藥物 用法 開始藥量為1.25mg/日, 逐漸加至2.5mg, 一日兩次, 到每日7.5mg,副作用 惡心、嘔吐、頭痛、眩暈、體位性休克, 多出現(xiàn)于治療早期, 往往在一周內(nèi)消失 可于就餐中間服用以減少副作用,一種新的非麥角衍生物, 多巴胺激動劑, 對垂體泌乳素瘤有效 開

27、始劑量為75ug/日, 逐漸增至100ug/日, 以后根據(jù)血PRL水平, 維持原量或漸增至800ug/日 副作用：惡心、頭痛、低血壓、眩暈。一旦診斷妊娠即可停藥,諾果寧（norprolae)，CV205-502,垂體泌乳素瘤,自然發(fā)展過程 增大者并不常見, 有些可自然縮小 對無癥狀的高PRL血癥, 可不予治療, 但要密切追蹤,垂 體 微 腺 瘤,用藥問題 以前認為應長期用藥, 但經(jīng)Moriondo等

28、報告, 經(jīng)過1年溴隱停治療, 11%垂體微腺瘤病人血PRL持續(xù)正常, 停藥后恢復正常月經(jīng); 經(jīng)過2年治療, 22%永久緩解;如用溴隱停10mg/日, 其永久緩解率比小劑量高手術(shù)問題 Molitch總結(jié)到1993年發(fā)表的文獻, 共1224例分泌泌乳素的垂體微腺瘤, 有872例(71%)最初經(jīng)手術(shù)治愈, 17%復發(fā),長期治愈率59%,垂體大腺瘤,最初處理 先用溴隱停使腫瘤縮小后, 考慮手術(shù)治療或持續(xù)應用藥物手術(shù)

29、術(shù)后并發(fā)癥 尿崩癥, 發(fā)生率10%-40%; 垂體功能下降,當大腺瘤病人希望妊娠時, 應選擇溴隱停治療, 開始應避孕, 待腫瘤縮小后再考慮妊娠放射治療僅作為輔助治療,垂體泌乳素瘤合并妊娠,患者妊娠后垂體體積會增大, 產(chǎn)生壓迫癥狀: 視野缺損、視力下降、嚴重頭痛等垂體大腺瘤者妊娠時, 腫物增大約占15 % -35%, 導致合并癥的機會較大;因此用溴隱停治療時, 來過2-3次月經(jīng)后再考慮妊娠。先用工具避孕, 待腫瘤

30、縮小, 決定是否手術(shù)或不避孕妊娠,妊娠期應嚴密隨訪，最好每隔3個月作一次視野檢查有人主張妊娠期一直服用溴隱停,以減少視野損害, 對妊娠結(jié)局無影響也有人建議在妊娠期出現(xiàn)癥狀時再服藥,產(chǎn)后可以喂奶, 對腫瘤無不良影響, 在停止哺乳或病人不想喂奶時, 應服用溴隱停2-3周, 停藥測血PRL, 并復查CT或MRI,高泌乳素血癥病人的隨訪,長期隨訪 半年到1年復查一次血PRL, 必要時作頭顱CT或MRI檢查 無癥狀患者可暫不治

31、療, 但長期不治， 要注意骨質(zhì)疏松的防治,四、血激素測定應注意的事項,目前多采用放射免疫或化學發(fā)光酶聯(lián)免疫法。取血前最好3個月未用過激素類藥物。,取血一般均在濾泡期，即月經(jīng)2~5天取血，如有優(yōu)勢卵泡（>10mm直徑）存在，則E2水平高；在排卵前FSH、LH水平也會增高。一般取血在清晨10~11時，空腹為宜，因進食后可使血PRL增高。如為閉經(jīng)病人，可通過B超監(jiān)測，無優(yōu)勢卵泡（>10mm直徑）存在，則可取血。

32、,一般病人取血測PRL、FSH、LH、E2、T、A、P。可根據(jù)不同疾病，不同時期需要，以增減檢查項目。 根據(jù)所得數(shù)值，結(jié)合臨床癥狀進行診斷。在婦科內(nèi)分泌疾病診斷過程中，常需要應用B超協(xié)助診斷。特別提出要知道激素值的單位是什么。,五、婦科內(nèi)分泌疾病診斷要點,病史：月經(jīng)、生育、服藥等情況。 體檢：身高、體重、BMI、乳房、下腹正中有無長毛、溢乳。盆腔檢查：特別是外陰發(fā)育、子宮大小。,六、B超在婦科內(nèi)分泌疾病診斷的應用,卵

33、泡早期,卵巢：雙側(cè)卵巢內(nèi)各有約4~5個卵泡子宮內(nèi)膜厚度：約5mm,卵泡中期,卵巢：在排卵前6~7天，形成優(yōu)勢卵泡，直徑達10mm左右，以后其外徑以1.3mm±0.5mm速度增長。子宮內(nèi)膜逐漸增厚，形成三條線。,卵泡晚期、排卵前期,卵巢：比較卵泡早期與排卵前期的排卵側(cè)卵巢體積，差異有顯著性，P0.05。 各期卵泡數(shù)目（包括優(yōu)勢卵泡）差異無顯著性，P>0.05。 優(yōu)勢卵泡最大直徑可達26mm,平均

34、 19.79mm±4.87mm。,子宮內(nèi)膜： 子宮內(nèi)膜厚度于排卵前一天增長到最高值12.56mm±2.88mm。,七、預測排卵,尿LH峰：用來預測排卵日。Guermandi等觀察101例不孕夫婦，尿LH峰均在卵泡破裂前3天內(nèi)出現(xiàn)。,八、卵巢黃體功能不全,基礎(chǔ)體溫測定：根據(jù)黃體期長短，如≦11天則可認為是黃體功能不良 或當黃體期體溫升高緩慢 或上升溫度達不到0.3~0.5℃ 但有時判斷也有困難