內(nèi)分泌疾病的代謝紊亂

1、內(nèi)分泌疾病的代謝紊亂,檢驗(yàn)系 生化,第一節(jié) 概述,內(nèi)分泌(Endocrine)---指機(jī)體通過(guò)腺體或特定細(xì)胞，合成分泌具有生物活性的物質(zhì)，無(wú)明顯管道排入血液中，通過(guò)血液運(yùn)行特定靶器官，而起效應(yīng)的一種生理過(guò)程。,內(nèi)分泌系統(tǒng)(Endocrine system)---由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞組成，是體內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)。與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系相互配合，共同調(diào)節(jié)機(jī)體各種功能活動(dòng)，維持內(nèi)外境的相對(duì)穩(wěn)定。,,最主要的調(diào)控機(jī)制： 血液中激素水平通過(guò)

2、下丘腦-腺垂體-內(nèi)分泌腺調(diào)節(jié)軸進(jìn)行的多種反饋調(diào)節(jié)。,一、內(nèi)分泌調(diào)控,二、激素化學(xué)本質(zhì)與分類,（一）激素（Hormone）的概念 由特異的內(nèi)分泌腺體或散在的內(nèi)分泌細(xì)胞合成，直接分泌入血，經(jīng)血循環(huán)到達(dá)并作用于靶器官或組織，控制與調(diào)節(jié)其活動(dòng)的生物活性物質(zhì)。,（二）分類（按化學(xué)本質(zhì)） 1、肽和蛋白激素,2、 類固醇激素,3、 氨基酸衍生物類,4、 脂肪酸衍生物,激素分類（按作用方式）旁分泌(paracrine)--

3、-由組織液擴(kuò)散作用于鄰近細(xì)胞。自分泌(autocrine)---在局部擴(kuò)散又返回作用于該內(nèi)分泌細(xì)胞而發(fā)揮反饋?zhàn)饔谩?nèi)在分泌(intracrine)---細(xì)胞內(nèi)合成后未分泌出細(xì)胞外就與胞內(nèi)受體結(jié)合.神經(jīng)分泌(neurocrine)---神經(jīng)激素沿神經(jīng)細(xì)胞軸突借軸漿流動(dòng)運(yùn)送至未稍而釋放的方式。神經(jīng)激素---神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素。,激素分類： 生物化學(xué)屬性 脂溶性 （核受體介導(dǎo)

4、）作用分子機(jī)制 水溶性（膜受體介導(dǎo)）,,激素作用特點(diǎn)：（1）量小作用大（2）有特異性（3）作用迅速,第二節(jié) 內(nèi)分泌功能紊亂常用生物化學(xué)檢驗(yàn)方法及評(píng)價(jià),1、內(nèi)分泌腺激素調(diào)節(jié)的特異性生理過(guò)程、生物化學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)；2、直接測(cè)定體液中某激素水平或其代謝物水平（最常應(yīng)用）；3、動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)（dynamic function test）4、其他,第三節(jié) 下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能紊亂的臨床生物化學(xué),,,,,,,,,胼胝體,丘腦

5、,,垂體,漏斗,,,,,小腦,腦干,,,丘腦下部,,,,,一、下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能及調(diào)節(jié),1、下丘腦激素,2、垂體分泌的激素,（三）下丘腦-腺垂體激素分泌的調(diào)節(jié)主要受腺垂體各種促激素作用的靶腺分泌的激素之反饋調(diào)節(jié)。,,,,短袢反饋,長(zhǎng)袢反饋,,,,超短袢反饋,,,二、生長(zhǎng)激素及胰島素樣生長(zhǎng)因子,（一）生長(zhǎng)激素的化學(xué)、作用及分泌調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素（Growth hormone，GH）分子結(jié)構(gòu)：種屬差異大 人：1

6、91個(gè)氨基酸直鏈多肽 有2個(gè)二硫鍵是目前人工合成蛋白質(zhì)中最大的蛋白質(zhì)。,分泌特點(diǎn)：脈沖式釋放，具晝夜節(jié)律性影響分泌因素：能量供應(yīng)的缺乏； 血漿氨基酸水平的增高。生理作用：促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)； 促進(jìn)蛋白質(zhì)、核酸的合成。,（二）生長(zhǎng)激素依賴性胰島素樣生長(zhǎng)因子（GH-dependent insulin-l

7、ike growth factor，IGF） IGF即生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素（somatomedin，SM） GH 的促生長(zhǎng)作用需通過(guò)IGF-Ⅰ介導(dǎo)。,（一）生長(zhǎng)激素（GH）功能紊亂1. GH缺乏癥GH deficiency，GHD （垂體性侏儒癥）： 病因：特發(fā)性GHD； 遺傳性GHD； 繼發(fā)性GHD。,三、生長(zhǎng)激素功能紊亂的生物化學(xué)診斷,臨床表現(xiàn)： 生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（身材

8、矮小但勻稱，骨齡落后至少2年以上，但智力正常；性發(fā)育遲緩）,2.GH增多癥 巨人癥（兒童） gigantism 肢端肥大癥（成人） acromegaly,臨床表現(xiàn)： 身材異常高大 肌肉發(fā)達(dá) 性早熟,臨床表現(xiàn)： 肢端肥大及特 殊面部表現(xiàn) 廣泛性的內(nèi)臟 肥大,Twelve-year-old boy with pituitary gigan

9、tism measuring 6'5" with his mother. Not the coarse facial features and prominent jaw.,二、GH功能紊亂的生物化學(xué)診斷 1. 血漿（清）的GH測(cè)定 在清晨起床前安靜平臥時(shí),從預(yù)置 的保留式導(dǎo)管采血檢測(cè)GH作為基礎(chǔ)值. 方法:免疫法,2.血清（漿）IGF-1及IGFBP-3測(cè)定 合成呈G

10、H依賴性，血中半壽期長(zhǎng)，不呈脈沖式急劇改變，單次檢測(cè)可了解一段時(shí)間內(nèi)GH平均水平。方法：免疫法*GH紊亂診斷的首選實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目。,3. 動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)（血糖水平） a 、興奮試驗(yàn)： 運(yùn)動(dòng)刺激試驗(yàn) 藥物刺激試驗(yàn)（胰島素-低血糖） b 、抑制試驗(yàn)（高血糖）,四、催乳素瘤（prolactinoma）的生物化學(xué)診斷 功能性垂體腺瘤中最常見(jiàn) 特征性表現(xiàn)：乳溢、閉經(jīng)、

11、不育。 診斷：血清PRL測(cè)定（顯著升高） CT和MRI 檢查（微腺瘤）。,第四節(jié) 甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué),甲狀腺的結(jié)構(gòu),一、甲狀腺激素的生理、生物化學(xué)及分泌調(diào)節(jié),（一）甲狀腺激素的化學(xué)及生物合成 1）部位：甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的 甲狀腺球蛋白； 2）原料：酪氨酸、碘。,,DIT and MIT,碘化,偶合,甲狀腺激素形成

12、在甲狀腺球蛋白上進(jìn)行。,（二）甲狀腺激素的運(yùn)輸、代謝及分泌調(diào)節(jié),甲狀腺球蛋白,水解,,甲狀腺激素,濾泡周圍毛細(xì)血管,,彌散,,與甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）結(jié)合,運(yùn)輸至耙細(xì)胞,約98%T4約2%T3極少量游離T3、T4,甲狀腺激素的代謝:脫碘反應(yīng)甲狀腺激素分泌調(diào)節(jié)： 下丘腦-垂體-甲狀腺之間的反饋性調(diào)節(jié)。*血液游離T3、T4水平對(duì)腺垂體TSH釋放的負(fù)反饋調(diào)控最重要。,（三）甲狀腺激素的生理生物化學(xué)功能：,甲狀腺激素的作用機(jī)

13、制：,甲狀腺激素的作用(一) 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝1 產(chǎn)熱效應(yīng)---* 提高組織耗氧率，增加產(chǎn)熱量。1mgT4，提高基礎(chǔ)代謝率28%。* 產(chǎn)熱效應(yīng)可能與細(xì)胞膜Na-K-ATP酶活性升高有關(guān)。* 甲亢---產(chǎn)熱量增加，基礎(chǔ)代謝率升高，患者怕熱，出汗。甲減則相反。,2 對(duì)蛋白質(zhì)、糖和脂肪代謝的影響(1) 蛋白質(zhì)代謝：*T3，T4作用于核受體，刺激DNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，促進(jìn)mRNA形成，加速蛋白質(zhì)與各種酶合成。,(2)糖代謝* 增強(qiáng)糖原分解

14、* 抑制糖原合成* 增強(qiáng)腎上腺素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)素的生糖作用* 甲亢時(shí)，血糖升高。,(3) 脂肪代謝* 增強(qiáng)脂肪分解* 加速肝膽固醇降解* 甲亢患者消瘦、血中膽固醇低于正常,(二) 骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及正常功能維持1.促進(jìn)組織分化、生長(zhǎng)、發(fā)育成熟2.刺激骨化中心發(fā)育、軟骨骨化、促進(jìn)長(zhǎng)骨和牙齒的生長(zhǎng)。 3.胚胎期缺碘---對(duì)骨生長(zhǎng)不影響。但腦已受影響。,4.呆小癥(克汀病，cretinism)---甲狀腺功能低

15、下，智力遲鈍，身材矮小。與株儒癥不同。,5.影響CNS發(fā)育*甲亢時(shí)，CNS興奮，躁動(dòng)，過(guò)敏，煩躁，睡眠不好，出汗。* 甲減時(shí)，CNS興奮性降低，記憶力下降，淡漠無(wú)情，嗜睡。,（三）其他作用1.興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)2.興奮心臟---心動(dòng)過(guò)速、心縮力增強(qiáng)、心輸出量增加與心率失常。,二、甲狀腺功能紊亂,（一）甲狀腺功能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism）： 1.病因 自身免疫反應(yīng)

16、 垂體瘤 外源性碘過(guò)多,Graves' disease,2.臨床表現(xiàn) 高代謝征候群： 多食但消瘦 畏熱多汗 心悸 易激動(dòng) 眼球突出、及甲狀腺腫大等,（二）甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism）： 1.病因： 原發(fā)性甲減（甲狀腺性甲減）

17、 甲狀腺切除、抗甲亢藥物等 癌癥破壞 遺傳缺陷或自身免疫因素 繼發(fā)性甲減（下丘腦-垂體性甲減） 垂體前葉功能不足 下丘腦疾病,2.臨床表現(xiàn) 新生兒甲減 （克仃病 cretinism）：,,低代謝癥候群： 體溫低

18、 怕冷無(wú)汗 精神委靡、遲鈍 食欲減退,,三、甲狀腺功能紊亂的生物化學(xué)診斷,,（一）血清促甲狀腺激素測(cè)定促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分子結(jié)構(gòu)：MW 25000~28000 糖蛋白 α亞基（89aa） β亞基（112aa）*為甲狀腺

19、功能紊亂的首選篩查項(xiàng)目,方法：免疫化學(xué)法檢測(cè)注意點(diǎn)：1.取樣時(shí)間2.選用高質(zhì)量試劑盒3.其他應(yīng)激狀態(tài)的影響,臨床意義：1.TSH升高最常見(jiàn)于原發(fā)性甲減；2.TSH降低最常見(jiàn)于各種原因所致甲亢。,（二）血清甲狀腺激素測(cè)定1.血清總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧紫僭彼幔═T3）的測(cè)定2.血清游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）的測(cè)定方法：免疫法,需測(cè)甲狀腺功能者,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(甲亢),亞臨床甲

20、亢,正常甲狀腺機(jī)能狀態(tài),亞臨床甲減,甲狀腺機(jī)能減退(甲減),TSH,未能測(cè)出,升高,T4,正常,T3,升高,正常臨床癥狀,正常,升高,T4,正常有臨床癥狀,減低,,,,,,,,,,,,,,,,,,,甲狀腺機(jī)能體外診斷程序Caldwell G, et al. Lancet 1995,11(17),（三）血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）測(cè)定*TBG濃度改變對(duì)TT4、TT3的影響十分顯著。方法：免疫法TT4（μg/L）/TB

21、G（mg/L）3.1-4.5 甲狀腺功能正常；0.2-2.0 甲減；7.6-14.8 甲亢。,（四）甲狀腺功能動(dòng)態(tài)試驗(yàn)1.TRH興奮試驗(yàn)：觀察垂體合成及貯備TSH的能力 ；2.131I攝取試驗(yàn)及T3抑制試驗(yàn),（五）自身抗體檢測(cè)1、TSH受體抗體（thyrotropin-receptor antibodies，TRAb）有助于Graves病診斷及預(yù)后評(píng)估。2.抗甲狀腺微粒體抗體、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、抗甲狀腺球

22、蛋白抗體；3.甲狀腺激素抗體（thyroid hormone autoantibody，THAb）臨床表現(xiàn)為甲減，血清TSH及甲狀腺激素水平卻升高。,第五節(jié) 腎上腺功能紊亂的臨床生化化學(xué) 腎上腺的結(jié)構(gòu),一、腎上腺髓質(zhì)激素及功能紊亂 （一）腎上腺髓質(zhì)激素： 多巴胺（dopamine，DA） 去甲腎上腺素（NE）

23、 腎上腺素（epinephrine，E） 以酪氨酸為原料，均為兒茶酚胺類激素,,腎上腺髓質(zhì)激素的合成和釋放,,腎上腺髓質(zhì)激素的代謝,腎上腺素 3-甲氧基腎上腺素(metanephrine)去甲腎上腺素 3-甲氧-4-羥杏仁酸 (vanillylmandelic acid,

24、VMA),,,腎上腺髓質(zhì)激素的作用（作用于腎上腺素受體）： (1)促進(jìn)能量的動(dòng)員及利用 (2)交感神經(jīng)興奮樣心血管作用,（二）嗜鉻細(xì)胞瘤及其生化診斷 （1）嗜鉻細(xì)胞瘤：（最好發(fā)于腎上腺髓質(zhì)）,臨床表現(xiàn): 主要有持續(xù)性或陣發(fā)性的高血壓，及基礎(chǔ)代謝率升高等代謝紊亂。,1、血漿和尿中兒茶酚胺類激素及其代謝產(chǎn)物的測(cè)定：*E升高幅度超過(guò)NE，支持腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤*尿3-甲

25、氧基-4-羥基杏仁酸（香草基杏仁酸vanilly mandelic acid，VMA）是腎上腺素和去甲腎上腺素的最終代謝產(chǎn)物。嗜鉻細(xì)胞瘤患者＞參考值的3倍。,2、動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)：（不受下丘腦、垂體的調(diào)控） （a）激發(fā)試驗(yàn)（胰高血糖素） （b）抑制試驗(yàn)（可樂(lè)定）,二、腎上腺皮質(zhì)的內(nèi)分泌功能,腎上腺皮質(zhì)較厚，位于表層，約占腎上腺的80%，從外往里可分為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶三部分。,（1）球狀帶 分泌鹽皮質(zhì)激素

26、(mineralocorticoid) （醛固酮aldosterone）,（一）腎上腺皮質(zhì)激素的合成：,（2）束狀帶 分泌糖皮質(zhì)激素glucocorticoids（皮質(zhì)醇cortisol及少量皮質(zhì)酮corticosterone）,（3）網(wǎng)狀帶 分泌性激素（脫氫異雄酮、雄烯二酮）及少量雌激素,（二）糖皮質(zhì)激素的運(yùn)輸及代謝,,皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)、清蛋白(Alb),,(皮質(zhì)素),（三） 糖皮質(zhì)激素的生

27、理和生物化學(xué)功能： 1.調(diào)節(jié)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝,2.水、電解質(zhì)代謝3.與其他激素的協(xié)同或拮抗作用4.參與應(yīng)激反應(yīng),（四）糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)軸最主要是血游離皮質(zhì)醇水平對(duì)下丘腦CRH分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。,三、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂,（一）腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥又稱庫(kù)欣綜合征(Cushing’s syndrome)-是各種原因致慢性皮質(zhì)醇分泌異常增多產(chǎn)生的癥候群統(tǒng)稱。病因：①垂體腺瘤及下丘

28、腦-垂體功能紊亂，又稱庫(kù)欣??；②原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)腫瘤；③異源性ACTH或CRH綜合征。,滿月臉，向心性肥胖，痤瘡，糖尿病傾向，高血壓，骨質(zhì)疏松。女性多發(fā)。20-40歲。,（二）慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥：原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥：--艾迪生病(Addison’s disease)---皮質(zhì)功能低下---,衰弱無(wú)力，體重 下降，色素沉著，低血糖，好發(fā)年齡20-50歲。病因：自身免疫反應(yīng)或結(jié)核感染等。,,（三）先天性腎上腺皮質(zhì)增生

29、癥（congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH）常染色體隱性遺傳病。病因:腎上腺皮質(zhì)激素合成中某些酶先 天性缺陷,四、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的臨床生化診斷,（一） 血、尿、唾液中糖皮質(zhì)激素及其代謝物測(cè)定 a、17-羥皮質(zhì)類固醇（17-OHCS）： 正常值參考范圍： 男性 21.3~34

30、.5umol/d 女性 19.3~28.2umol/d,b、17-酮類固醇（17-KS）: 正常值參考范圍： 男性 28.5~61.8umol/d 女性 20.8~52.0umol/d,（2）血皮質(zhì)醇及24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定 a、血皮質(zhì)醇測(cè)定（首選）： 正常值參考范圍： 晨8點(diǎn)

31、 165.6~441.6nmol/L 午夜12點(diǎn) 55.2~165.6nmol/L 且二者比值＞2,b、24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇： 正常值參考范圍： 27.6~276nmol/L,（三） 動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)： 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸,1. ACTH興奮試驗(yàn)：了解下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)軸功能狀態(tài),2.地塞米松抑制試驗(yàn)（dexamethason

32、e，DMT）： 人工合成強(qiáng)效GC類藥,可對(duì)CRH、ACTH分泌產(chǎn)生強(qiáng)大的皮質(zhì)醇樣負(fù)反饋抑制作用。,第六節(jié) 性激素紊亂的臨床生物化學(xué)(自學(xué))一、性激素的生理和生化 ①性激素包括 雄性激素 （為睪酮及少量脫氫異雄酮和雄烯二酮） 雌性激素： 雌激素 （為雌二醇及少量雌酮和雌三醇） 孕激素 所有性激素都是類固醇類激素,,②性激素的生理功能

33、： a 、雄性激素（睪酮）： （a）刺激胚胎期及出生后男性內(nèi)外生殖器官的分化、形成和發(fā)育，參與男性性功能及第二性征的出現(xiàn)和維持 （b）促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的同化作用，使機(jī)體呈正氮平衡，對(duì)男性青春期的長(zhǎng)高起重要作用 （c）促進(jìn)腎臟合成促紅細(xì)胞生成素，刺激骨髓的造血功能,b 、雌性激素： 雌激素（雌二醇）：（a）促進(jìn)女性生殖器官的發(fā)育及功能形成、第二性征的出現(xiàn)和維持，并與孕激素協(xié)同形成月經(jīng)周期（b）

34、影響代謝,孕激素： （a）與雌激素協(xié)同形成月經(jīng)周期 （b）松弛子宮及胃腸道平滑肌，促進(jìn)乳腺腺泡和導(dǎo)管的發(fā)育，促進(jìn)水鈉排泄，并在排卵后使基礎(chǔ)體溫升高約1℃,（2）性激素紊亂性疾病的臨床生化診斷 ① 性發(fā)育異常 a、 性早熟：青春期提早出現(xiàn) b、 青春期延遲：已進(jìn)入青春期 年齡仍未發(fā)育（推遲但最終仍出現(xiàn)） 性幼稚癥：進(jìn)入性成熟期性器官及第二性征仍未發(fā)育或發(fā)育不全（若

35、不及時(shí)處理，可能終身不會(huì)性成熟）,② 青春期后性功能減退癥： 男性性成熟后，各種原因致雄激素分泌不足③繼發(fā)性閉經(jīng)： 生育期女性已有規(guī)則月經(jīng)者，出現(xiàn)月經(jīng)連續(xù)停止6個(gè)月以上,4、性腺功能的臨床生化檢測(cè) （1） 血清（漿）性激素測(cè)定 （2） 性腺內(nèi)分泌功能的動(dòng)態(tài)試驗(yàn) 下丘腦-垂體-性腺軸,,a、GnRH興奮試驗(yàn)：只要檢測(cè)腺垂體促性腺激素的儲(chǔ)備功能 b、絨毛膜促性腺激素興奮