利塞膦酸鈉片

1、,1,利塞膦酸鈉片,目錄,雙膦酸鹽介紹積華固松利塞膦酸鈉簡(jiǎn)介積華固松利塞膦酸鈉藥理積華固松利塞膦酸鈉藥代動(dòng)力學(xué)積華固松利塞膦酸鈉適應(yīng)癥積華固松利塞膦酸鈉用法用量積華固松利塞膦酸鈉不良反應(yīng)積華固松利塞膦酸鈉注意事項(xiàng),雙膦酸鹽的結(jié)構(gòu)和活性,雙膦酸鹽的分類,雙膦酸鹽類的藥物的發(fā)展按藥效學(xué)可分為3代。第一代，分子側(cè)鏈?zhǔn)侵辨湡N，不含氮的雙膦酸鹽，但藥物活性和結(jié)合力相對(duì)較弱，且由于在治療劑量下長期使用會(huì)導(dǎo)致骨軟化，干擾骨形成，導(dǎo)致軟

2、骨癥和誘發(fā)骨折的可能，胃腸道副作用作在，故目前已很少使用。以依替膦酸鈉(etidronate)，為代表。第二代，分子結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈引入氨基，如阿侖膦酸鈉（alendronate)等，其藥物活性和結(jié)合力比第一代產(chǎn)品增強(qiáng)很多，對(duì)骨的鈣化作用干擾小，選擇性強(qiáng)。第三代，分子結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈加上含氮的雜環(huán)，利塞膦酸鈉（risedronate),唑來膦酸鈉，藥物的活性和結(jié)合力更強(qiáng)，對(duì)骨的鈣化作用幾乎無影響，不會(huì)影起軟骨癥，并且有良好的消化道耐受性。,雙膦

3、酸鹽類藥物活性對(duì)比,不含氮原子BPs結(jié)合到三磷酸腺苷(ATP)中，影響細(xì)胞能量，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡1,烷烴基氨基BPs干擾FPPS酶，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞細(xì)胞凋亡,雜環(huán)氮BPs抑制FPPS酶，同時(shí)穩(wěn)定空間構(gòu)象，放大抑制FPPS酶效果，更有效的抑制破骨細(xì)胞，導(dǎo)致其凋亡,抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨質(zhì)吸收,,選擇性地結(jié)合在骨吸收的活躍部位，抑制破骨細(xì)胞的活性，從而減少骨量被吸收,,,。,新形成的骨量逐漸超過被吸收的骨量,治療使骨量獲得持續(xù)的凈增加，使骨量趨

4、于恢復(fù)正常,，,利膦酸鈉的作用機(jī)制,,,藥代動(dòng)力學(xué),終末半衰期：代表藥物從骨中解離速率。利塞膦酸鈉與骨組織的結(jié)合具有良好可逆性，長期服用利塞膦酸鈉不會(huì)造成藥物在骨組織中長期蓄積，即使是在停藥后。,利塞膦酸鈉適應(yīng)癥- FDA批準(zhǔn),9,FDA 骨質(zhì)疏松癥治療,10,利塞膦酸鈉是FDA批準(zhǔn)唯一具有預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松的口服藥物,Graphic courtesy of Dr. E. M. Lewiecki,利塞膦酸鈉對(duì)椎體、非椎體骨折

5、均有效,,Russell RG. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy . Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1117:209-57,利塞膦酸鈉對(duì)所有骨折均有效,,,Iwamoto J.Efficacy and safety of alendronate and rise

6、dronate for postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin. 2006 May;22(5):919-28.,利塞膦酸鈉---快速降低骨轉(zhuǎn)換率,,,D-PyrNTxCTx,,,,一項(xiàng)單中心，開放性研究 ，15名PMO服用利塞膦酸鈉，2周后D-Pyr、NTx、CTx與基線比較分別下降了28%、63%、73% 。(p<0.006),迅速，顯著起效僅2周…,ghRaisz

7、L. Short-term risedronate treatment in postmenopausal women effects on biochemical markers of bone turnover. Osteoporos Int. 2000;11(7):615-20,,6個(gè)月，起效迅速…,,Christian Roux.efficacy of risedronate on clinical vertebral fra

8、cture within six months. Curr Med Res Opin 2004; 20(4).433-439,,,僅6個(gè)月起效，減少椎體骨折,這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的研究，2442名椎體骨折患者，隨機(jī)分為兩組，分別接受利塞膦酸鈉和安慰劑治療，治療組6個(gè)月起效，顯著減少椎體骨折發(fā)生率。 （p<0.05）,Osteoporos Int .2008,19:365–372,治療時(shí)間：治療3年，停藥1年健康的絕經(jīng)

9、期婦女（759名）分別接受利塞膦酸鈉（5mg 398名）安慰劑 （10mg 361名）觀察BMD，NTX，BAP和椎體骨折風(fēng)險(xiǎn),利塞膦酸鈉對(duì)骨骼可逆性更好,Osteoporos Int .2008,19:365–372,停藥后1年內(nèi)，BMD與BTM均有恢復(fù)趨勢(shì),Osteoporos Int .2008,19:365–372,后續(xù)效應(yīng)：停藥后1年內(nèi)，依然能有效降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn),預(yù)防非椎體骨折和髖部骨折利塞

10、膦酸鈉一年療效優(yōu)于阿侖膦酸鈉,美國洛杉磯加州大學(xué)Silverman等的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,在第1年雙膦酸鹽治療期間,接受利塞膦酸鈉治療者的非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率均低于接受阿侖膦酸鈉治療者。    該研究以2002年7月至2004年9月期間每周服用1次利塞膦酸鈉(n=12215)或阿侖膦酸鈉(n=21615)的兩組老年婦女(≥65歲)為研究對(duì)象,應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型比較兩組非椎體骨折和髖部骨折

11、的年發(fā)生率(經(jīng)骨折的其他危險(xiǎn)因素校正后)。    結(jié)果顯示,研究期間共發(fā)生非椎體骨折507例,髖部骨折109例;在第1療期間,利塞膦酸鈉組和阿侖膦酸鈉組的非椎體骨折發(fā)生率分別為2.0%和2.3%,髖部骨折發(fā)生率分別為0.4%和0.6%,即利塞膦酸鈉組的非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率分別比阿侖膦酸鈉組低18%和43%。,利塞膦酸鈉-糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松的一線用藥 FDA唯一認(rèn)證用于預(yù)防和治療糖皮

12、質(zhì)激素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的口服藥物,糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（GIOP）是最常見的藥物性骨質(zhì)疏松；發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后OP及老年性O(shè)P而居第3位在繼發(fā)性O(shè)P中占首位；,利塞膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后婦女骨密度影響的隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照臨床研究,北京醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科楊欣 吳宜勇 張紹芬樊繼援 耿力 陳淑玲鄭淑蓉,小 結(jié),利塞膦酸鈉治療3年后停止治療，1年內(nèi)仍能有

13、效降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，具有后續(xù)效應(yīng)。治療3年，停藥后1年內(nèi)，骨密度和骨標(biāo)記物均有可逆性現(xiàn)象，BAP恢復(fù)到絕經(jīng)前水平。較其它雙膦酸鹽，即使發(fā)生不良反應(yīng)，也易于后續(xù)處理。,“是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病.”,骨密度,骨質(zhì)量,,骨強(qiáng)度,,,和,骨微結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)換微損傷累積骨礦化度,BMD,NIH Consensus Conference: Osteoporosis Prevention, Diagnosis, a

14、nd Therapy JAMA 2001;285:785-795,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度,BMD11.5%6.1%3.9%,腰椎骨股轉(zhuǎn)子全髖,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度利塞膦酸鈉7年臨床研究延伸試驗(yàn),Calcif Tissue Int .2004,75:462–468,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度從基線到3年治療結(jié)束-骨礦化度變化,3年后密度峰變化很小(無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義).,,與基線比較，利塞膦酸鈉密度峰產(chǎn)生右移5.1%

15、(p<0.001).,?礦化= 2.06% (NS)? LS-BMD = 0.84%,? 礦化 = 5.1% (p<0.001)? LS-BMD = 7.58%,安慰劑組,利塞膦酸鈉 5mg,Ritman & Borah et. al., European Connective Tissue Society, May 8-12, 2003, (CTI 72(4), Poster P-202.,,Dufresne,

16、 et al, Calcified Tissue International, in press 2003.,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度利塞膦酸鈉組維持微結(jié)構(gòu)完整性,基線,1 年,利塞膦酸鈉組,對(duì)照組,,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度1年期，利塞膦酸鈉保護(hù)骨小梁體積(BV/TV),Dufresne, et al, Calcified Tissue International, in press 2003.,,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度1年期

17、，利塞膦酸鈉保護(hù)骨小梁數(shù)量和間距,Dufresne, et al, Calcified Tissue International, in press 2003.,,安慰劑組,,利塞膦酸鈉組,,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度通過影響骨結(jié)構(gòu)提高椎體強(qiáng)度（表觀模量）,Day et al, Annual Meeting of Orthopaedic Research Society 2002, Paper #0085,*強(qiáng)度: 通過顯微-CT有限元

18、建模結(jié)構(gòu)計(jì)算，反應(yīng)利塞膦酸鈉或 阿侖膦酸鈉增加BV/TV值。** 利塞膦酸鈉與安慰劑的區(qū)別 (雙向方差分析 P<0.05).,+35%**,+40%**,表觀模量,表觀模量,隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照入組病例62例，試驗(yàn)組41例，對(duì)照組21例。 試驗(yàn)療程24個(gè)月。采用VAS評(píng)分方法受試藥物的規(guī)格、用法用量：利塞膦酸鈉片 2.5mg/片， 1次/日α-骨化醇 1.0 μg/片 1次/日所有受試者均加

19、服鈣劑800mg,J Bone Miner Metab (2009) 27:168–174,利塞膦酸鈉減輕疼痛,Pa<0.001Pb<0.001,Pa<0.001Pb<0.001,Pa<0.001Pb<0.001,,利塞膦酸鈉緩解骨質(zhì)疏松患者背痛，3個(gè)月，12個(gè)月，24個(gè)月較α-骨化醇組間、組內(nèi)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）,緩解骨痛,利塞膦酸鈉-減少再骨折的發(fā)生率,利塞膦酸鈉-VER

20、T研究VERT NA/MN：全面骨折干預(yù)研究一項(xiàng)為期3年，北美（North America, NA）110個(gè)研究中心和澳大利亞80個(gè)研究中心(Multinational study, MN)，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共入組3684名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者。所有患者給予鈣劑1000mg/日；若基線時(shí)，25-羥基維生素D<40nmol/L，則給予維生素D500IU/日,椎骨骨折發(fā)生率%,19/333,45/334,24/329,2

21、9,18.1,45/334,24/329,,0-1年,13,7.1,5.6,0-3年,利塞膦酸鈉-VERT研究，3年有效降低新發(fā)椎骨骨折發(fā)生率，且第1年快速起效,,以往至少有2處或以上椎骨骨折,利塞膦酸鈉-HIP研究,HIP：髖部干預(yù)研究一項(xiàng)為期3年，南美，紐西蘭，澳大利亞共183個(gè)研究中心，隨機(jī)、雙盲，安慰劑對(duì)照研究，共9331名活動(dòng)不受限的絕經(jīng)期婦女納入髖部干預(yù)研究。其中5445名，70-79歲，股骨頸骨量T≦-4或T≦-3伴有