分子病與先天性代謝缺陷病

1、分子病與先天性代謝缺陷病,,魏賢達 生命科學基地,一、分子病,分子病為基因突變使蛋白質的質或量異常所導致的疾病。重點內容為異常血紅蛋白病和血紅蛋白病的α地中海貧血及β地中海貧血發(fā)病的遺傳基礎。,(一) 血紅蛋白病,1.人體血紅蛋白的種類及控制基因 構成人血紅蛋白的珠蛋白多肽鏈有6種:即α、β、γ、δ、ε和ζ，其中α和ζ由141個氨基酸殘基組成，而β、γ、δ、ε由146個氨基酸殘基組成。Hb Gower1,Hb Gower2,H

2、b Port land屬于胚胎血紅蛋白，HbF(α2γ2)為胎兒期主要血紅蛋白，成人的血紅蛋白為HbA(α2β2,98%),HbA2（α2γ2,2%）和HbF。 控制珠蛋白肽鏈的α基因簇在16p13.2-pter,人類二倍體細胞中共有4個α基因；類β基因簇位于11p15.4-pter。,(一) 血紅蛋白病,2.異常血紅蛋白病 （1）異常血紅蛋白病的珠蛋白基因突變類型： A.單個堿基的取代：①錯義突變 如HbS(鐮型細胞

3、貧血癥)，系血紅蛋白β鏈第6位密碼子由6GAA(谷氨酸)突變?yōu)?GUA(纈氨酸)。②無義突變 如Hb Mckees Rock,系血紅蛋白β鏈第145位密碼子由UAG(酪氨酸)突變?yōu)榻K止密碼子UAA。③終止密碼子突變 如Hb Constant Spring,由血紅蛋白α鏈的終止密碼子UAA突變?yōu)镃AA（谷氨酰胺），使α鏈非正常延長至172個氨基酸才終止。 B.移碼突變：珠蛋白的正常序列中插入或缺失1~2個堿基，使變化點以下的氨基酸順

4、序發(fā)生改變。 C.密碼子插入或缺失：珠蛋白基因序列中插入或缺失1個或數(shù)個密碼子，發(fā)生讀碼順序移動或使珠蛋白肽鏈增加或減少相應的1個或數(shù)個氨基酸。 D.融合基因：同源染色體的不等交換，導致這些異常的血紅蛋白鏈由兩種不同珠蛋白部分肽鏈連接而成。,(一) 血紅蛋白病,（2）不穩(wěn)定血紅蛋白?。褐榈鞍谆蛲蛔兪寡t蛋白正常的氨基酸被另一個大小或電荷不同的氨基酸取代，改變了血紅蛋白的分子構型，導致血紅蛋白分子不穩(wěn)定。不穩(wěn)定的血紅蛋白容易

5、在紅細胞內發(fā)生變性沉淀，形成變性珠蛋白小體(Heinz小體)，進而產生溶血性貧血。本病為常染色體不完全顯性遺傳。 （3）血紅蛋白M病：珠蛋白基因突變使血紅蛋白和亞鐵離子結合的正常氨基酸被另一個不同氨基酸取代，導致亞鐵離子變?yōu)殍F離子，使部分鐵原子變?yōu)榉€(wěn)定的高鐵狀態(tài)，影響了血紅素和氧的結合能力，導致組織缺氧。本病為常染色體顯性遺傳。,(一) 血紅蛋白病,3.地中海貧血 地中海貧血為珠蛋白基因突變導致蛋白肽鏈合成量異常而引起的貧血癥

6、。 （1）α地中海貧血：①Hb Bart 胎兒水腫綜合征：4個α珠蛋白基因全部缺失或缺陷，完全不能合成α珠蛋白鏈。胎兒嚴重缺氧，發(fā)育到8~10個月全身水腫而死亡。②Hb H病：3個α珠蛋白基因缺失或缺陷，表現(xiàn)為輕度或中度貧血，患者肝脾大，有輕度或間歇發(fā)生黃疸，可發(fā)生繼發(fā)性感染。③輕型（標準型）α地中海貧血：2個α珠蛋白基因缺失或缺陷。臨床輕度溶血性貧血或無癥狀。④靜止型α地中海貧血：1個α珠蛋白基因缺失或缺陷，一般無癥狀。,(一)

7、血紅蛋白病,（2）β地中海貧血：①重型β地中海貧血：患者正常β鏈缺乏或合成量很少，血紅細胞中無HbA或HbA含量很少，HbF和HbA2含量增高，α珠蛋白鏈過剩而沉積到紅細胞膜上，改變了紅細胞膜的性能，引發(fā)嚴重的溶血性貧血。主要臨床癥狀表現(xiàn)為患兒出生幾月后溶血反應，并伴有腹瀉、發(fā)熱、生長發(fā)育遲緩、身材矮小、骨髓增生，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頜前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。②中間型β地中海貧血：臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，中度貧血，脾

8、臟輕或中度腫大，黃疸可有可無，骨骼改變較輕。③輕型β地中海貧血：帶有一個正常的β珠蛋白基因，一般無臨床癥狀或有輕微貧血和脾臟腫大。,(二) 血漿蛋白病,血友病A由抗血友病球蛋白(AHG)基因（又稱FⅧ基因）缺陷所致，為X連鎖隱性遺傳病，基因定位在Xq28。臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作出血，通常是自發(fā)性或有輕微創(chuàng)傷引起。出血發(fā)生在粘膜、皮下、肌肉間、內臟器官等處，關節(jié)腔的反復出血可引起關節(jié)積血和變形。,(三) 受體蛋白病,家族性高膽固醇血癥由于低密

9、度脂蛋白受體(LDLR)基因(19p13.1-13.3)缺陷所致，導致LDLR缺如或異常，體內低密度脂蛋白代謝障礙，血漿總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇 （LDL-C）水平升高。過量的LDL-C沉積于吞噬細胞和其他細胞，形成黃色瘤和粥樣斑塊，導致心血管疾病。該病一般為常染色體顯性遺傳，也有隱性遺傳和多基因遺傳等遺傳異質性。臨床表現(xiàn)為血液中膽固醇含量升高，皮膚、肘部、膝下、眼瞼等處有黃瘤形成，膽固醇在角膜浸潤則形成角膜弓，沉積在冠狀動脈則發(fā)

10、生冠心病。,(四) 膜轉運載體蛋白病,肝豆狀核變性的遺傳又稱Wilson病，由編碼P型銅轉運ATP酶的基因(ATP7Base)突變引起，基因定位于13q14.3，為常染色體隱性遺傳，ATP7Base基因突變多為錯義突變或無義突變。臨床表現(xiàn)以神經系統(tǒng)和肝臟受損為主，晚期表現(xiàn)為癡呆。患者可通過服用青霉胺或鋅劑加速清除體內貯積的銅離子而進行早期治療，因此本病的早期診斷對于臨床治療很有意義。,二、先天性代謝缺陷?。ㄟz傳性酶?。?先天性代謝病是編

11、碼酶的基因突變使酶的質或量異常，引起相應的代謝途徑阻斷，造成底物、代謝中間產物或副產物在體內堆積，或終產物缺乏的一類疾病。,(一) 氨基酸代謝病,1.苯丙酮尿癥 經典苯丙酮尿癥為編碼苯丙氨酸羥化酶基因(PAH)突變，導致苯丙氨酸羥化酶活性異常，致使患者無法將從食物中攝入的苯丙氨酸轉化為酪氨酸，從而使部分苯丙氨酸經過代謝旁路轉化為苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸。積累在血液內的這些旁路代謝產物使患者出現(xiàn)智力低下、體味為鼠臭味等特征。苯丙氨酸羥化

12、酶基因定位在12q24.1，大部分苯丙酮尿癥為PHA的點突變引起，其中60% 為錯義突變。遺傳方式為常染色體隱性遺傳。,(一) 氨基酸代謝病,2.眼皮膚白化病 眼皮膚白化病I型由于編碼酪氨酸酶基因突變導致酪氨酸酶活性完全喪失，細胞不能合成黑色素的前體物質多巴，患者畏光、眼球震顫，患者發(fā)生皮膚癌幾率增高。酪氨酸酶基因定位于11q14-q21，眼皮膚白化病為常染色體隱性遺傳。,(二) 糖代謝異常,1.半乳糖血癥I型 半乳糖血癥為半乳糖代

13、謝途徑中酶的缺陷所引起的先天性半乳糖代謝病，為常染色體隱性遺傳。半乳糖血癥I型為半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶基因突變導致酶活性喪失，從而引發(fā)半乳糖的旁路代謝途徑，進而產生大量的半乳糖醇和半乳糖酸。半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶基因定位于9p13。臨床癥狀主要表現(xiàn)在半乳糖不耐受，嬰幼兒期哺乳會嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育障礙等。,(二) 糖代謝異常,2.糖原貯積癥 糖原貯積癥I型是編碼葡萄糖-6-磷酸酶基因突變導致

14、糖原分解過程中6-磷酸-葡萄糖不能轉化為葡萄糖供組織細胞利用?；蚨ㄎ辉?7q21，主要臨床表現(xiàn)為肝脾大、低血糖、酸中毒、生長遲緩。,(三) 嘌呤代謝病,Lesch-Nyhan綜合征又稱自毀容貌綜合征，是由于嘌呤代謝有關的次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺乏所引起的一種遺傳病，其遺傳方式是X連鎖的隱性遺傳，患者多為男性。,(四) 脂類代謝病,Tay-Sachs病(黑矇性癡呆)為氨基己糖苷酶A基因突變引起神經鞘脂貯積癥，基因定位