ras系統(tǒng)藥物 ppt課件

1、,,藥理學(xué)教研室,第二十三章 腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理,目的要求,掌握：了解：,目 的 要 求,,,,,,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥分類，藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。,AT1受體拮抗藥的基本藥理作用與臨床應(yīng)用，氯沙坦、纈沙坦的特點(diǎn)。,第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng) （renin-angiotensin system，RAS） 構(gòu)成：腎素、血管緊張素及受體,局部組織RAS ：腎臟、心臟、血管等,,

2、RAS,循環(huán)血漿RAS,功能：,維持體內(nèi)水、電解質(zhì)、血壓、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要體系之一,分類：,RAS系統(tǒng),Ang原,AngⅠ,,AngⅡ,激肽原,緩激肽,失活,ACE,,,,血管收縮、醛固酮↑BP↑、心血管重構(gòu),No↑、部分對(duì)抗AT1-R,,腎素,,ACEI,,糜酶,,血管擴(kuò)張,血壓下降,No,,,,,PGI2,,,,,激肽系統(tǒng),,1.交感神經(jīng)張力： 球旁器β1受體興奮 Renin2.腎內(nèi)壓力感受器　 腎內(nèi)壓過(guò)低

3、 Renin3.致密斑機(jī)制 遠(yuǎn)曲小管Na+? Renin,,,,,,,一、Renin 分泌的調(diào)節(jié),RAS,4.化學(xué)與藥物因素 抑制：AngⅡ 促進(jìn)：ACEI、NO、DA、PG5.細(xì)胞內(nèi)cAMP機(jī)制 β-R激動(dòng)藥、磷酸二酯酶抑制藥 cAMP Renin AngⅡ、加壓素、Ca2+ 導(dǎo)入劑等 胞內(nèi)Ca2+ Renin,RAS,,,,,,,,,二、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）,ACE分類：

4、 細(xì)胞型：存在于細(xì)胞膜表面，調(diào)節(jié)血壓 血漿型：存在于體液中,可溶,ACE催化反應(yīng)：,AngI,緩激肽,,AngⅡ,,失活,①,②,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶,激肽酶Ⅱ,①,②,RAS,三、血管緊張素及其受體,1.血管緊張素：,AngⅠ,AngⅡ,Ang原,2.受體：,,AT1-R：,AT2-R：,正性肌力，收縮血管，心血管結(jié)構(gòu)改變，影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)及濾過(guò)率,激活緩激肽B2受體，促進(jìn)NO合成,RAS,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,a

5、ngiotensin converting enzyme inhibitor A C E I,1、分類（1）含有巰基（-SH）：如卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：如依那普利（3）含有磷酸基（POO-）：如福辛普利2、活性藥與前藥 依那普利→依那普利酸，可與Zn2+結(jié)合 福辛普利→福辛普利酸，可與Zn2+結(jié)合,[化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類],ACEI,,,1.阻止AngⅡ的生成及其作用：

6、 血管舒張、醛固酮↓、血容量↓、血壓↓、抑制心血管肥大增生2.保存緩激肽的活性：3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化： ①恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張 ②抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化,[藥理作用],ACEI,,4.抗心肌缺血與保護(hù)心?。?①抗心肌缺血與梗死 ②減輕心肌缺血再灌的損傷5.對(duì)胰島素敏感性的影響： 糖尿病、高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性6.阻止心血管病理性重構(gòu)：,[藥理作用],ACEI,,

7、,緩激肽,,（＋）,B2-R,,(+),PLC,,IP3,,NO,,PLA2,,PGI2,舒張血管、降壓、抗血小板、 抗心肌C增生重構(gòu),,失活,ACEI,NO合酶,,,,1.高血壓 可單用，加利尿藥可增效 伴心衰、糖尿病、腎病－－首選 效果優(yōu)：①降壓效果可靠,ACEI,[臨床應(yīng)用],②保護(hù)靶器官,2.充血性心衰與心梗： ①降低心衰死亡率，改善預(yù)后，延長(zhǎng)壽命 ②降低心梗并發(fā)心衰的死亡率，改善血流動(dòng)力

8、 學(xué)和器官灌注,[臨床應(yīng)用],ACEI,3.糖尿病性腎病和其他腎病： ①改善或阻止糖尿病性腎病患者腎功能的惡化 ②對(duì)高血壓、腎炎等引起的腎功能障礙有一定療效 ③對(duì)腎血管病則加重其腎功能損害,[臨床應(yīng)用],ACEI,機(jī)制：舒張出球小A，降低灌注壓,1.消化道反應(yīng)2.CNS反應(yīng)3.首劑低血壓：卡托普利多見(jiàn)4.咳嗽：依那普利、賴諾普利高，福辛普利低 原因：緩激肽、PG、P物質(zhì)肺內(nèi)蓄積 緩解：吸入色甘酸二鈉,

9、ACEI,[不良反應(yīng)],5.高血鉀： AngⅡ Ald 保Na+排K+ 6.低血糖7.腎功能受損 ACEI 舒張出球小動(dòng)脈 灌注壓 濾過(guò)率 腎功能,,[不良反應(yīng)],ACEI,,,,,,,,腎A阻塞或腎A硬化 腎灌注壓 濾過(guò)率,,,,,,,8.妊娠與哺乳：不用9.血管神經(jīng)性水腫 多發(fā)生于用藥第一個(gè)月10.含－SH： 味覺(jué)障礙、皮疹、白血球減少等,

10、[不良反應(yīng)],ACEI,卡托普利（captopril,甲巰丙脯酸）,1.食物能減少其吸收25%-30%2.直接抑制ACE的作用，降壓作用快，效果與RAS活動(dòng)狀態(tài)有關(guān) 3.可清除自由基、防治心血管損傷4.主要用于高血壓、心衰、心梗、糖尿病性腎病等5.可引起咳嗽、皮疹、味覺(jué)異常、WBC↓等 6.雙側(cè)腎A狹窄禁用,1.屬前藥，代謝物依那普利酸具抑制ACE活性 2.抑制ACE活性較卡托普利強(qiáng)10倍，作用較緩慢持久3.口服易吸收，不

11、受食物影響4.對(duì)血糖和脂質(zhì)代謝影響很小5.用途、禁忌癥與卡托普利基本相同6.無(wú)巰基引起的不良反應(yīng),依那普利 enalapril,賴諾普利（lisinopril）,Po不受食物影響。持久，1次/日。原形腎排，腎功減退、老人、心衰減量,苯那普利（benazepril),強(qiáng),持久。對(duì)多種腎病有效，?腎衰發(fā)展,福辛普利（fosinopril),含POO-，親脂強(qiáng)，心腦分布多，腎分布少，少蓄積。乳汁分泌。,第三節(jié) 血管緊張素Ⅱ受體

12、（AT1受體）拮抗藥,特點(diǎn)： 1.阻滯AT1受體 降低醛固酮分泌； 血管舒張； 防治心血管重構(gòu)； 保護(hù)腎臟的作用； 降壓，抗心衰。,[基本藥理作用與應(yīng)用],2.間接激活A(yù)T2-R： 阻滯AT1-R 反饋性AngⅡ 興奮AT2-R 激活緩激肽—NO 舒張血管、降壓、 抑制心血管重構(gòu)3.不產(chǎn)生緩激肽引起的咳嗽 優(yōu)點(diǎn)之一4.比ACEI作用更完

13、全 優(yōu)點(diǎn)之二5.與ACEI合用可以取長(zhǎng)補(bǔ)短，增強(qiáng)療效,,,,,,AT1-R拮抗藥與ACEI比較與合用,1.與ACEI抗高血壓、心衰療效相似,2.無(wú)緩激肽引起的咳嗽,3.阻滯AngⅡ完全,與ACEI比較，AT1-R拮抗藥：,4.缺乏緩激肽-NO的心血管保護(hù),5.無(wú)胰島素增敏，無(wú)降低血漿纖維蛋白原作用,ACE,糜酶,[氯沙坦 losartan] 1.對(duì)AT1-R有選擇性拮抗作用2.代謝產(chǎn)物EXP3174AT1-R

14、拮抗作用較氯沙坦強(qiáng)10-40倍3.促進(jìn)尿酸排泄4.對(duì)血中脂質(zhì)及葡萄糖含量均無(wú)影響5.可用于高血壓、心衰6.不良反應(yīng)較少7.禁用于孕乳婦、腎動(dòng)脈狹窄者,三、常用AT1-R拮抗藥特點(diǎn),1.作用持久 2.可單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗高血壓藥合用治療高血壓3.尤其適用高血壓合并糖尿病性腎病患者4.禁用于孕乳婦,[纈沙坦]valsartan,思考題1.RAS系統(tǒng)和激肽系統(tǒng)對(duì)心血管調(diào)節(jié)作用2.ACEI的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)？