兒童癲癇藥物管理ppt演示課件

1、兒童癲癇藥物管理,,內(nèi)容,作用機(jī)制掌握藥代動力學(xué)提高治療療效如何選藥？癲癇治療中的一些特殊考慮副作用,http://www.zgwhfe.com,化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,巴比妥類：苯巴比妥、去氧巴比妥、甲基巴比妥等；乙丙酰脲類：苯妥英鈉、甲妥英、乙妥英等。其中苯妥英鈉是代表；雙鏈脂肪酸類：丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、癲癇安等；琥珀酰亞胺類：乙琥胺、甲琥胺等。主要用于失神發(fā)作，對其他類型癲癇效果較差。苯二氮類：地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氯勞

2、拉西泮等。氯硝西泮主要用于嬰兒痙攣癥、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、不典型失神發(fā)作的輔助治療。 亞氨基苷類：卡馬西平、奧卡西平； 磺胺類：乙酰唑胺、唑尼沙胺等。新型抗癲癇藥物：奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、,http://www.zgwhfe.com,ILAE Approved Abbreviations (or as used by th

3、e manufacturer),Acetazolamide AZMBenzodiazepine BZDCarbamazepine CBZ Clonazepam CZPClorazepate CLZDiazepam DZPEthosuximide ESMEzogabine EZGFelbamate FBMGabapentin GBPLacosamide LCMLamotrogine

4、 LTGLevetiracetam LEVLorazepam LZP,,Methylphenobarbital MPBMethsuximide MSMMidazolam MDLOxcarbazepine OXCPentobarbital PTBPhenobarbital PBPhenytoin PHTPregabalin PGBPrimidone PRMTigabine TGBTopiramate TPMVig

5、abatrin VGBZonisamide ZNS,http://www.zgwhfe.com,作用機(jī)制,http://www.zgwhfe.com,其他機(jī)制,http://www.zgwhfe.com,作用機(jī)制,失神發(fā)作丘腦的起搏點(diǎn)T-type Ca Channel藥物：ESM、VPA / PHT,http://www.zgwhfe.com,藥代動力學(xué),概念藥代動力學(xué)藥效學(xué)藥代動力學(xué)參數(shù),http://www.zgw

6、hfe.com,藥物代謝動力學(xué),臨床藥物代謝動力學(xué)是研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程隨時間而變化的規(guī)律性是臨床醫(yī)生用以指導(dǎo)合理用藥，計(jì)算與預(yù)測最佳給藥方案(劑量、途徑、頻度)的理論基礎(chǔ),http://www.zgwhfe.com,藥代動力學(xué)主要參數(shù),Absorption: bioavailability – most AEDs have high close to 100% absorption – except GBP

7、(<60%), CBZ (75-85%), CZP (80%). Food does not reduce absorption as a ruleTmax, Cmax: Time and Peak concentration, often explains timing and occurrence of peak dose side effectsDistribution: relates to lipid solubil

8、ity, compartments, redistributionVd (volume of distribution): loading dose=Kg×Vd×(Cd-Co)：VPA load=10×0.25L/Kg×80=200mgProtein Binding: determines ratio of free/total drugClearance: Clearance (L/kg/

9、d) = Dose (mg/kg/d) /Steady State Concentration (mg/L)T½ : time for 50% reduction in drug concentration,http://www.zgwhfe.com,從藥代動力學(xué)觀點(diǎn)看，理想的抗癲癇應(yīng)具有以下特點(diǎn),線性藥代動力學(xué)，劑量與血藥濃度呈比例變化口服吸收迅速完全具有高的生物利用度，血漿蛋白結(jié)合率低或不結(jié)合不誘導(dǎo)肝微粒體酶半衰

10、期長，每日服藥次數(shù)少呈單室模型分布，可快速進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮藥效很少和其它藥物有相互作用,http://www.zgwhfe.com,傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥代動力學(xué),http://www.zgwhfe.com,,抗癲癇藥物的發(fā)展,http://www.zgwhfe.com,新AEDs的藥代動力學(xué)參數(shù),,http://www.zgwhfe.com,抗癲癇藥物的相互作用,藥代動力學(xué)相互作用: 一種藥物干擾了另一種藥物的體內(nèi)過程（包括吸收、分

11、布、代謝和排泄），改變了作用部位的藥濃度藥效學(xué)相互作用: 兩種藥物具有相似或相反的藥理作用機(jī)制，而藥物或/和其代謝產(chǎn)物的血漿濃度沒有改變，如CPZ+VPA, CBZ+VPA, VPA+LTG可使藥效增強(qiáng),http://www.zgwhfe.com,抗癲癇藥的藥代動力學(xué)相互作用,http://www.zgwhfe.com,PB,,http://www.zgwhfe.com,Carbamazepine,Absorption:

12、75-85%, lower with slow release formulationsTmax= 4-8 h, Vd= 0.8 – 2L/kg, Protein binding= 75%Elimination T½: 6-15 h, hepatic 100%Hepatic metabolism: 3A4, 2C8, 1A2, UGT, autoinductionInteractions: multiple, broa

13、d spectrum inducerHemodialysis: small effectIdiosyncratic allergies: rash, hepatitis, aplastic anemiaLong term side effects: hyponatremia, neutropenia, osteoporosisTeratogenicity: average, 3% in monotherapy.,http://w

14、ww.zgwhfe.com,抗癲癇藥物濃度監(jiān)測,測定血中藥物濃度并利用藥代動力學(xué)原理和參數(shù)，使給藥方案個體化，以提高療效，預(yù)防藥物中毒促使醫(yī)生主動從藥代動力學(xué)的觀點(diǎn)來制定和調(diào)整用藥方案，使癲癇治療個體化、合理化，減少了選藥、改量、換藥及停藥的盲目性，降低了藥物毒副作用，提高療效有些原來經(jīng)治無效的癲癇患者并非對所用藥物不敏感，而是其血藥濃度不適當(dāng),http://www.zgwhfe.com,AEDs血藥濃度監(jiān)測時機(jī),i.v.負(fù)荷量后

15、( can check Vd calculation)達(dá)到目標(biāo)劑量服任何劑量PHT時都應(yīng)該監(jiān)測血濃度服用CBZ3-4周后癥狀控制后，為了了解藥物基線水平復(fù)發(fā)解釋的反復(fù)發(fā)作服藥過程中出現(xiàn)毒性不良反應(yīng)有潛在的藥物-藥物相互作用伴有肝、腎疾病、低蛋白血癥，正在透析患兒,http://www.zgwhfe.com,,如何選藥？,http://www.zgwhfe.com,抗癲癇藥物的選擇,,總原則,癲癇發(fā)作和癲癇綜合征進(jìn)行正確分

16、類是合理選藥的基礎(chǔ)。,http://www.zgwhfe.com,Comparison of Recommendations for theTreatment of Pediatric Epilepsy,http://www.zgwhfe.com,丙戊酸鈉-2007年歐洲專家共識推薦為各類兒童癲癇一線用藥,http://www.zgwhfe.com,丙戊酸鈉——指南推薦的兒童癲癇一線用藥,Wheless JW,Clarke DF,Ar

17、zimanoglou A,et al. Epileptic Disord. 2007;9(4): 353-412,http://www.zgwhfe.com,,癲癇治療中的一些特殊考慮,http://www.zgwhfe.com,對單次發(fā)作的治療考慮,定義：無促因（unprovoked）的單一的1次發(fā)作、24小之內(nèi)的多次發(fā)作、單次的癲癇連續(xù)狀態(tài)均屬于單次發(fā)作范疇是否為真正的單次發(fā)作：必須詳細(xì)的詢問病史，除強(qiáng)直陣攣發(fā)作之外是否還有別

18、的發(fā)作形式評估首次發(fā)作的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),http://www.zgwhfe.com,癲癇患兒復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),再發(fā)率---Meta-Analysis by Berg, Shinnar 一般40-50%（第2次發(fā)作后的再發(fā)率為80%；3次發(fā)作可作為癲癇病程加速進(jìn)展的一個早期標(biāo)志性時機(jī)）無任何危險(xiǎn)因素者20%有全部危險(xiǎn)因素者（部分性發(fā)作、EEG有癇樣放電和發(fā)病前存在神經(jīng)系統(tǒng)異常）80% 再發(fā)的時間？70%在首次發(fā)作后6個月內(nèi)77%在首

19、次發(fā)作1年內(nèi)90%在首次發(fā)作2年內(nèi),http://www.zgwhfe.com,不同治療時機(jī)對癲癇復(fù)發(fā)和預(yù)后的影響,癲癇初次發(fā)作后立即開始AEDs治療可降低其早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)Italian FIRST study ：2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為25％ ，延后治療組為51％ ，其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是立即治療組的2.8倍UK MESS study ：立即治療組治療后到第1-2次再發(fā)作時間以及到第1次強(qiáng)直-陣攣發(fā)作時間均長于延后治療組（32%/39%）Wie

20、be等Meta分析顯示，初發(fā)后即刻治療可使復(fù)發(fā)率平均減少34％對預(yù)后的影響FIRST研究顯示（ 3年隨訪）：立即治療組無發(fā)作率分別為87％ 和68％ ，延后治療組分別為83％ 和60％MESS研究（5年隨訪），立即治療組76％的患者、延后治療組77％的患者在第3～5年中無癲癇發(fā)作“對單次發(fā)作或早期發(fā)作不頻繁的癲癇患者，即刻治療可降低短期(1～2年)復(fù)發(fā)率，但不影響遠(yuǎn)期預(yù)后”,http://www.zgwhfe.com,癲癇患者

21、初次治療時機(jī)的選擇,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評分標(biāo)準(zhǔn),http://www.zgwhfe.com,癲癇患者初次治療時機(jī)的選擇,初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作，一般不推薦使用AEDs治療 ：再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率低、與家長溝通良好考慮治療的（特別是≥2種以下危險(xiǎn)因素 ）:既往有誘發(fā)性癇樣發(fā)作（如熱性驚厥、腦損傷） 起病年齡晚、用藥后有利于患兒生活、學(xué)習(xí)部分性發(fā)作、多種發(fā)作形式有明確的病因（包括影像學(xué)異常、神經(jīng)功能缺損等）EEG異常（特別是局灶性異常癲癇波）,ht

22、tp://www.zgwhfe.com,女性癲癇患者需關(guān)注的特殊安全問題,,http://www.zgwhfe.com,Treatment of Pediatric Epilepsy:Expert Opinion, 2005,http://www.zgwhfe.com,月經(jīng)與癲癇,約25%的女性患者首次癲癇發(fā)作見于月經(jīng)初潮期初潮期前即有癲癇的女性患者,約有2/3在初潮期發(fā)作頻率增加、癥狀加重,或出現(xiàn)新的發(fā)作形式癲癇發(fā)作僅出現(xiàn)于經(jīng)期

23、或前后的癲癇發(fā)作稱為經(jīng)期性癲癇,http://www.zgwhfe.com,經(jīng)期性癲癇的對策,調(diào)整AEDs，按不同發(fā)作類型選擇適合的藥物經(jīng)前期及行經(jīng)期宜適當(dāng)增加AEDs的劑量激素控制：應(yīng)用低劑量雌激素/高劑量孕激素避孕藥，采用口服、栓劑或其他途徑補(bǔ)充孕激素使用苯二氮卓類及乙酰唑胺等藥物,http://www.zgwhfe.com,急診室癲癇,急診癲癇患兒多為不能確定其發(fā)作類型，且常常需要醫(yī)生進(jìn)行快速處理。因此，要求是廣譜、使用方便

24、、劑量滴定快的藥物。AAN共識中，以丙戊酸與左乙拉西坦作為一線用藥。,http://www.zgwhfe.com,控制癲癇發(fā)作發(fā)作的同時，需密切關(guān)注藥物引起的不良反應(yīng),終止癲癇發(fā)作，同時應(yīng)避免或最大限度地減輕不良反應(yīng)，盡可能使患者獲得理想的遠(yuǎn)期預(yù)后和最佳的生活質(zhì)量,抗癲癇治療的主要目標(biāo),Epilepsia, 2005, 46:470-472.,要選擇耐受性最好，潛在危害最小的抗AED藥物,Neurology. 2004;62:1252.

25、,http://www.zgwhfe.com,Adverse Antiepileptic Drug Effects from Perucca et al, Neurology 2009,http://www.zgwhfe.com,與劑量相關(guān)的CNS 不良反應(yīng),鎮(zhèn)靜(all AEDs, but uncommon with LTG, FBM)頭暈、共濟(jì)失調(diào) (PHT, CBZ, LCM,LTG)可逆性腦病 (VPA, VPA+PB* (

26、dramatic stupor), CBZ)Parkinsonian (VPA)耳聾 (VPA)震顫 (VPA, LTG, PGB)感覺異常 (AZM, TPM, ZNS)復(fù)視, 視物模糊 (CBZ, OXC, LTG, LCM)認(rèn)知障礙 (PB, VPA, TPM, ZNS)負(fù)性情緒和行為改變 (ESM,LEV,PB, TPM, ZNS)嗜睡(PB, LEV, ZNS, VPA and others)失眠 (LTG,

27、 FBM),http://www.zgwhfe.com,與劑量相關(guān)的其他系統(tǒng)、代謝不良反應(yīng),食欲增加，體重增長（CBZ、VPA）白細(xì)胞減少 (CBZ, OXC) 血小板減少(VPA)低鈉血癥 (CBZ, OXC)厭食, 體重下降 (FBM, TPM, ZNS)無汗癥/中暑 (TPM, ZNS)多囊卵巢綜合征 (VPA),http://www.zgwhfe.com,與劑量相關(guān)的其他系統(tǒng)、代謝不良反應(yīng),Mild to moder

28、ate laboratory changes, sometimes clinically significantCan often be watched, or lessened by dose reduction低鈉血癥 (CBZ, OXC) Hyperchloremic acidosis (AZM, TPM, ZNS) Increase in ALT, AST, ?GT (many hepatically metaboliz

29、ed AEDs) 白細(xì)胞減少 (CBZ, OXC) 血小板減少(VPA),http://www.zgwhfe.com,抗癲癇藥高敏綜合征,http://www.zgwhfe.com,AEDs慢性不良反應(yīng),骨質(zhì)疏松: enzyme inducers (PHT, PB, CBZ, OXC,VPA + ?other non-enzyme inducing drugs)軟組織改變:–牙齦增生 (PHT)– Dupuytren’s,

30、capsulitis (PB, PRM)– 禿頭癥 (VPA, ?LEV)周圍神經(jīng)病 (PHT)小腦綜合征 (PHT)多囊卵巢綜合征(VPA)腎結(jié)石 (AZM, TPM, ZNS),http://www.zgwhfe.com,牙齦過度增生,http://www.zgwhfe.com,Severe Over-dose of AEDs,PB coma, deathPHT cerebellar ataxia (?irreversi

31、ble), hypotension, heart block, deathCBZ chorea, ataxia, hallucinations, coma, seizures, deathESM coma, respiratory depressionVPA coma, hypotension, seizures, ?NH3, thrombocytopeniaGBP somnolence, myoclonus. No death

32、sLTG ataxia, nausea vomiting, stupor, respiratory depression, deathLEV somnolence. No deaths.OXC similar but milder than CBZ. No deathsTPM somnolence, vertigo, agitation, metabolic acidosisZNS coma, respiratory depr