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文檔簡介
1、糖尿病基礎知識概述 ——定義、分型及診斷,目錄,糖尿病的定義糖尿病的分類——臨床分期和病因學分型實驗室檢查糖尿病及糖穩(wěn)態(tài)受損的診斷標準妊娠糖尿病的診斷標準,糖尿病定義,糖尿病是胰島素分泌缺陷或∕和胰島素作用障礙導致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導致多種組織,特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。,ADA, Diagnosis and classification of di
2、abetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,高血糖的癥狀,目錄,糖尿病的定義糖尿病的分類——臨床分期和病因學分型實驗室檢查糖尿病及糖穩(wěn)態(tài)受損的診斷標準妊娠糖尿病的診斷標準,,,,,,分期,分型,臨床分期和病因分型,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,
3、30(Suppl1):s42-47,指無論病因類型,在糖尿病自然病程中患者的血糖控制狀態(tài)可能經(jīng)過的階段: 正常血糖 高血糖階段——IGT及(或)IFG;糖尿病 糖尿病進展中可經(jīng)過不需胰島素、為代謝控制而需胰島素、為生存而需胰島素三個過程?;颊叩难强刂茽顟B(tài)可在階段間逆轉、可進展或停留于某一階段,臨床分期,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus.
4、diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,,糖尿病分型,1型糖尿病(T1DM):由于?細胞受到破壞導致胰島素絕對缺乏2型糖尿?。═2DM):由于胰島素抵抗背景下進行性的胰島素分泌缺陷其他特殊類型糖尿?。杭从善渌颍?細胞功能的遺傳缺陷,胰島素作用的遺傳缺陷,胰腺外分泌疾病以及藥物或化學等原因引起的糖尿病妊娠糖尿?。℅DM):妊娠期間診斷的糖尿病,分為四種臨床類型:,ADA, Standards
5、 of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,糖尿病的主要類型,1型—免疫介導性糖尿病,特點:,胰島β細胞自身抗體常呈陽性反應,包括胰島細胞自身抗體(ICAs)、胰島素自身抗體(IAAs)、谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體和酪氨酸磷酸酶抗體(IA2和IA2β)發(fā)病與人白細胞抗原HLA-DQA、-DQB及DRB基因高度相關患者β細胞破壞程度和
6、速度在不同個體之間差異很大:有些十分迅速(主要在嬰幼兒),有些則相對緩慢(如:成人遲發(fā)型自身免疫糖尿病,LADA)。易伴隨其他自身免疫病,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,1型—特發(fā)性糖尿病,特點:,為1型中的少數(shù),多屬非洲或亞洲人種雖有永久胰島素分泌缺乏和酮癥酸中毒,但無自身免疫
7、抗體,也無HLA特點該亞型胰島素缺乏的病理基礎尚未明了,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,1型與2型糖尿病的比較,,劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1254,1型與2型糖尿病的病因學鑒別,,,,識別點 1型
8、 2型,發(fā)病因素 遺傳因素 遺傳因素(較1型強) 環(huán)境因素 環(huán)境因素
9、 病毒感染、 多食、少動、肥胖、增齡 自身免疫損傷 遺傳標志與HLA關聯(lián) 有關 無關或尚未肯定,遺傳
10、 因素呈現(xiàn)多態(tài)性和異質性單卵孿生發(fā)病一致性 35%~50% 90%~100%親屬患病率 親一代家族(20:1) 家庭聚集現(xiàn)象較1型親屬
11、 高4~10倍胰島自身免疫標志 ICA、IAA、GAD 一般檢出率很低 等自身抗體陽性,劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1254,表31-19,β細胞功能基
12、因缺陷染色體20,(肝細胞核因子,HNF4α)(MODY1)染色體7,(葡萄糖激酶,GCK)(MODY2)染色體12,(HNF1α)(MODY3)染色體13,(IPF1)(MODY4)染色體17,(HNF1β)(MODY5)染色體2,(NEUROD1)(MODY6)線粒體DNA,nt3243A G突變其他,胰島素作用基因缺陷A型胰島素抵抗小精靈樣綜合征Rabson-Mendenhall綜合征脂肪萎縮型糖尿
13、病其他,特殊類型糖尿病,《中國糖尿病防治指南》2004版,,內分泌疾病Cushing綜合征肢端肥大癥嗜鉻細胞瘤胰高血糖素瘤甲狀腺功能亢進癥生長抑素瘤其他,胰腺外分泌疾病胰腺炎創(chuàng)傷/胰腺切除腫瘤囊性纖維化血色沉積病纖維鈣化性胰腺病其他,特殊類型糖尿病,《中國糖尿病防治指南》2004版,和并有糖尿病的其他遺傳綜合征Down綜合征Friedreich共濟失調Huntington舞蹈病Klinefel
14、ter綜合征Laurence-Moon-Biedl綜合征強直性肌營養(yǎng)不良卟啉病Prader-Willi綜合征Turner綜合征Wolffram綜合征其他,藥物或化學品誘導煙酸糖皮質激素甲狀腺激素β腎上腺素受體激動劑二氮嗪苯妥英鈉殺鼠劑戊烷脒α干擾素噻嗪類利尿劑其他,特殊類型糖尿病,《中國糖尿病防治指南》2004版,感染先天性風疹病毒巨細胞病毒其他,非常見的免疫介導的糖尿病抗胰島素受體抗體
15、僵人綜合征其他,特殊類型糖尿病,《中國糖尿病防治指南》2004版,指妊娠過程中初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常。包括妊娠前或剛懷孕時可能已存在的未察覺的糖耐量異常。,妊娠糖尿?。℅DM),ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,糖尿病的自然病程,,自身免疫,遺傳因素,環(huán)境因素,,,,糖尿病
16、起病,高血糖及相關臨床表現(xiàn),并發(fā)癥及相關表現(xiàn),視網(wǎng)膜病變腎病變動脈粥樣硬化神經(jīng)病變,失明腎功能衰竭心肌梗死卒中截肢,(死亡),致殘,,,,,,,,,,,,,,,,劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1221,圖31-1,1型糖尿病,2型糖尿病,(晚期),,,目錄,糖尿病的定義糖尿病的分類——臨床分期和病因學分型實驗室檢查糖尿病及糖穩(wěn)態(tài)受損的診斷標準妊娠糖尿病的診斷標準,實驗室檢查(一)血漿葡萄糖
17、測定,血漿(血清)葡萄糖測定的方法及參考值血漿和血清中葡萄糖比全血中葡萄糖高約15%。1確定診斷采用葡萄糖氧化酶法,以靜脈血漿葡萄糖測定值為準。1正常參考值2:兒童:3.3~5.6mmol/L(60~100mg/dl) 成人:4.1~5.9 mmol/L(74~106mg/dl),1、劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1235-362、Sacks DB,
18、et al. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clinical chemistry 2002,48(3):436-472,實驗室檢查(一)血糖,測定時間和頻率門診患者:早晨空腹和早餐后2h血糖(服藥或應用胰島素照常,不必停用)2型糖尿病穩(wěn)定期患
19、者:3~7日重復檢查住院調控血糖的患者:可進行三餐前和臨睡前測定,也可加測早、午餐后2h及次晨3點血糖急性失代償?shù)幕颊撸鹤们樵黾友菣z查次數(shù),如每1~2h測定1次,許曼音主編,糖尿病學,上??茖W技術出版社.P77,實驗室檢查(二)口服葡萄糖耐量試驗(OGTT),--方法,早餐空腹取血(空腹8-14小時),取血后于5分鐘內服完溶于250~300ml水內的無水葡萄糖75克(如用1分子結晶水葡萄糖,則為82.5克)試驗過程中不喝
20、任何飲料、不吸咽、不做劇烈運動,無需臥床,《中國糖尿病防治指南》2004版,從口服第一口糖水時計時,于服糖后30分鐘、1小時、2小時及3小時取血(用于診斷可僅取空腹及2小時血)試驗前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克試驗前停用影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、β-腎上腺能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3~7天,服用糖皮質激素者不作OGTT,--方法,實驗室檢查(二)口服葡萄糖耐量試驗(OGTT),《中國糖尿病防治指南》2004版
21、,--參考值,正常上限值:空腹:5.6mmol/L (100mg/dl)餐后2h:7.8mmol/L (140mg/dl),實驗室檢查(二)口服葡萄糖耐量試驗(OGTT),實驗室檢查(三)靜脈注射葡萄糖耐量試驗(IVGTT),靜脈注射50%葡萄糖液,劑量按0.5g/kg,2~3min注完。以開始注射至注完之間的任何時間為零點,每5min取靜脈血測糖一次,共60min將血漿葡萄糖值繪在半對數(shù)紙上,橫坐標為為時間,計算從
22、某一血糖值下降到其一半時的時間作為半衰期,按公式=0.69/t1/2×100計算出K值正常人K≥1.2,糖尿病患者<0.9,劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1237,實驗室檢查(四)糖化血紅蛋白(GHb)測定,糖化血紅蛋白是葡萄糖或其他糖與血紅蛋白的氨基發(fā)生反應的產物,是一種不需要酶參與的直接反應HbA1c測定具有特異性和精確性,反映近2-3個月中血糖水平,許曼音主編,糖尿病學,上??茖W技術出
23、版社。P79-80,實驗室檢查(四)糖化血紅蛋白(GHb)測定 --測定方法及參考值,DCCT資料顯示:非糖尿病者HbA1c為4.0%~6.0%,,HbA1c水平與2~3個月多次血漿葡萄糖水平間的關系,ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41,實驗室檢查(五)糖化白蛋白(果糖胺),,非酶糖基化
24、不但可以發(fā)生在血紅蛋白,也可發(fā)生在血清蛋白,形成高分子酮胺化合物,其結構類似果糖胺。果糖胺的測定反映2-3周患者的血糖平均水平。參考值為:為1.7~2.8mmol/L,劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1237許曼音主編,糖尿病學,上海科學技術出版社.P80,實驗室檢查,,血糖控制指標比較,,,項目 反應血糖水平的對應時間,血糖
25、某一時點(瞬間,多變)糖化血紅蛋白 平均4~12周(總體水平)糖化白蛋白 平均2~3周(總體水平),劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1237,實驗室檢查(六)血清酮體,當胰島素絕對或相對分泌不足時,由于高血糖素等拮抗激素分泌增多,游離脂肪酸分解加速,大部分游離脂肪酸在肝臟經(jīng)β氧化代謝產生酮體。酮體是丙酮、乙酰乙酸、β羥丁酸三者的總稱。測定方法:
26、酶法測定參考值 :丙酮酸 0.03~0.1 mmol/L 乙酰乙酸 <0.3mmol/L β羥丁酸 0.031~0.263 mmol/L,胡紹文主編.實用糖尿病學(第二版).人民軍醫(yī)出版社.P225,實驗室檢查(七)尿液分析,尿糖、尿酮,尿葡萄糖陽性者絕大多數(shù)為糖尿病患者,但應排除其他疾病的可能,如:范可尼綜合征、妊娠婦女等尿糖陰性者
27、也不能排除糖尿病的可能,如:血糖輕度升高、糖尿病腎功能衰竭等正常人尿酮體約20mg/d,一般<100mg/d,許曼音主編,糖尿病學,上??茖W技術出版社.P82劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1239,實驗室檢查(七)尿液分析,尿白蛋白,尿蛋白定性陽性:尿白蛋白>300mg/24h。微量白蛋白尿:尿白蛋白30~300mg/24h。微量白蛋白尿是預示糖尿病腎病及其發(fā)展的重要指標,也是糖尿病并發(fā)心血管疾病
28、的危險因素,Sacks DB, et al. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clinical chemistry 2002,48(3):436-472,實驗室檢查(八)血脂質分析,常規(guī)檢查項目有血清總膽固醇( TC )、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白
29、膽固醇( HDL-C )和低密度脂蛋白膽固醇( LDL-C)。,,,,TC(mmol/L) <4.2 ≥4.5 ≥6.0HDL-C(mmol/L) >1.1 1.1~0.9 <0.9TG(mmol/L) <1.5 <2.2
30、 ≥2.2LDL-C(mmol/L) <2.5 2.5~4.0 >4.0,良好 一般 不良,《中國糖尿病防治指南》2004版,實驗室檢查(九)胰島B細胞功能檢測及評估,劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1242-44,pmol/L,,,,,,,0,120,240,360,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,血漿胰島素,,,,,,,,,,,,,,mmol/L,–60,0,60,120,180
32、,240,300,糖攝入后時間(分鐘),5,10,15,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿血糖,,,,,
33、,,,,,,,,,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,2型糖尿病,正常人,,,糖攝入后時間(分鐘),實驗室檢查 (九)胰島B細胞功能檢測及評估,口服葡萄糖-胰島素/C肽釋放試驗,實驗室檢查 (九)胰島B細胞功能檢測及評估,靜脈注射葡萄糖-胰島素/C肽釋放試驗,急性胰島素反應(AIR)達到胰島素早期最大反應值的時間早期胰島素反應某一時間的絕對值0~10min內胰島素比基礎水平增長的相對
34、面積/血糖峰值較基礎值的變化值,主要反映胰島素第1時相變化的指標:,劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1242,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491–502,–300306090120,2型糖尿病IVGTT試驗,胰島素第一時相分泌障礙,實驗室檢查 (九)胰島B細胞功能檢測及評估,計算OGTT的胰島素曲線下面積,實驗室檢查 (九)胰島B細胞功能檢測及評估,需排除胰
35、島素抵抗的干擾,適用于肥胖或胰島素抵抗相近似的人群,大致判斷B細胞功能衰竭的程度曲線越趨于平坦,B細胞功能越差正常人糖負荷后,血胰島素水平可比其空腹值升高6倍,劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1243,高糖鉗夾試驗,實驗室檢查 (九)胰島B細胞功能檢測及評估,快速將血糖濃度升高到一預先確定的恒定水平,持續(xù)輸注外源性葡萄糖,維持2h以上,測定不同時間胰島素濃度分兩個階段:①灌注劑量階段,0~15min;②維
36、持劑量階段,通過計算機操縱的輸注泵,調整葡萄糖輸注率,以維持高血糖穩(wěn)定狀態(tài)I0~10代表胰島素早期分泌功能,I11~120代表胰島素晚期分泌功能。,劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1239,,實驗室檢查 (九)胰島B細胞功能檢測及評估,HOMA模型B細胞功能指數(shù)(HOMA-B) B%=FIns×20/(FPG-3.5),FIns:空腹血胰島素 FPG:空腹血糖,穩(wěn)態(tài)評估模型(
37、HOMA),劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P1239,實驗室檢查(十)糖尿病自身免疫檢查,胰島細胞抗體(ICA) 谷氨酸脫羧酶65自身抗體(GADA)蛋白酪氨酸磷酸酶IA2自身抗體(IA2-Ab)胰島素自身抗體(IAA),楊斌,孫桂香.1型糖尿病患者自身抗體檢測的臨床研究進展.醫(yī)學綜述.2007,13(12):944-946,實驗室檢查(十)糖尿病自身免疫檢查,,,,自身抗體,患病率,%,
38、兒童 成人,GADA 70~80 70~80IA2-Ab 60~70 30~50IAA 50~70
39、 20~30ICA 80~90 70~80GADA或IA2-Ab或IAA 95~100 70~80,,Seissler J, Scherbaum WA. Autoimmune diagnostics in diabetes mellitus [J]. Clin Chem Lab
40、Med, 2006, 44(2): 133-137.,目錄,糖尿病的定義糖尿病的分類——臨床分期和病因學分型實驗室檢查糖尿病及糖調解受損的診斷標準妊娠糖尿病的診斷標準,糖尿病典型表現(xiàn),糖尿病的其他癥狀,,,瘙癢,糖尿病診斷標準,有糖尿病癥狀并且隨機血漿葡萄糖濃度≥200mg/dl(11.1mmol/L) 或 者空腹血漿葡萄糖濃度≥ 126mg/dl(7.0mmol/L) 或 者OGTT試驗2小時
41、血漿葡萄糖濃度≥200mg/dl(11.1mmol/L),需要在另一天對上述結果進行核實,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,葡萄糖調節(jié)受損(IGR)包括空腹血糖受損(IFG)和糖耐量受損(IGT)將IFG與IGT命名為“糖尿病”前期,兩者都是糖尿病與心血管病的危險因素IFG=F
42、PG 100~125mg/dl(5.6~6.9mmol/L)IGT=2hPG 140~199mg/dl(7.8~11.0mmol/L),糖調解受損診斷標準,ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41,血糖指標圖示,,,,,,,,,糖尿病,,IGR,,,空腹血糖 (mmol/L),OGTT2小時血
43、糖(mg/dl),7.0,6.1,7.8,11.1,正常糖耐量,IFG,IGT,,IGR=IFG+IGT,,,《中國糖尿病防治指南》2004版,血糖指標圖示,,,,,,,,,糖尿病,,IGR,,,空腹血糖 (mmol/L),OGTT2小時血糖(mg/dl),7.0,5.6,7.8,11.1,正常糖耐量,IFG,IGT,,IGR=IFG+IGT,,,診斷時應注意,除非有高血糖危象,否則應在另1日重復試驗以確認符合診斷標準血糖
44、為靜脈血漿葡萄糖隨機是指任何時候,無須考慮與進餐的關系空腹指無能量攝入至少8-14小時隨機血糖不能用于診斷IGT 和IFG診斷標準應在非應激狀態(tài)(感染、創(chuàng)傷、手術等)下進行尿糖測定不能用于診斷,《中國糖尿病防治指南》2004版,當有以下情況時,易患糖尿病,請注意監(jiān)測血糖,無癥狀成人糖尿病篩查,年齡≥45歲,特別是BMI ≥25kg/m2者必須篩查,如正常則每3年復查年輕超重( BMI ≥25kg/m2 )并有其他危險因素者
45、 缺乏體力活動者 1級親屬為糖尿病者 高危種族( (如非裔美國人、拉丁美洲人、土著美國人、亞裔美國人、太平洋島民)) 分娩>9磅胎兒或診斷GDM 高血壓(≥140/90mmHg) HDL-C<35mg/dl及或TG>250mg/dl 有多囊卵巢綜合征(PCOS) 有過IGT或IFG 伴有其他胰島素抵抗臨床表現(xiàn)(如PCOS或黑棘皮病) 有血管病病史,ADA, Standards of medic
46、al care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41,病史相關體格檢查確診的相關檢查 血糖 基因診斷 胰島自身免疫標記檢測 胰島功能檢測 胰島素抵抗狀態(tài)的檢測 內分泌激素水平及功能試驗 家系遺傳調查分析 影像診斷其他,糖尿病分型診斷方法,劉新民主編.實用內分泌學(第3版).人民軍醫(yī)出版社.P122
47、4,糖尿病的鑒別診斷,糖類吸收過快所致的高血糖肝源性糖尿病應激性高血糖妊娠期葡萄糖尿腎糖閾降低所致的糖尿藥物所致的尿糖假陽性反應非葡萄糖性糖尿,胡紹文主編.實用糖尿病學(第二版).人民軍醫(yī)出版社.P74,目錄,糖尿病的定義糖尿病的分類——臨床分期和病因學分型實驗室檢查糖尿病及糖穩(wěn)態(tài)受損的診斷標準妊娠糖尿病的診斷標準,妊娠糖尿病的診斷,孕期內宜作OGTT篩查糖尿病GDM婦女產后6~12周重復OGTT以篩查糖尿病,并
48、在以后定期隨診孕婦第一次產前檢查時就應進行GDM的危險評估。高危者應盡快測血糖,若FPG≥126mg/dl或任意血糖≥200mg/dl,若缺乏明顯的高血糖癥狀需盡快于次日重復檢測以確診;若第一次檢查排除GDM,需在孕24~28周間復查,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,妊娠糖尿病的
49、診斷,一步法:作葡萄糖100gOGTT兩步法:,孕24~28周間復查方案:,,先作50g葡萄糖負荷后1h血糖篩查試驗,,再作100g(或75g)OGTT,,,血糖值超標者,,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,血糖≥140mg/dl:GDM檢出率為80% 血糖≥
50、130mg/dl:GDM檢出率為90%,,,,75g口服糖耐量 100g口服糖耐量mg/dl(mmol/L) mg/dl(mmol/L),空腹 95(5.3) 95(5.3) 1小時 180(10.0) 180(10.0) 2小時 155(8.6)
51、 155(8.6)3小時 140(7.8),,妊娠糖尿病的診斷標準(ADA),ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,妊娠糖尿?。℅DM),具有任何下列特征之一的女性均為高危人群,年齡≥25歲超重糖尿病家族史糖耐量異常
52、史產科異常史非高糖尿病發(fā)病率高的種族,ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47,中國實用婦科與產科雜志2007年6月第23卷第6期,妊娠糖尿病的國內診斷標準,2次或2次以上FBG≥5.8mmol/L(105mg/dl)OGTT四項值中2項達到或超過上述標準50gGCT1h血糖≥11
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