眼肌麻痹卒中

1、Whipple’s disease,2003 By zhaochob,定義,Whipple病是由Tropheryma whipplei感染所致的一類疾病，以腹瀉、腹部痙攣以及腸道吸收障礙等消化道癥狀為主要表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)較少累及,背景,Whipple病是一種少見(jiàn)的緩解性、慢性進(jìn)展性、感染性系統(tǒng)性疾病，以不明原因的發(fā)熱、多關(guān)節(jié)痛和慢性腹瀉為主要特征。其他表現(xiàn)有皮膚損害、色素層炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎、全身淋巴結(jié)病、無(wú)熱、血培養(yǎng)陰性的心內(nèi)膜

2、炎、縱膈淋巴結(jié)腫大的結(jié)節(jié)病樣綜合征6-43%的病人表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)損害，如癡呆、感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)障礙、眼肌麻痹、卒中、肌陣攣、下丘腦損害等,歷史回顧,1907: Whipple報(bào)道了一名36歲的病人，表現(xiàn)為緩解-進(jìn)展性多發(fā)性關(guān)節(jié)痛，隨后出現(xiàn)體重下降、咳嗽、發(fā)熱、腹瀉、低血壓、腹部浮腫、皮膚色素沉著和嚴(yán)重的貧血。該病人病理檢查的特點(diǎn)為關(guān)節(jié)和主動(dòng)脈瓣膜的泡沫樣巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)以及腸粘膜和腸系膜淋巴結(jié)明顯的脂肪沉積，由此Whipple認(rèn)為該病由脂肪代謝

3、障礙引起，將其命名為腸脂肪營(yíng)養(yǎng)不良，并同時(shí)指出在淋巴結(jié)外和腸粘膜固有層處存在罕見(jiàn)的桿狀細(xì)菌1923：第二例Whipple病報(bào)道1947：經(jīng)口腔小腸活檢首次在病人生前明確診斷該病,歷史回顧,1949: Black-Schaffer發(fā)展了該病的診斷，證明其為系統(tǒng)性疾病且可能由感染性因素所致 他從病人小腸和其他組織以及液體標(biāo)本（如心包、心肌、淋巴結(jié)、滑液、肺、腦、腦膜等）中分離的巨噬細(xì)胞中可見(jiàn)周期性PAS染色陽(yáng)性顆粒，代表細(xì)菌的變性

4、形式巨嗜細(xì)胞所含有的PAS陽(yáng)性顆粒不具有特征性，AIDS病人小腸粘膜的胞內(nèi)分支桿菌復(fù)合體也可被巨嗜細(xì)胞吞入形成PAS陽(yáng)性顆粒，但其抗酸染色為陽(yáng)性，而WD為陰性,歷史回顧,1952: Paulley 首次報(bào)道一名組織學(xué)證實(shí)的Whipple病病人對(duì)氯霉素有效。其他報(bào)道也證明長(zhǎng)期使用抗菌素對(duì)本病有效，尤其是聯(lián)用青霉素和鏈霉素后口服SMZ1961: 電子顯微鏡進(jìn)一步證實(shí)在巨噬細(xì)胞胞漿膜結(jié)合囊泡中有桿狀細(xì)菌1985: Keinath研究了

5、88名抗菌素有效的Whipple病病人，很多在中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，提示需要應(yīng)用具有較強(qiáng)穿透血腦屏障的抗菌素1991-1992: Wilson報(bào)道Whipple桿菌是一種革蘭氏染色陽(yáng)性細(xì)菌，與放線菌相似。他們采用編碼16sRNA的基因來(lái)辨析來(lái)源于Whipple病人的桿菌核苷酸序列,歷史回顧,1992: Relman證實(shí)了 Wilson的發(fā)現(xiàn)并對(duì)這種微生物做出了分類， 根據(jù)其特異性16S rRNA 序列分析，將其歸為一種新型放線菌 Rel

6、man使用PCR從Whipple病人中擴(kuò)增其 16S rRNA ，但不能從其他病人中擴(kuò)出進(jìn)一步的 PCR研究成功證明了其他組織的損害，如心臟、外周血細(xì)胞胸膜滲出液等,Whipple病的分期,非特異期: 此期包括游走性關(guān)節(jié)痛、腹脹、低熱、食欲不振和咳嗽等非特異性癥狀，時(shí)間可持續(xù)5年以上 腹部癥狀期: 此期包括體重減退、無(wú)力、慢性腹瀉以及腹痛等，可持續(xù)10-20年全身癥狀期: 此期以脂肪瀉、惡病質(zhì)、淋巴結(jié)病、色素沉著過(guò)度、心血管、

7、肺、神經(jīng)系統(tǒng)和眼功能障礙等為特征，可持續(xù)5年，若不能及時(shí)診斷和治療，病人常可死亡,臨床特點(diǎn),神經(jīng)系統(tǒng)較少累及，但有報(bào)道認(rèn)為許多沒(méi)有明確神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的WD病人通過(guò)PCR檢查腦脊液陽(yáng)性率高達(dá)67％文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)系統(tǒng)受累見(jiàn)于10－20％的Whipple 病病人癥狀體征可以包括眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、抽搐、精神障礙、智能障礙、帕金森病、下丘腦功能障礙以及無(wú)菌性腦膜炎等其變化多端的臨床表現(xiàn)使得診斷較為困難，以下兩種運(yùn)動(dòng)障礙被認(rèn)為是有相對(duì)特異性

8、的，但也只有20％的病人具有其中之一OMM（oculomasticatory myorhythmia）OSFM（oculo-facial-skeletal myorhythmia）消化道癥狀并非中樞神經(jīng)系統(tǒng)Whipple 病常有癥狀，大約發(fā)生于45％的病人，該病沒(méi)有特征性影像學(xué)改變，在缺乏特征性不自主運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，診斷主要依賴于合適的診斷方法，如腦脊液的病原PCR和或活檢組織的特征性細(xì)胞內(nèi)微生物,OMM和OSFM,OMM和OSFM為

9、匯聚性眼球運(yùn)動(dòng)（PVOs）伴有肌收縮節(jié)律的同步運(yùn)動(dòng) PVOs 為1-Hz的匯聚性眼球運(yùn)動(dòng) (單側(cè)或雙側(cè))，為節(jié)律性、流暢性和持續(xù)性，每一眼的晃動(dòng)幅度波動(dòng)在1-25度之間。眼球回復(fù)運(yùn)動(dòng)不會(huì)超越最初的位置 。這種眼球晃動(dòng)在睡眠中也不會(huì)消失，但可減弱和不對(duì)稱。匯聚和回復(fù)運(yùn)動(dòng)均以相同的速度發(fā)生，與眼震不同，不伴瞳孔縮小和調(diào)節(jié)反射 節(jié)律性肌動(dòng)為規(guī)則性、重復(fù)性面肌、咀嚼肌和咽喉肌收縮，頻率多為1-2HZ，可伴或不伴肢體運(yùn)動(dòng)。在睡眠中持續(xù)發(fā)生，需

10、與眼軟腭肌陣攣相鑒別，后者常由腦干病變所致PVOs和咀嚼肌和或面肌、咽喉肌的節(jié)律性收縮同步發(fā)生見(jiàn)于OMM病人，更為廣泛者累及面肌和肢體肌肉，見(jiàn)于OFSM病人 OMM/OFSM 合并垂直性核上性眼肌麻痹是 CNS-WD的特征性表現(xiàn)，可及時(shí)給予診斷和治療,Whipple病的診斷標(biāo)準(zhǔn),1.確診的CNS-WD必須具有以下3條中1條：OMM 或 OSFM 組織活檢陽(yáng)性 PCR陽(yáng)性 如果組織學(xué)或PCR未對(duì)CNS組織進(jìn)行分析，那么必須具有

11、神經(jīng)系統(tǒng)的體征，如果對(duì)CNS組織進(jìn)行了分析，則不要求具備神經(jīng)系統(tǒng)體征（如非癥狀性CNS感染）,Louis ED, Lynch T, Kaufmann P, et al: Diagnostic guidelines in central nervous system Whipple's disease. Ann Neurol 1996 Oct; 40(4): 561-8,Whipple病的診斷標(biāo)準(zhǔn),2.可能的CNS-WD必須具有

12、以下4個(gè)系統(tǒng)性癥狀中的1條和4個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征中的1個(gè)：由不明原因所致的4個(gè)系統(tǒng)性癥狀之一: 不明原因發(fā)熱消化道癥狀 (ie,脂肪瀉、慢性腹瀉、腹痛) 慢性游走形關(guān)節(jié)痛或多關(guān)節(jié)痛不明原因淋巴結(jié)病、盜汗或不適由不明原因所致的4個(gè)系統(tǒng)性癥狀之一：核上性垂直性麻痹節(jié)律性肌陣攣 伴有精神癥狀的癡呆下丘腦損害的表現(xiàn) (自主神經(jīng)異常、不眠癥),Louis ED, Lynch T, Kaufmann P, et al: Dia

13、gnostic guidelines in central nervous system Whipple's disease. Ann Neurol 1996 Oct; 40(4): 561-8,實(shí)驗(yàn)室/輔助檢查,沒(méi)有特征性影像學(xué)改變，CT和MRI可以顯示為萎縮、腦積水、伴有強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化的占位病變、其他局灶性改變（如脫髓鞘樣腦白質(zhì)病變）如果消化道癥狀較為明顯，建議行十二指腸活檢，十二指腸活檢?？赏ㄟ^(guò)光鏡、電鏡或PCR發(fā)現(xiàn)

14、Trophyrema whipplei 的證據(jù) 腦活檢或腦脊液PCR有助于診斷 腦活檢組織見(jiàn)巨嗜細(xì)胞含有PAS陽(yáng)性顆粒，電鏡下可見(jiàn)棒狀胞內(nèi)寄生微生物 腦脊液PCR擴(kuò)增編碼微生物特異性16S 核糖體RNA,治療,頭孢三嗪，ivgtt bid×2-4周復(fù)方新諾明，2片 tid，口服1－2年,有學(xué)者主張可用頭孢克肟 400mg qd替代SMZ長(zhǎng)期口服有學(xué)者主張?jiān)缙诼?lián)用鏈霉素或大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素最佳療程不詳，可參考腦脊液

15、PCR隨訪結(jié)果OMM或OSFM的控制：丙戊酸鈉 0.2-0.6 tid,WD的復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)在WD中較為常見(jiàn)，大約1/3的病人在停止治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā) 癥狀復(fù)發(fā)通常在治療終止后幾周或幾年發(fā)生復(fù)發(fā)病人中神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀較為突出，而既往診斷為CNS-WD的病人最易復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)病人的治療比初次發(fā)病時(shí)更難治療，有報(bào)道病人對(duì)初次使用的抗生素產(chǎn)生了耐藥性，復(fù)發(fā)率在以下病人中較高：?jiǎn)斡每股卣?、抗生素不易通過(guò)血腦屏障和或療程不足,WD治療的終止,P