氟維司群及靶向治療研究簡介及總結(jié)

1、ER+HER2-晚期乳腺癌應(yīng)用氟維司群和靶向治療的研究簡介,西安交大二附院腫瘤科 刁巖,抗雌激素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu),,,氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑,Howell A. Int Gynecol Cancer.2006;16(suppl2):521-523.John F. Robertson et al. Cancer Res

2、earch.2001;61:6739-6746.Dowsett M, et al. Human Reproduction.1995;10(2):262-267.Kuter I, et al. Breast Cancer Res Treat.2012;133:237-246.,氟維司群精準(zhǔn)靶向、下調(diào)并降解雌激素受體雌激素與雌激素受體結(jié)合并使之活化，導(dǎo)致乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖和生長氟維司群可降解雌激素受體，抑制腫瘤生長,氟維司群研究,C

3、ONFIRM ，China CONFIRM FIRSTFALCON,,CONFIRM（III期）,晚期、絕經(jīng)后，既往內(nèi)分泌治療后疾病進展（輔助中或晚期一線后）250mg VS 500mgmPFS 5.5m VS 6.5m p<0.05mOS 22.3m VS 26.4m p<0.05Nominal value, cannot be claimed as statistically significant,,

4、CONFIRM：主要終點—PFS,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,,,0.1,,0,,0.2,,0.3,,0.4,,0.5,,0.6,,0.7,,0.8,,0.9,,1.0,,0,,4,,8,,12,,16,,20,,24,,28,,32,,36,,40,,44,,48,,52,,56,,60,,64,,68,,72,,76,,80,,氟維司群 500 mg,,氟維司群

5、 250 mg,Time (months),病人生存比例,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,處危險患者,,至死亡中位時間（月）氟維司群 500 mg26.4氟維司群 250 mg 22.3,次要終點：OS,Di leo et al; Cancer Research, volume 72 (24 Suppl.) December 15, 2012 Abs S1-4.,aNominal value, cannot be c

7、laimed as statistically significant,China CONFIRM（III期）,內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌250mg VS 500mgmPFS 2.9m VS 5.8m HR為0.65,,AI后亞組：氟維司群500mg中位PFS5.8個月降低疾病進展風(fēng)險35%,35%,FIRST（II期）,絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌一線治療（未證實有明確的內(nèi)分泌耐藥）氟維司群500mg VS 阿那曲

8、唑1mgmPFS 23.4m VS 13.1m p0.05主要終點陽性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療,,11,FIRST研究次要終點：TTP氟維司群組優(yōu)于AI顯著延長無疾病進展時間10.3個月,主要數(shù)據(jù)截止期后，進展由研究者確定Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST是唯一有總生存差異的內(nèi)分泌治療研究氟維司群組總生存期獲益長達5

9、4.1個月，優(yōu)于AI組,12,,死亡情況不詳?shù)幕颊咴谧詈笠淮我阎浯婊畹臅r間時進行右刪失Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST研究主要終點：CBR,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FALCON（III期）,絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌未接受過內(nèi)分泌治療氟維司群500mg V

10、S 阿那曲唑1mgmPFS 16.6m VS 13.8m p0.05mOS 31%的成熟度<50%,,FALCON：主要終點PFS,圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險比,HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486中位 PFS氟維司群：16.6個月阿那曲唑：13.8個月,,FALCON：有無內(nèi)臟疾病患者的PFS,事后交互檢驗p<0.

11、01圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險比,無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84)中位PFS 氟維司群：22.3個月阿那曲唑：13.8個月,存活且無進展患者比例,時間 (月),,,0.9,,1.0,,0.7,,0.8,,0.5,,0.6,,0.3,,0.4,,0.1,,0.0,,0.2,,存活且無進展患者比例,時間 (月),,,0.9,,1.0,,0.7,,0.8,,0.5,,0

12、.6,,0.3,,0.4,,0.1,,0.0,,0.2,,HR 0.99 (95% CI 0.74, 1.33)中位PFS 氟維司群：13.8個月阿那曲唑：15.9個月,氟維司群 (n=135),阿那曲唑 (n=119),,,氟維司群 (n=95),阿那曲唑 (n=113),,,,FALCON：OS (31%的成熟度),中位隨訪25.0個月圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險比,無進展生存期分析在進展事件數(shù)為306例時

13、進行總生存期分析在死亡率為50%時進行,常見的熱門聯(lián)合用藥,1、CDK4/6抑制劑（ Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib ）2、mTOR抑制劑（依維莫司、西羅莫司、LNK128、AZD2014 ）3、 PI3K抑制劑（ Buparlisib 、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib ）4、其他（ IGF-1R抑制劑Ganitumab ，吉非替尼， F

14、GFR抑制劑Dovitinib、Lucitanib ，組蛋白去乙酰化酶抑制劑Entinostat ）,,CDK4/6抑制劑,Palbociclib（ PALOMA-1,2 ,3）Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7）Abemaciclib（ MONARCH -1,2,3）,,CDK4/6是抗腫瘤的重要靶點,周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一類絲/蘇氨酸

15、激酶,與細(xì)胞周期素D(cyclin D)結(jié)合,調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換。在很多腫瘤中,都存在"cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路"異常。這條通路的改變,加速了G1期進程,使得腫瘤細(xì)胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢。因此,對其的干預(yù)成為一種治療策略,CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點之一。,馬珂.國外醫(yī)藥（抗生素分冊）.2013;05.,CDK4/6和ER信號通路,,CDK4/6和ER信號通路,,Palboci

16、clib,PALOMA-1：II期,未治療晚期乳腺癌 Palbociclib+來曲唑 VS 來曲唑mPFS: 20.2m VS 10.2m p<0.05 OS無獲益PALOMA-2：III期,未治療晚期乳腺癌 Palbociclib+來曲唑 VS 來曲唑mPFS: 24.8m VS 14.5m p<0.05 OS未成熟 PALOMA-3：III期

17、,內(nèi)分泌治療進展后轉(zhuǎn)移性乳腺癌Palbociclib+氟維司群 VS 氟維司群mPFS: 9.5m VS 4.6m p<0.05 提前結(jié)束OS?,,Palbociclib,PALOMA-3：血清學(xué)樣本庫研究無ESR1突變者（mPFS期為9.5個月對3.8個月；HR = 0.44， P 0.0001）存在ESR1突變者（mPFS期為9.4個月對4.1個月；HR = 0.52，P= 0.0052）

18、PALOMA-3 ：亞洲亞組Palbociclib+氟維司群 VS 氟維司群mPFS: 9.2m-未達到VS 3.5m-9.5m（ 5.8m ）p<0.05 副作用：中性粒細(xì)胞減少：92%,,Palbociclib-氟維司群組的PFS顯著高于安慰劑-氟維司群組,Turner NC, et al. N Eng J Med.2015;373:209-19.,氟維司群+Palbociclib組的中位PFS為9.5個

19、月，顯著高于氟維司群的4.6個月(P<0.0001)。,不管絕經(jīng)狀態(tài)如何，以前是否接受過化療，PIK3CA突變狀態(tài)如何，氟維司群+palbociclib均比氟維司群+安慰劑顯著持續(xù)改善PFS,Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol.2016.,,,,Paloma3研究結(jié)果顯示，Palbociclib+氟維司群比氟維司群單藥顯著改善生活質(zhì)量,P=0.0313,Harbeck N, et al. An

20、nals of Oncology.2016;27:1047-1054.,研究結(jié)果顯示，Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好,這些結(jié)果均證實Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好，并且減少劑量的次數(shù)并不頻繁。,Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.,Palbociclib,安全性: 近似化療毒性, 無內(nèi)分泌低毒優(yōu)勢3-4度粒細(xì)胞減少: CDK4/6 54-66

21、%;,,,PALOMA-2,PALOMA-1,,,Ribociclib,MONALEESA-2：III期, 晚期乳腺癌,一線治療 Ribociclib+來曲唑 VS 來曲唑mPFS: 25.3m VS 16m p<0.05 OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治療或只有一線內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌，男或絕經(jīng)后女。 Ribociclib +氟維司群VS氟維司群2015.6.9-2

22、020.2.19 試驗中 MONALEESA-7： III期,未行內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性Ribociclib +戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26 試驗中,,MONALEESA-2,,MONALEESA-2,,MONALEESA-2,,Abemaciclib,MONARCH-1：II期

23、, 晚期乳腺癌,治療后進展,90%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移.Abemaciclib單藥mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期,未化療,晚期乳腺癌,內(nèi)分泌耐藥,無論絕經(jīng)與否, 60%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。Abemaciclib +氟維司群VS氟維司群mPFS 16.4m VS 9.3m p<0.05 腹瀉：86.4%，中性粒下降：46%MONARCH-3： III期,局部復(fù)發(fā),轉(zhuǎn)移,晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性Abem

24、aciclib +ANA/LET VS ANA/LET試驗中，年底出結(jié)果。,,依維莫司,TAMRAD：II期, AI治療后進展依維莫司+TAM VS TAMmPFS 8.6m VS 4.5m p0.05HR(-)亞組： mPFS 20.27m VS 13.08m p0.05,,依維莫司,BOLERO-3： III期, Her-2陽性的,曲妥珠耐藥,使用過紫杉類藥物的,進展期乳腺癌。依維莫司+wNH V

25、S wNHmPFS 7m VS 5.78m p>0.05PrECOG 0102:II期, AI耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。依維莫司+氟維司群 VS 氟維司群mPFS 10.4m VS 5.1m p<0.05mOS 無差異副作用：口腔炎，用地塞米松漱口 ：1~2級口腔炎風(fēng)險從65%降至20%,,Buparlisib,mTOR抑制劑治療進展的晚期乳腺癌Buparlisib+氟維司群 VS

26、氟維司群PIK3CA突變者中 mPFS 4.7m VS 1.6m p<0.05總體患者及無突變者，mPFS沒有區(qū)別。,,,,,乳腺癌是一種復(fù)雜的疾病，受多種信號通路的影響,Modified from Ma et al, Nature 2015,聯(lián)合治療是未來的一種治療方向,Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58

27、.,聯(lián)合治療,總結(jié),,總結(jié),一線晚期乳腺癌 mPFSFIRST： ANA 13.1m，F(xiàn)UL 23.4m mOS：ANA 48.4m，F(xiàn)UL 54.1m p<0.05FALCON： ANA 13.8m，F(xiàn)UL 16.6m 無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：ANA 13.8m，F(xiàn)UL 22.3m 有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：ANA 15.9m，F(xiàn)UL 13.8m PALOMA-1： LET 10.2m， PAL+LET

28、20.2m PALOMA-2： LET 14.5m， PAL+LET 24.8m MONALEESA-2： LET 16m， RIB+LET 25.3m,,總結(jié),二線或內(nèi)分泌耐藥的晚期 mPFSTAM、AI互換： 大約 3-4mCONFIRM：FUL 250mg 5.5m， FUL 500mg 6.5mChina CONFIRM: FUL 250mg 2.9m, FUL 500mg 5.8m PALOMA-3: FUL 4

29、.6m，PAL+FUL 9.5mMONARCH-1：ABE單藥5.7m（mOS:16m）MONARCH-2： FUL 9.3m，F(xiàn)UL+ABE 16.4m 未化療？TAMRAD：TAM 4.5m，TAM+EVE 8.6mBOLERO-2：EXE 3.2m，EXE+EVE 7.8mPrECOG 0102：FUL 5.1m，F(xiàn)UL+EVE 10.4mBELLE-3：FUL 1.6m，F(xiàn)UL+BUP 4.7m（PI3K突變亞組）,