依維莫司片制備及質(zhì)量研究.pdf

1、依維莫司是雷帕霉素衍生物，是新一代的mTOR抑制劑PI3K/AKT通路，它是一種絲氨酸/蘇氨酸。該藥物最先由諾華研制，2003年首次在瑞典上市用來預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。2009年3月在美國上市依維莫司片治療晚期腎癌，在舒尼替尼或索拉非尼治療無效情況下使用。依維莫司可以減緩腎癌細胞的生長，降低67％的死亡率，通過抑制腫瘤細胞的生長和增殖，直接作用于腫瘤細胞;通過作用于血管起到抑制作用減少腫瘤血管生成。
　　通過查閱F

2、DA及EMEA的相關(guān)資料可知，原研公司上市的依維莫司片現(xiàn)有2.5mg、5mg、10mg三個規(guī)格，但現(xiàn)有技術(shù)制備過程中存在殘留溶劑及穩(wěn)定性的問題，本論文以克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷為出發(fā)點，研究依維莫司2.5mg和10mg的處方工藝，創(chuàng)新點在于采用羥丙基纖維素代替羥丙甲纖維素制備固體分散體，然后再與其它輔料混合、篩分、壓片。并通過對依維莫司片處方的篩選、溶出曲線的研究及處方的確定，穩(wěn)定性考察及工藝參數(shù)的初步驗證，同時評價方法采用f2因子是評價依維莫

3、司與原研對照品的溶出行為，研究表明，溶出行為相似。
　　本文對依維莫司片分別進行了質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究，是為了更好控制產(chǎn)品質(zhì)量，提高產(chǎn)品質(zhì)量。從依維莫司片的性狀、鑒別、檢查（水分、含量均勻度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體等）測定進行研究，驗證溶出度、有關(guān)物質(zhì)和含量，該方法適合用于本產(chǎn)品的處方和制備工藝。結(jié)果表明，該方法專屬性強、測定結(jié)果準確、精密度高、線性范圍符合含量測定的要求，符合中國藥典2015版的規(guī)定，樣品與有關(guān)物質(zhì)能夠達到完全

4、分離效果。依維莫司峰與其異構(gòu)體峰及經(jīng)強制破壞后的降解產(chǎn)物峰均能有效分離，峰純度符合規(guī)定，且檢測的有關(guān)物質(zhì)遠低于藥典標準要求，本法可作為依維莫司片的檢查方法。
　　分別從本品的影響因素試驗、加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗三個方面給予了穩(wěn)定性考察。結(jié)果表明，經(jīng)高溫(60℃)、光照(4500Lx)、高濕（75％±5％及92.5％±5％）的強烈條件處理后，其中60℃高溫、高濕有關(guān)物質(zhì)明顯增加，光照條件、加速實驗符合《中國藥典》規(guī)定，表明依維莫司