靶向治療

1、腫瘤分子靶向治療,暨南大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教研室 聶 林,目標(biāo):掌握分子靶向治療的概念和分子靶向藥物的臨床應(yīng)用熟悉分子靶向治療的靶點(diǎn)和分子靶向藥物的特點(diǎn)了解分子靶向治療的分類重點(diǎn): 分子靶向藥物的臨床應(yīng)用難點(diǎn) : 分子靶向藥物的臨床應(yīng)用,腫瘤治療發(fā)展趨勢(shì),多學(xué)科綜合治療；生物治療成為必要的手段；靶向治療成為生物治療的新熱點(diǎn)。,分子靶向治療(Molecular Ta

2、rgeted Therapy),利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異,采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn),特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),促使腫瘤細(xì)胞凋亡。,分子靶向治療(Molecular Targeted Therapy),是指“針對(duì)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段”;其作用靶點(diǎn)可以是細(xì)胞表面的生長(zhǎng)因子受體或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的酶或蛋白質(zhì);廣義的

3、分子靶點(diǎn)則包括參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤(rùn)、淋巴轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移等過(guò)程的、從DNA到蛋白／酶水平的任何亞細(xì)胞分子。,腫瘤研究的深入,腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因和抑癌基因的 相互作用腫瘤微環(huán)境改變的影響,影響癌細(xì)胞的生存的因素,癌基因和抑癌基因決定癌細(xì)胞增殖或死亡。癌細(xì)胞增殖或死亡與否又受諸如DNA損傷、腫瘤微環(huán)境和應(yīng)急信號(hào)等影響。干細(xì)胞類似特性的癌細(xì)胞亞群在啟動(dòng)腫瘤發(fā)生過(guò)程中可能起關(guān)鍵作用。,理

4、想的靶向腫瘤的候選藥,能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動(dòng)尋找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶；不影響正常組織及正常細(xì)胞；既能殺滅腫瘤細(xì)胞，也能殺滅腫瘤干細(xì)胞；能進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部； 無(wú)免疫障礙；,分子靶向治療的靶點(diǎn),細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成,分子靶向藥物的分類,按藥物分子大小分類： 1、大分子單克隆抗體類 作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜外，與生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。Rituximab Tr

5、astuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotarg Campath  美羅華 赫賽汀 麥羅塔 坎帕斯 2、

6、小分子化合物類 作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜內(nèi)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。  Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Arastin Erbitux 格列衛(wèi)

7、 易瑞沙 阿瓦斯汀 愛必妥,分子靶向藥物的分類,按藥物作用靶點(diǎn)和性質(zhì)分類：小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑： Iressa、Tarceva抗EGFR的單抗： Erbitux抗HER-2的單抗： HerceptinBcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑： Glivec血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑： Avastin抗 CD20的單抗： Mebther

8、aIGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541mTOR激酶抑制劑：CCI-779泛素-蛋白酶體抑制劑：Bortezomib,分子靶向藥物的特點(diǎn),具有非細(xì)胞毒性和靶向性；具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用；臨床研究中不一定非達(dá)到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）；毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒性（cytotoxic）藥物有很大的區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。,分子靶向藥物的臨床應(yīng)用,小分子表皮

9、生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗EGFR的單抗抗HER-2的單抗Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑抗 CD20的單抗泛素-蛋白酶體抑制劑,小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑,作用機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié) 合位點(diǎn)上，截?cái)郋GFR生成信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而遏 制細(xì)胞的異常

10、增生和轉(zhuǎn)移。臨床療效： Iressa：適用于鉑類、泰素帝等化療失敗的NSCLC。 客觀緩解率 12-18% 維持有效時(shí)間 3.2個(gè)月 中位生存時(shí)間 6.5-7.6個(gè)月 Tarceva：?jiǎn)嗡幹委熅植客砥?、轉(zhuǎn)移性NSCLC。 中位生存期

11、 6.7個(gè)月副作用： Iressa—皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺病,表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）,ErbB 家族成員之一。EGFR由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，通過(guò)細(xì)胞外區(qū)結(jié)合配體（如 EGF、TGF-α和 HBEGF）而被激活。配體與EGFR結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)區(qū)的自動(dòng)磷酸化，以及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號(hào)傳導(dǎo)蛋白分子（包括 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由上述受體－配體復(fù)合物介導(dǎo)的下游信號(hào)

12、導(dǎo)致不同信號(hào)通路的激活。,抗EGFR的單抗（ Erbitux）,作用機(jī)制：特異性與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR,HER1,c-ErbB-1） 結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制表皮生長(zhǎng)因子與該受體的結(jié)合，阻 止相應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，從而抑 制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡。

13、 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌。與依立替康合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌， 腫瘤緩解率 22.9%，腫瘤進(jìn)展延遲 4.1個(gè)月。依立替康已治療失敗，可單獨(dú)使用， 腫瘤反應(yīng)率 10.8%，腫瘤進(jìn)展延遲 1.5個(gè)月。 副作用： 過(guò)敏反應(yīng)、呼吸困難、低血壓。,抗HER-2的單抗（ Herceptin ）,作用機(jī)制：與HER

14、-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳遞通路； 加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達(dá)下調(diào)； 在PBMC存在時(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞株可介導(dǎo)抗體依賴 的細(xì)胞毒作用，殺傷靶細(xì)胞；抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子的生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長(zhǎng)。

15、臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性乳腺癌?！　　　　　　　嗡幹委熁熓〉霓D(zhuǎn)移性乳腺癌， 　　　　　　腫瘤緩解率 15%，中位緩解期 9.1個(gè)月， 　　　　　　中位存活期 13個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間 3.1個(gè)月， 　　　　　　 中位治療失敗時(shí)間 2.4個(gè)月。副作用： 心臟毒性。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制（ Glivec ）,作用機(jī)制：特異性抑制V-ab1的表達(dá)及bcr-ab1細(xì)胞的增殖；

16、 是PDGF-R和SCF受體c-Kit的強(qiáng)抑制劑， 能抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)。臨床療效：適用慢性髓細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病， 惡性胃腸道間質(zhì)瘤。副作用：皮疹、腹瀉。,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（Avastin）,作用機(jī)制：與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，阻止新生血管形成。臨床

17、療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療。 與化療藥物合用，增強(qiáng)化療效果。 中位生存期 20.3個(gè)月（與單純化療組比較提高4.7個(gè)月） 中位無(wú)進(jìn)展生存期 10.6個(gè)月（與單純化療組比較提高4.2個(gè)月） 總反應(yīng)率 45% （與單純化療組比較提高10%）副作用：胃腸穿孔、出血、心衰。,抗 CD20的單抗(Mebthera),作用機(jī)制：激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴細(xì)胞

18、 介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽(yáng)性的 B淋巴瘤細(xì)胞；增加化療藥物，如CDDP、 VP-16的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。臨床療效：適用難治/復(fù)發(fā)的濾泡型B細(xì)胞NHL，彌漫 性大B細(xì)胞型NHL。副作用：過(guò)敏反應(yīng)。,分子靶向藥物的發(fā)展方向多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷,EGFR家族抑制劑,表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal

19、 Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB2), ErbB3, ErbB4。EGFR被激活后可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和血管生成,并通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)使細(xì)胞生長(zhǎng)失控。在NSCLC中,有40%~80%的患者表現(xiàn)為EGFR高表達(dá),同時(shí)還有EGFR家族其他成員和不同配體的程度不一的表達(dá)。,EGFR在人類癌癥中所扮演的角色,EGFR 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程、修復(fù)和存活，并與腫瘤的

20、轉(zhuǎn)移有關(guān)。特定的配體（如表皮生長(zhǎng)因子/EGF 、 a轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子/ TGF -a）與EGFR結(jié)合后可激活受體并觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)從而影響細(xì)胞增殖。許多人類癌癥的癌細(xì)胞表面表達(dá)EGFR。阻斷EGFR 可能抑制EGFR表達(dá)陽(yáng)性腫瘤的生長(zhǎng)或進(jìn)展。正常細(xì)胞表面也存在EGFR的表達(dá)。,,,,,,EGFR 在特定人類癌癥中的表達(dá)情況,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Salomon (1995); Chow (1997),31-48

21、%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998),40-63%,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997),35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,腎癌,Fujino (1

22、996); Fontanini (1998),40-90%,非小細(xì)胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,頭頸部腫瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,結(jié)直腸癌,參考文獻(xiàn),腫瘤的 EGFR 表達(dá)百分比,腫瘤類型,,,,EGFR在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)和存活、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)

23、移中扮演了重要的角色。 EGFR在人類腫瘤中有很高的表達(dá)率，并與預(yù)后不良、生存降低和/或轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。 EGFR 阻斷劑的作用原理是：,EGFR 總結(jié),阻斷磷酸化和信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致多種抗腫瘤機(jī)制 增強(qiáng)放化療的抗腫瘤效應(yīng),EGFR酪氨酸激酶抑制劑,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市2

24、005年2月26日正式在我國(guó)上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可抑制EGFR-TK常見的毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉，間質(zhì)性肺病。,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái),肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從IPASS研究開始,Tony Mok et al N Engl J Med 2009. 361.,十項(xiàng)隨機(jī)III期臨床研究驗(yàn)證了TKI的卓越療效,1.Mok et al NEJM 2009,2 .Lee et al WCLC

25、 2009, 3.Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.4.Maemondo NEJM 2010, 5.Zhou et al ESMO 2010, 6.Rosell Lancet Oncol 2012.7.Yang JC et al ASCO 2012, 8.Wu YL et al ASCO 2013. 9.Yuankai Shi. Abs 9041 ASCO 2016. 10. Wu YL, An

26、nals of Oncology, 2015, 26 1883–1889,隨著靶點(diǎn)選擇的精確，TKI 帶來(lái)的生存獲益越來(lái)越顯著,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4

27、. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,肺癌臨床治療策略的變革,2005年之前,2005-2009,2009-2016,未來(lái),化療,化療 靶向治療,靶向治療 化療,一代靶向治療 二代靶向治療,,,,,化療抗血管生

28、成治療 免疫治療,明確靶點(diǎn)是肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ),1. Yuankai Shi et al. ,PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013.154-163 2. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109.,EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因1,2,亞

29、洲 (n=1482),為了明確驅(qū)動(dòng)基因以指導(dǎo)臨床多部指南均強(qiáng)調(diào)治療前的基因檢測(cè),晚期非鱗癌的NSCLC患者應(yīng)進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)；除了從不吸煙或者很少吸煙的鱗癌患者（每年<15包）外，已確診鱗癌患者不推薦進(jìn)行EGFR檢測(cè),美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南,歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ESMO）指南,腺癌、大細(xì)胞癌、NOS (not otherwise specified，即組織學(xué)類型無(wú)法確定) 等NSCLC應(yīng)進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)；

30、非吸煙、小活檢標(biāo)本或混合型組織學(xué)類型的鱗癌患者也可考慮進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)；可采用多種方法進(jìn)行檢測(cè),美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) （ASCO）,所有肺腺癌患者（或者混合腺癌成分的肺癌），不考慮性別，種族和吸煙情況的特征，都應(yīng)進(jìn)行EGFR檢測(cè),中國(guó)非小細(xì)胞肺癌EGFR突變檢測(cè)專家共識(shí),所有肺腺癌患者（或者混合腺癌成分的肺癌），不考慮性別，種族和吸煙情況的特征，都應(yīng)進(jìn)行EGFR檢測(cè),EGFR基因突變檢測(cè)目前存在的問(wèn)題,臨床上約10-15%的

31、患者無(wú)法獲得組織標(biāo)本。1,一代TKI耐藥后的二次活檢困難較大，難以通過(guò)二次活檢實(shí)時(shí)監(jiān)控耐藥進(jìn)展情況。2,1.,2.,1. J-Y Douillard et al British Journal of Cancer (2014) 110, 55–622. Christos Chouaida et al Lung Cancer 86 (2014) 170–173 3. Hua Bai et al PLOS one February 2

32、013 | Volume 8,,,,,所有患者均可獲取，無(wú)創(chuàng)，獲取方便,可反復(fù)多次獲取，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，提高全程管理水平,便于獲取,實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè),ctDNA血液檢測(cè)可作為組織檢測(cè)的有效補(bǔ)充,IFUM研究：血液檢測(cè)陽(yáng)性可以指導(dǎo)TKI用藥,IFUM(易瑞沙后續(xù)評(píng)估)研究中，血液與配對(duì)組織不同EGFR突變狀態(tài)患者ORR的一致，19外顯子缺失患者PFS也一致(10.3月 vs 9.6月),ctDNA檢測(cè)EGFR突變陽(yáng)性可用于指導(dǎo)EGFR-TKI治

33、療,Douillard, J.-Y., et al. (2014). " Journal of Thoracic Oncology 9(9): 1345.,指南推薦TKI耐藥后進(jìn)行基因檢測(cè)，指導(dǎo)后續(xù)治療,,NCCN Guidelines Version 3.2017,,,對(duì)于明確的突變陽(yáng)性患者，（包括19DEL及L858R）均首選推薦的應(yīng)為TKI治療,NCCN Guidelines Version 3.2017,,EGFR突

34、變陰性患者： 一線不推薦TKI治療EGFR突變未知患者：一定不可錯(cuò)失二線TKI治療機(jī)會(huì),Erlotinib(OSI-774, Tarceva）,口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑美國(guó)FDA于2004年11月批準(zhǔn)Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。主要毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉,推薦劑量是150mg/d,EGFR家族單克隆抗體,Cetuximab(IMC-C225,Erbitux),EGFR的IgG1單克隆抗體直

35、接對(duì)抗細(xì)胞外EGFR配體,抑制腫瘤生長(zhǎng)耐受性好,最常見的毒副反應(yīng)是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐。建議d1的負(fù)荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2。,Transtuzumab(Herceptin,赫賽汀),人源化的抗HER2/neu單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞的HER2/neu高度特異性結(jié)合,阻斷細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)的傳導(dǎo),抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),并誘導(dǎo)體內(nèi)NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。HER2/neu

36、3+的患者對(duì)Herceptin反應(yīng)較好。,抗血管生成藥物,血管生成對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)擴(kuò)張是至關(guān)重要的,一些特殊的細(xì)胞產(chǎn)物和因子可以促進(jìn)血管的生成,抑制血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)的一種重要的靶向治療方法。抗血管生成藥物是由各種不同作用機(jī)制組成的一大類藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。,腫瘤血管生成理論,1971年, Dr.Folkman等提出可通過(guò)阻斷腫瘤血管的生成來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng),防止腫瘤的轉(zhuǎn)移?；谀[瘤血管生

37、成機(jī)理,抑制腫瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖!遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;(2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞;(3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)因子表達(dá)。,腫瘤生長(zhǎng)與血管生成機(jī)制,(Folkman,J.Ann. Surg., 1972),,,第一步：直徑大于1～2 mm3的腫瘤釋放VEGF及招募 bFGF因子啟動(dòng)腫

38、瘤血管生成步驟。,第二步：VEGF及bFGF刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。,第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制正在形成的腫瘤血管。,第四步：在內(nèi)皮細(xì)胞表面可以識(shí)別血管內(nèi)皮抑制素的特異性受體誘導(dǎo)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。,第五步：攜帶營(yíng)養(yǎng)的新形成的血管被破壞。,第六步：由于缺少營(yíng)養(yǎng)供給，腫瘤細(xì)胞死亡。,圖⒈ Folkman教授的理論及血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）的作用機(jī)理,腫 瘤

39、血 管 生 成,腫瘤,4. 腫瘤新生血管形成,1. 分泌血管形成因子,3. 內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移,2. 對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用,毛細(xì)血管出芽,,,,,VEGF抑制劑,藥物作用點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有兩個(gè)：一為單克隆抗體與生長(zhǎng)因子或受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷信號(hào)通路的傳導(dǎo)；二是采用小分子化合物在細(xì)胞內(nèi)阻斷該關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達(dá)到抑制和阻斷信號(hào)通路的目的。,VEGF抑制劑,VEGF和VEGFR是

40、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過(guò)程中最重要的分子。VEGF有5個(gè)異構(gòu)體,VEGF可與VEGFR1、2結(jié)合而啟動(dòng)血管生成。肺癌中VEGF的表達(dá)率約40%~50%,其表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。VEGFR的表達(dá)也與腫瘤預(yù)后相關(guān)。,Bevacizumab(貝伐單抗，商品名Avastin),人源化的鼠抗VEGF單克隆抗體其常見的毒副反應(yīng)是高血壓、血栓形成、蛋白尿(偶見腎病綜合征)和鼻衄。bevacizumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇的化療

41、治療轉(zhuǎn)移性NSCLC, 尤其在非鱗癌的病理類型中效果更好。,ZD-6474,口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對(duì)EGFR-TK同樣有抑制作用。臨床前研究顯示口服ZD-6474可明顯抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),包括NSCLC。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示,ZD-6474的耐受性好,MTD為300mg/d。目前正在進(jìn)行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。,內(nèi)皮抑制素(Endostatin),能特異性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抑制腫瘤生長(zhǎng)。重組

42、人Endostatin的臨床研究顯示了其在人體中的安全性,且對(duì)晚期實(shí)體瘤有一定的療效。,恩 度 Ⅲ 期 臨 床 試 驗(yàn),NSCLC初治或復(fù)治493例PS 0-2Ⅲ／Ⅳ期,NVB25mg/m2,NVB25mg/m2,,YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,隨機(jī)分組,NVB25mg/m2,CDDP30mg/m2,NVB25mg/m2,,d21

43、,d1,d2,3,4,d5,安慰劑(NS 3.5ml)+NS250ml IV gtt,全國(guó) 24 個(gè)中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治= 2：1試驗(yàn)組：對(duì)照組= 2：1,CDDP30mg/m2,d1-14,恩 度 Ⅲ 期 臨 床 試 驗(yàn),表9.兩組患者的療效比較,總　　結(jié),恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長(zhǎng)患者腫瘤緩解及生存時(shí)間。恩度不增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提

44、高生活質(zhì)量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等?；颊呱媾c恩度使用周期相關(guān)，臨床可推薦患者盡早使用恩度、且在能耐受的情況下盡可能延長(zhǎng)使用恩度的時(shí)間。,沙利度胺(thalidomide,反應(yīng)停),能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子bFGF和VEGF的表達(dá)，具有抗血管生成的作用,Ⅰ、Ⅱ期的臨床研究證實(shí)其在多種腫瘤中有抗腫瘤的作用而且毒副作用小。沙利度胺用于晚期NSCLC的初步數(shù)據(jù)證實(shí)了其用于NSCLC的可行性。,靶向治療存在的疑惑,同一靶點(diǎn)藥

45、物，治療有效的腫瘤卻不同。 （EGFR: Iressa 、Tarceva、 Erbitux )同一靶點(diǎn)藥物，治療同一腫瘤的療效卻不同。 （ EGFR: Iressa 、Tarceva )同一種藥物，治療治療同一腫瘤有效的人群不同。 （Iressa）EGFR在頭頸部腫瘤表達(dá)高，為何沒有批準(zhǔn)治療此類腫瘤 的EGFR的靶向藥物。耐藥性問(wèn)題。,展 望,了解靶向藥物及其治療的分子