抗血小板藥物在腦缺血疾病中的個體化治療講解

1、抗血小板藥物在腦缺血疾病中的個體化治療,嘉興市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科胡旻雷,,抗血小板藥物是治療腦缺血性卒中的基石。但使用中是否會有以下疑問： 1、不管男女老少，高矮胖瘦，全部使用統(tǒng)一劑量，怎么才能體現(xiàn)個體化差異？2、如何去根據(jù)個體不同差異選擇抗血小板藥物的種類及劑量？3、長期使用抗血小板藥物，如果知道它是否有療效，有無抵抗？,,抗血小板治療2013專家共識 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會根據(jù)近年來國內(nèi)外抗血

2、小板治療相關(guān)臨床試驗結(jié)果和最新的指南組織專家撰寫本共識，以推進我國抗血小板治療的規(guī)范化。,常用的抗血小板藥物的種類及藥理,常用抗血小板藥物有以下幾種： 1. 血栓素A2（TXA2）抑制劑：阿司匹林或乙酰水楊酸是臨床上廣泛應(yīng)用的血栓素抑制劑，是目前抗血小板治療的基本藥物。 2. 二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體拮抗劑：ADP存在于血小板內(nèi)的高密度顆粒中，與止血及血栓形成有關(guān)。分為：噻吩吡啶類藥物：氯吡格雷，普拉格雷。

3、非噻吩吡啶類藥物：替格瑞洛。 3. 血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拈抗劑：血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可提供最強的抗血小板作用。包括環(huán)七肽的依替巴肽，以及非肽類拮抗藥物替羅非班和拉米非班。 4. 其他抗血小板藥物：蛋白酶激活受體-1（Prolease-Activated Receptors，PAR）拮抗劑。西洛他唑。,缺血性卒中和TIA 的抗血小板治療,（一）非心源性卒中 臨床推薦：（1）抗血小板藥物優(yōu)于口服

4、抗凝藥物?？蛇x氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林75～150 mg/d。對于高危患者，氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林。（2）考慮出血風(fēng)險，不推薦常規(guī)使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷；但對于ACS或1年內(nèi)冠狀動脈內(nèi)支架植入患者，應(yīng)聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100～300 mg/d。,缺血性卒中和TIA 的抗血小板治療,（二）心源性卒中 1. 心臟瓣膜病 臨床推薦：（1）合并風(fēng)濕性二尖瓣病變的患者，無論是否合并心房顫動，不建議在抗凝基礎(chǔ)上加

5、抗血小板藥物。（2）對已規(guī)范口服抗凝的風(fēng)濕性二尖瓣病變的缺血性卒中或TIA患者，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件時，可加用抗血小板治療。（3）對有缺血性卒中或TIA病史的二尖瓣脫垂或二尖瓣鈣化患者，可單用抗血小板治療。,缺血性卒中和TIA 的抗血小板治療,（二）心源性卒中 2. 人工瓣膜置換后 臨床推薦：應(yīng)用抗凝藥物仍發(fā)生卒中而無出血高風(fēng)險的患者，在華法林基礎(chǔ)上可加阿司匹林100 mg/d，保持國際標準化比值（INR）2.0～3.0。,缺

6、血性卒中和TIA 的抗血小板治療,（二）心源性卒中 3. 卵圓孔未閉（PFO） 臨床推薦：（1）既往有缺血性卒中或TIA的PFO患者，可用抗血小板治療。（2）在隱源性卒中和PFO或房間隔膜部瘤的患者，給予阿司匹林50～100 mg/d。,缺血性卒中和TIA 的抗血小板治療,（三）卒中急性期 臨床推薦：（1）未溶栓治療且無阿司匹林禁忌證的患者發(fā)病后盡早服用阿司匹林150～300 mg/d，急性期后阿司匹林75～150 mg

7、/d。（2）溶栓治療者，抗血小板藥物應(yīng)在溶栓后24 h開始使用。（3）對不能耐受阿司匹林者，用氯吡格雷等其他抗血小板藥物。（4）對缺血性卒中再發(fā)的高?；颊呷鐭o高出血風(fēng)險，缺血性卒中或TIA后的第1個月內(nèi)，阿司匹林75 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d優(yōu)于單用阿司匹林。,缺血性卒中和TIA 的抗血小板治療,（四）、心房顫動 臨床推薦：（1）卒中高?；颊撸–HADS2≥2），不推薦雙聯(lián)抗血小板或單用阿司匹林替代口服抗凝藥；中低?；?/p>

8、者（CHADS2＝1）建議服用口服抗凝藥或阿司匹林；低危患者（CHADS2＝0）可不服用抗血栓藥物。（2）發(fā)生卒中的中、高危心房顫動合并ACS患者，可口服抗凝藥聯(lián)合一種抗血小板藥物（如氯吡格雷）。對于卒中低危心房顫動合并ACS患者，可僅用雙聯(lián)抗血小板藥物。（3）卒中高危的心房顫動患者PCI后，短期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷及口服抗凝藥。植入BMS者三藥聯(lián)用1個月，DES者至少聯(lián)用3～6個月。此后口服抗凝藥聯(lián)合一種抗血小板藥物治療至1年。

9、1年以后若無冠狀動脈事件可長期單用口服抗凝藥。（4）出血高?；颊?，可選擇華法林聯(lián)合氯吡格雷，植入BMS者二藥聯(lián)用1個月，DES者1年。,缺血性卒中和TIA 的抗血小板治療,（五）、心腦血管疾病的一級預(yù)防 臨床推薦：（1）合并下述3項及以上危險因素者，建議服用阿司匹林75～100 mg/d：男性≥50歲或女性絕經(jīng)期后、血壓控制到＜150/90 mm Hg、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖（體質(zhì)指數(shù)≥28 kg/m2）、早發(fā)心腦血管疾病家族史（

10、男＜55歲、女＜65歲發(fā)病史）、吸煙。（2）合并CKD的高血壓患者建議用阿司匹林。（3）不符合上述標準的心血管低危人群或出血高風(fēng)險人群不建議使用阿司匹林；30歲以下或80歲以上人群缺乏阿司匹林一級預(yù)防獲益的證據(jù)，須個體化評估。（4）所有患者使用阿司匹林前應(yīng)權(quán)衡獲益／出血風(fēng)險比。（5）對阿司匹林禁忌或不能耐受者，可以氯吡格雷75 mg/d口服替代。,缺血性卒中和TIA 的抗血小板治療,（六）、抗血小板治療的其他主要問題 （一）抗血小板治

11、療出血風(fēng)險評估和處理 臨床推薦：（1）用CRUSADE出血風(fēng)險預(yù)測模型，對患者出血風(fēng)險個體化評估。（2）采用TIMI/GUSTO/BAIRC方法對出血情況定義分類。（3）胃腸道出血高?；颊叻每寡“逅幬铮?lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑。（4）輸血對預(yù)后可能有害，血液動力學(xué)穩(wěn)定、紅細胞壓積≥25％或血紅蛋白水平＞70 g/L患者不應(yīng)輸血。 出血并發(fā)癥的預(yù)防處理：預(yù)防出血包括選擇安全的藥物、適宜劑量、減少聯(lián)合抗栓和

12、抗血小板治療的時間以及選擇橈動脈徑路等。目前沒有逆轉(zhuǎn)抗血小板藥物活性的有效方法。輸注新鮮的血小板是唯一可行的方法。盡管輸血對臨床預(yù)后有不利影響，血液動力學(xué)穩(wěn)定，血紅蛋白水平低于70 g/L時輸血可獲益。,缺血性卒中和TIA 的抗血小板治療,（六）、抗血小板治療的其他主要問題二） 血小板反應(yīng)多樣性（Variability of Platelet Response，VPR） 臨床推薦：（1）VPR由多因素、基因多態(tài)性所致血小板反應(yīng)差

13、異對個體臨床結(jié)果影響還不能肯定，CYP2C19基因型檢測臨床應(yīng)用價值有限，不推薦常規(guī)進行。（2）可對存在高血栓風(fēng)險的患者聯(lián)合進行傳統(tǒng)光電比濁法和新型快速血小板功能檢測。（3）存在氯吡格雷低反應(yīng)性時，可增加氯吡格雷的劑量，加用或換用抗栓藥物，需注意高出血風(fēng)險。在氯吡格雷低反應(yīng)的患者中，其他新型P2Y12受體抑制劑也應(yīng)是一種選擇。,個體化治療,指南中標準治療，但每個人均有個體差異，男女有別，高矮胖瘦，用藥后是否有抵抗，是否消化道出血等副作用

14、.......。所以應(yīng)該個體化治療！,一、阿司匹林抵抗,阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）是指阿司匹林不能預(yù)防血栓形成事件的發(fā)生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一種現(xiàn)象。分為：臨床AR及生化AR。目前，用來評價阿司匹林及其他抗血小板藥物的實驗技術(shù)雖然較多，但尚未形成規(guī)范，達成共識的檢測方法和技術(shù)更少。據(jù)統(tǒng)計，5%～60%的病人會產(chǎn)生阿司匹林抵抗，從而導(dǎo)致重大血管事件發(fā)生的危險性相應(yīng)增高,一、阿司匹林抵

15、抗,阿司匹林抵抗的影響因素：1、女性 是男性的2倍。2、種族 黑人>白種>拉丁>亞裔3、超重及肥胖。4、血脂代謝異常：發(fā)現(xiàn)TG,TC,LDL-C升高級HDL-C降低是AR高危因素。5、糖尿病。不能獲益。,一、阿司匹林抵抗,阿司匹林抵抗的影響因素：6、慢性腎功能不全 AR發(fā)生率顯著升高。7、 心腦血管血栓性疾病。,一、阿司匹林抵抗,阿司匹林抵抗機制：1、COX-1基因多態(tài)化。 2、COX

16、-2mRNA的過度表達。3、GPⅡbⅢa受體基因多態(tài)性。,一、阿司匹林抵抗,阿司匹林抵抗的識別及實驗室診斷：1·、測定出血時間（BT):受試者服用阿司匹林后，測定血液止血時間。 公認標準：服藥后BT小于服用前BT+2倍服藥前標準差，提示BT不延長，認為存在AR.BT是唯一反映血小板體內(nèi)激活的檢測方法，操作簡單而快速，由于存在主客觀因素，目前僅用于AR初篩。,一、阿司匹林抵抗,阿司匹林抵抗的識別及實驗室診斷：2·

17、、尿11-脫氫（DH)-TXB2測定 尿11-脫氫（DH)-TXB2是血液TXA2穩(wěn)定代謝中間產(chǎn)物，聯(lián)合血TXB2測定，能較好評價COX-1途徑和非COX-1途徑所產(chǎn)生的TXA2水平。研究發(fā)現(xiàn)，尿11=DH-TXB2水平能預(yù)測心腦血管事件死亡復(fù)合終點的危險性。但該方法也收到主觀和客觀因素影響，該方法的重復(fù)性，敏感性，及特異性有待進一步研究.,一、阿司匹林抵抗,阿司匹林抵抗的識別及實驗室診斷：3、血小板功能快速檢測法（Ver

18、ify Now-ASA系統(tǒng)） 以枸櫞酸化的全血標本， 37度標準溫度下，以帶正電荷的抗氧化劑為誘導(dǎo)劑，使血小板激活聚集，比濁法測樣品透光度來反映血小板聚集功能，以阿司匹林反應(yīng)單位(ARU)作為檢測結(jié)果，ARU在50以上，認為存在AR.此方法所需血液標本少，無需對標本進行特殊處理，操作簡單而快速，已應(yīng)用予臨床，但其結(jié)果受到GP2b3a受體拮抗劑，非甾體類消炎藥等影響，評價血小板功能的價值有待進一步研究。,一、阿司匹林抵抗,阿

19、司匹林抵抗的識別及實驗室診斷：4、血小板功能分析儀(PFA-100) 可反映血小板聚集功能，此方法模擬體內(nèi)血小板聚集方式，操作簡捷，是評價血小板功能的常用方法，但不能針對性反映阿司匹林的血小板功能，而且受血細胞容積和VWF因子的影響。,一、阿司匹林抵抗,阿司匹林抵抗的識別及實驗室診斷：5、光學(xué)比濁法血小板聚集功能分析檢測 花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集反映被認為是目前檢測AR的“金標準”。該方法作為血小板聚集試驗，

20、比光鏡下血小板聚集試驗更敏感，而且操作簡單，但在體外離心可能會引起血小板聚集而造成誤差，可重復(fù)性不高，不同實驗室結(jié)果可比性較差，限制其臨床應(yīng)用。,一、阿司匹林抵抗,阿司匹林抵抗的識別及實驗室診斷：6、流式細胞儀檢測血小板膜糖蛋白 該方法能比較準確的反映血小板被激活的狀態(tài)，結(jié)果較為可靠，但檢測成本高，操作復(fù)雜，檢測時間較長，使用受限。。,一、阿司匹林抵抗,阿司匹林抵抗的識別及實驗室診斷：7、血栓彈力圖(TEG)

21、 血小板抑制花生四烯酸作為激活劑誘導(dǎo)血小板的激活聚集，氯吡格雷抑制二磷酸腺苷作為激活劑誘導(dǎo)血小板的激活聚集。血小板圖是通過計算處理不同誘導(dǎo)劑下未被激活的血小板比例，即相應(yīng)激活劑作用下血小板抑制率，反映血小板藥物療效。該方法以全血作為標本，操作較簡單方便，接近在體血小板活化的真實情況。 。,二、氯吡格雷抵抗,目前已有很基礎(chǔ)和臨床研究證實CPGR存在。一般而言，PLT對CPG的反應(yīng)不同，對它們?nèi)狈Ψ磻?yīng)或反應(yīng)降低，稱之為

22、CPGR[1] [1]。但是，國際上尚缺乏公認的一致性標準。不同研究采用的定義大都是經(jīng)驗性的。 CPGR的發(fā)生率波動于4.2%～31%,二、氯吡格雷抵抗,CRGR的機制1、遺傳因素 :P2Y12受體的過分表達可引起血小板反應(yīng)性的增加，導(dǎo)致CRG抗血小板療效的下降。2、劑量因素：CPG的抗PLT效果是劑量依賴性的。 負荷量為300mg的CRG達到穩(wěn)態(tài)需2-4小時，若無負荷劑量需4-7天。3、 CPG的吸收和生物轉(zhuǎn)化：CYP3A4的

23、代謝活性與CPGR相關(guān)，其中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致CPG抗PLT聚集效果的變化。劑量不足、胃腸道吸收障礙將導(dǎo)致進入肝臟的藥物量發(fā)生變化。4、藥物的互相作用,二、氯吡格雷抵抗,CPG抵抗的檢測1、光透下血小板聚集率：常用手段，“金標準”2、流式細胞儀檢測3、血栓彈力圖4、其他,二、氯吡格雷抵抗,CPG抵抗的基因檢測 CYP2C19*2基因檢測：有研究表明 CYP2C19*2基因突變可能是造成藥物代謝異常的影響因素?；蛲?/p>

24、變率超過10%。有條件的機構(gòu)，可以對 CYP2C19*2基因進行基因多態(tài)性檢測。其他基因：CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP3A4等,,阿司匹林和氯吡格雷抵抗檢測方法的局限性盡管血小板功能檢測實驗較多，但均存在一定的局限性， 對判斷AR及CPGR的準確性和科學(xué)性具有一定的影響。因此有關(guān)AR及CPGR檢測標準的統(tǒng)一，有待進一步深入研究。,三、抵抗后應(yīng)對策略,發(fā)現(xiàn)“抗血小板藥物抵抗”的高?；颊?，并未愈積極的抗血小板或抗

25、栓治療以實現(xiàn)治療的個體化，將是今后抗血小板治療的重要方向。目前應(yīng)對的策略尚無統(tǒng)一的標準。,三、抵抗后應(yīng)對策略,1、嚴格按照各種疾病指南要求規(guī)范應(yīng)用抗血小板藥物。2、提高患者服藥依從性，去除吸煙、糖尿病、高血脂等危險因素。3、增加抗血小板藥物劑量。4、避免其他藥物的互相影響5、換用其他作用途徑的抗血小板藥物6、雙聯(lián)抗血小板藥物。7、新型藥物的使用8、改用其他資料途徑的藥物如抗凝藥物9、其他,三、抵抗后應(yīng)對策略,一）、藥

26、物的互相作用,1、布洛芬和阿司匹林,,三、抵抗后應(yīng)對策略,一）藥物互相作用,2、他汀類與氯吡格雷,三、抵抗后應(yīng)對策略,,爭議,三、抵抗后應(yīng)對策略,一）藥物互相作用,3、PPI與氯吡格雷,不同PPI對氯吡格雷的影響,2012年抗血小板藥物消化道防治中國專家共識,1、阿司匹林導(dǎo)致的致命性消化道損傷的比例很低，平均每5000例接受阿司匹林治療的患者中出現(xiàn)1例嘔血，而阿司匹林每治療1000例患者每年減少19例嚴重心腦血管事件。因此，對于有適應(yīng)癥

27、的患者應(yīng)長期抗血小板治療，同事采取適當措施和減少消化道損傷的發(fā)生。同時，對消化道損傷高風(fēng)險的人群注意評估是否有必要服阿司匹林進行一級預(yù)防。2、阿司匹林長期使用的最佳劑量為75-100mg/d，小劑量阿司匹林也可導(dǎo)致消化道損傷，不同劑型阿司匹林引起消化道潰瘍及消化道出血的危險無明顯差異。3、ADP受體拮抗劑（氯吡格雷）可加重消化道損傷。4、消化道出血的高危人群：>=65歲，消化道潰瘍或出血病史、合并HP感染、聯(lián)合抗血小板治療或

28、抗凝治療、聯(lián)合使用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素治療的患者。,2012年抗血小板藥物消化道防治中國專家共識,5、對于長期服用抗血小板藥物的高危人群應(yīng)篩查并根除HP，可聯(lián)合應(yīng)用PPI或H2RA進行預(yù)防，首選PPI。6、發(fā)生消化道損傷后是否停用抗血小板藥物需平衡患者的血栓和出血風(fēng)險。出血穩(wěn)定后盡早恢復(fù)抗血小板治療。7、對于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷代替阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯(lián)合PPI治療。8、服用氯吡格雷的患者需聯(lián)合使

29、用PPI時，盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑。9、雙抗血小板治療時，如需合用PPI，建議連續(xù)使用不超過6個月，此后可換用H2RA或間斷使用PPI。10、臨床醫(yī)生和患者均需注意監(jiān)測長期服用抗血小板藥物治療時的消化道損傷，注意有無黑便，定期行糞便潛血及血常規(guī)檢查。,三、抵抗后應(yīng)對策略,二）增加藥物劑量,氯吡格雷的劑量關(guān)系,三、抵抗后應(yīng)對策略,三）、新型抗血小板藥物 1）、西洛他唑 C

30、ASISP研究結(jié)果顯示與阿司匹林相比,西洛他唑可能更為安全有效,有多個微出血點的患者應(yīng)慎重選擇阿司匹林治療,這部分患者,可選用西洛他唑為阿司匹林補充或替代藥物。2008年2月中國藥監(jiān)局批準培達增加新適應(yīng)癥: ---- 預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)(心源性腦梗死除外),三、抵抗后應(yīng)對策略,三）、新型抗血小板藥物 2）、替格瑞諾 不需要肝臟激活的活性藥物，作用起效快。

31、 在對氯吡格雷低反應(yīng)的患者中具有有效性，在 出血問題上，并沒有大出血的增加。 有不良反應(yīng)：呼吸困難，心室間歇，尿酸肌酐增加 2012年P(guān)CI指南已推薦。,三、抵抗后應(yīng)對策略,四）、聯(lián)合用藥 非心源性缺血性卒中或TIA急性期（3~7天內(nèi)）開始使用雙抗治療多個Meta分析有效，且安全性良好。雙抗治療時間不宜超過3個月，使

32、用1周后需再評估?？蛇x擇的雙抗組合包括氯吡格雷+阿司匹林、西洛他唑+阿司匹林、潘生丁+阿司匹林等。,,非心源性栓塞的缺血性卒中或TIA抗血小板治療推薦一覽,,三、抵抗后應(yīng)對策略,四）、聯(lián)合用藥 阿司匹林+氯吡格雷 A、指南中作為二級預(yù)防不常規(guī)推薦 a、MATCH研究 在近期（3個月內(nèi)）有缺血性卒中或 TIA病人，合用Aspirin 與Clopidogrel不

33、能減少缺血事件，但增加了出血的發(fā)生率 卒中絕對危險1% 致死出血絕對危險1.3% b、CHARISMA研究設(shè)計 阿司匹林組與阿司匹林＋氯吡格雷組主要療效無顯著性差異 c、SPS-3研究設(shè)計 雙抗較單抗并沒有降低近期腔隙性腦卒中患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(2.5%/年 vs 2.7%/年)。雙抗較單抗增加了大出血的風(fēng)險（2.1%/年 vs 1.1%/年，RR:1.97

34、）雙抗較單抗全因死亡增加（RR:1.52,P=0.004)。,三、抵抗后應(yīng)對策略,四）、聯(lián)合用藥 阿司匹林+氯吡格雷 B、急性期推薦：小缺血性卒中/TIA患者發(fā)病24 h內(nèi)可啟動阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，持續(xù)用藥90 d（Ⅱb，B/新建議） CHANCE研究設(shè)計CHANCE的結(jié)論：雙抗21天較單抗降低了高危TIA或小中風(fēng)患者90天卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險。雙抗較單抗并不增加出血的風(fēng)險

35、,四、特殊人群,一）、>75歲老年人治療決策需個體化老年人同樣從ASA＋氯吡格雷治療方案中獲益急性期抗血小板藥物應(yīng)酌情減量或不用ASA＋氯吡格雷長期治療劑量無需改變，阿司匹林計量建議每天不超過100mg,四、特殊人群,二）、低體重 避免使用普拉格雷,四、特殊人群,三）、女性女性患者血小板對刺激反應(yīng)性強，活化狀態(tài)下糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體比男性高50-80%年齡大于65的高血壓病女性，如血壓控制滿意可給予

36、ASA75mg或100mg隔日一次（2007AHA)女性應(yīng)用抗血小板藥物更容易發(fā)生出血，氯吡格雷使女性嚴重出血危險增加43%，男性僅增加21%（2007AHA)雙重藥物抵抗者女性vs男性67.7%vs26.9%(2008Debakey 中心）,四、特殊人群,四）、擬行手術(shù)或有創(chuàng)操作者擬行擇期CABG患者不建議停用ASA，術(shù)前氯吡格雷停用至少5天，最好7天緊急手術(shù)患者建議輸血小板或止血藥物IABP或床旁血濾患者低分子肝素減量或只

37、沖管使用，同時嚴密監(jiān)測血凝指標靜脈置管無需停藥或減量,四、特殊人群,五）、腎功能不全是ACS預(yù)后不良的獨立危險因素目前無證據(jù)顯示，對于輕中度腎功能不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷的劑量嚴重腎功能不全患者應(yīng)用目前所取得數(shù)據(jù)來自小樣本研究臨床應(yīng)用需謹慎，嚴格監(jiān)測GRF和肌酐等指標腎功能不全患者臨床應(yīng)用方案還需要更的研究以證實。,小結(jié),缺血性卒中（特別是非心源性）或TIA抗血小板治療總的原則：根據(jù)患者的風(fēng)險高低、有效性、安全性、耐