冠心病抗血小板治療

1、冠心病抗血小板治療的現(xiàn)狀與未來(lái),,沁陽(yáng)市人民醫(yī)院張保柱,2004年,全球死亡原因排序,2030年,World Health Statistics 2008,冠心病嚴(yán)重威脅全人類健康,,中國(guó)冠心病死亡例數(shù)位列世界第二,2002年WHO心血管疾病調(diào)查數(shù)據(jù),俄羅斯：674881,中 國(guó)： 702925,印 度：1531543,全球前三大國(guó),,,,,,中國(guó)冠心病死亡呈明顯上升趨勢(shì),BMC Public Health 2008, 8

2、:394,,,,,,,,,,,,,,,2000 2010 2020 2030,1200000,,1000000,800000,600000,400000,200000,0,,,,65-84歲CHD死亡35-64歲CHD死亡,,CHD年死亡人數(shù),泡沫細(xì)胞,脂質(zhì)條紋,間質(zhì)損害,粥樣斑塊,纖維化斑塊,多重?fù)p傷/ 破裂,內(nèi)皮功能障礙,從第1個(gè)10年,從第3個(gè)10年,從第4個(gè)10年,發(fā)生進(jìn)展

3、的主要原因：脂質(zhì)聚集,平滑肌和膠原,血栓形成,血腫,Circulation. 1995; 92: 1355 - 1374.,,冠心病的發(fā)病機(jī)制,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成過(guò)程,,抗血小板,抗凝,纖溶,,,,,,,,,,,,血小板黏附激活、聚集,血細(xì)胞,凝血瀑布激活,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖維蛋白交聯(lián),,,,,,纖維蛋白降解,纖溶酶,,,,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂,,,－,－,,,,＋,抗血小板是抗栓治療最重要的手段之一,主要抗血小板治

4、療藥物,,,,,,,,,GP IIb/IIIa,,,,,GP IIb/IIIa,,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗劑,氯吡格雷,阿司匹林,,腺苷,,,,,,,,,,,,,ADP,AMP,前列環(huán)素,,,,潘生丁,攝取,,,,,冠心病患者服用阿司匹林可獲益,循證醫(yī)學(xué)的大量研究顯示，阿司匹林應(yīng)用于急性心肌梗死、穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛以及冠脈血管重建（PCI及CABG）均

5、可使患者受益?，F(xiàn)已明確，冠心病患者應(yīng)用阿司匹林可以減少心肌梗死的危險(xiǎn)。對(duì)于冠心病的高危人群，阿司匹林可以減少發(fā)展為癥狀性冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。,ISIS-2研究：阿司匹林顯著降低MI患者死亡率,死亡率,入選了發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的17187例病人，隨機(jī)分成 阿司匹林組（n=8587例）；安慰劑組（n=8600例）。給予腸溶阿司匹林162.5 mg/d，口服1個(gè)月，5周時(shí)治療組血管性死亡率顯著低于安慰劑組，危險(xiǎn)降低23%，隨訪15個(gè)月，兩組

6、仍有顯著差異，治療組的總死亡率也明顯下降。,Lancet 1988;ii:349-60,阿司匹林顯著降低NSTE ACS患者的死亡或心梗發(fā)生率,4個(gè)隨機(jī)研究的薈萃分析： 死亡/心梗相對(duì)降低 53％,,European Heart Journal (2007) 28, 1598–1660,指南對(duì)STE-MI患者使用阿司匹林的推薦,ACCP8指南對(duì)于急性STEMI患者，無(wú)論是否行溶栓治療，推薦醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行初步檢查后給予阿司匹林(160

7、~325mg口服)(1A級(jí))，隨后長(zhǎng)期治療(75~162mg/d口服)(1A級(jí))。,AHA/ACC2007 STE-ACS指南不論STEMI患者是否采用溶拴治療進(jìn)行再灌注治療，都應(yīng)該在阿司匹林的基礎(chǔ)上每天聯(lián)合口服氯吡格雷75mg。,ESC2008 STEMI指南若無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，推薦阿司匹林（75-100mg/d）終身服用（1A級(jí)）,AHA/ACC2007 NSTE-ACS指南患者應(yīng)盡早服用阿司匹林75-162mg/天，如無(wú)禁忌，應(yīng)長(zhǎng)

8、期服用,指南對(duì)NSTE-ACS使用阿司匹林的推薦,ESC2007 NSTE-ACS指南如無(wú)禁忌，所有患者都應(yīng)服用阿司匹林，起始負(fù)荷劑量160-325mg (非腸溶) ，長(zhǎng)期維持劑量為75–100mg,ACCP8指南對(duì)于NSTE ACS患者，建議每日給予阿司匹林（75 – 100 mg）?！就扑]等級(jí)：1A級(jí)】,,Lancet 1996;348:1329–39.,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,有利于阿司匹林

9、,有利于氯吡格雷,,,,缺血性卒中,,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 (%),心肌梗死,外周血管疾病,所有患者,,,,N=19185，阿司匹林325mg/天 vs.氯吡格雷 75mg/天，1-3年,CAPRIE研究：針對(duì)冠心病和卒中患者 —— 75mg氯吡格雷的療效與325mg阿司匹林無(wú)差異,,由于阿司匹林劑量（325mg）并不是其最佳療效劑量(75-150mg)，CAPRIE研究中氯吡格雷的療效可能被高估。,CAPRIE研究中針對(duì)卒中患者氯吡格雷的療

10、效與阿司匹林無(wú)差異，且小劑量阿司匹林更安全,權(quán)威指南指出：氯吡格雷療效可能被高估,2006ESC穩(wěn)定性冠心病指南,ACCP8腦梗死抗栓共識(shí),,,阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療亦可有效治療STEMI,1. Lancet 2005; 366: 1607–212. N Engl J Med 2005;352:1179-89.,,COMMIT/CCS-21 與CLARITY-TIMI282 研究證明：阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)治療可以更有效治

11、療ST段抬高的心梗（STE-MI）。,阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療的循證支持,,,,,COMMIT/CCS-2研究與CLARITY-TIMI28研究都是以阿司匹林為基礎(chǔ)的，雙聯(lián)治療對(duì)STE-MI有效依舊說(shuō)明了阿司匹林是防治心腦血管疾病的基石。,,,,,分析【2】,COMMIT/CCS-2研究中，氯吡格雷治療時(shí)間為2-3周；而CLARITY-TIMI28研究中，氯吡格雷的治療時(shí)間為30天，二者均為短期用藥。,雙聯(lián)治療研究本質(zhì)分析：以阿司匹

12、林為基礎(chǔ)，短期加用氯吡格雷,分析【1】,CHARISMA研究： 阿司匹林和氯吡格雷+阿司匹林主要終點(diǎn)無(wú)差異,,,,,,,累計(jì)事件發(fā)生率 (%),0,2,4,6,8,,,,,,,,隨機(jī)化后時(shí)間（月）,0,6,12,18,24,30,,,,,,,阿司匹林單藥組,阿司匹林＋氯吡格雷組,P = 0.22,N Engl J Med 2006;354:1706-17.,療效主要終點(diǎn)：心肌梗死、卒中、心血管死亡,CHARISMA研究：氯吡格雷+

13、阿司匹林組的出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于阿司匹林組,N Engl J Med 2006;354:1706-17.,,CHARISMA研究安全終點(diǎn),氯吡格雷+阿司匹林組的出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于阿司匹林單用，尤其是在中度出血方面。,中度出血：需要輸血治療，但尚未到達(dá)重度出血程度嚴(yán)重出血：致命性出血，顱內(nèi)出血，或?qū)е卵鲃?dòng)力學(xué)障礙、需要補(bǔ)充容量、強(qiáng)心或手術(shù)治療的出血,現(xiàn)有研究只支持短期加用氯吡格雷進(jìn)行急性期雙聯(lián)治療,J Am Board Fam Med 2

14、009;22:51–56.,對(duì)于未接受支架的STEMI患者，現(xiàn)有的研究證據(jù)只支持短期雙聯(lián)治療（約1-2周）。盡管已有指南更新考慮延長(zhǎng)氯吡格雷至1年，但是，對(duì)此類患者雙聯(lián)治療的長(zhǎng)期使用尚未明確。,,,,PCI術(shù)后并非高枕無(wú)憂,NEJM. 2007;256:1059-1060,裸金屬支架（BMS）再狹窄,藥物洗脫支架（DES）術(shù)后栓塞,減少主要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn),減少M(fèi)I風(fēng)險(xiǎn),不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn),Am J Cardiol 2008;101

15、:960 –966,,,,不減少全因死亡,阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療可明顯減少PCI術(shù)后不良事件的發(fā)生率,RACS研究：雙聯(lián)療法明顯減少BMS術(shù)后6個(gè)月不良事件,5.4%,5.0%,1.7%,8.7%,事件發(fā)生率%,,,雙聯(lián)治療180天,雙聯(lián)治療30天,主要不良事件,死亡、MI、卒中,P=0.054,P=0.010,2002年4月~2003年8月共入選了1004例患者，兩組預(yù)先治療時(shí)間相似，置入裸金屬支架后隨機(jī)分為氯吡格雷30天組

16、和氯吡格雷180天組，同時(shí)兩組都應(yīng)用阿司匹林。,Am J Cardiol. 2007 Feb 1;99(3):349-52.,JAMA. 2007;297:159-168,DES植入6個(gè)月后繼續(xù)使用雙聯(lián)療法降低死亡/MI風(fēng)險(xiǎn),DUKE大學(xué) 3165 例 BMS+1501 例 DES，PCI術(shù)后6個(gè)月~2年隨訪,有研究提出質(zhì)疑：雙聯(lián)治療只需半年？,Circulation 2007;116:745-754,(n=3021),,,,,,,4

17、20,4.2,0.9,0.8,0.3,0.2,0.4,0.4,0.1,30天 180天 360天 540天,支架內(nèi)血栓的發(fā)生率(%),氯吡格雷隨用藥時(shí)間依從性顯著降低,180天后繼續(xù)加用氯吡格雷對(duì)支架內(nèi)血栓事件無(wú)益,,,,更大規(guī)模研究證明： 支架術(shù)6個(gè)月后仍加用氯吡格雷至2年無(wú)獲益,Circulation. 2009;119:987-995,4.1%,4.1%,P = 0.99,停用氯吡

18、格雷組,繼續(xù)使用氯吡格雷組,術(shù)后2年死亡和MI發(fā)生率%,研究納入10778例行SES術(shù)后患者，術(shù)后采用阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)合治療，隨訪30天、1年、2年時(shí)持續(xù)使用氯吡格雷的患者數(shù)為97%、62%和50%。,,ISAR研究支架術(shù)6個(gè)月后仍加用氯吡格雷至4年無(wú)獲益,,,151050,0 1 2 3 4時(shí)間（年）,累計(jì)事件發(fā)生率（%）,停用氯吡格雷

19、組,繼續(xù)使用氯吡格雷組,ISAR研究從2002年6月開始，至2006年12月，共隨訪4年， 研究6816例患者,Circulation. 2008;118:S_898,所有PCI術(shù)后患者，如果沒(méi)有阿司匹林過(guò)敏或出血風(fēng)險(xiǎn)增加的情況，應(yīng)每日口服阿司匹林162-325mg。 植入裸金屬支架后至少1個(gè)月 植入雷帕霉素洗脫支架（SES）后至少3個(gè)月 植入紫杉醇支架（PES）后至少6個(gè)月此后應(yīng)長(zhǎng)期每日口服阿司匹林75-162mg（IB）

20、。如果醫(yī)生認(rèn)為患者出血風(fēng)險(xiǎn)較大，可在支架植入后的開始階段每天口服阿司匹林75-162mg（IC）。,2007AHA/ACC/SCAI指南對(duì)阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療的推薦,2007AHA/ACC/SCAI指南對(duì)阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療的推薦,對(duì)于所有接受DES支架置入術(shù)后的患者，如沒(méi)有出血高危因素，應(yīng)當(dāng)使用氯吡格雷（75mg/d）至少12個(gè)月。對(duì)于所有接受BMS支架置入術(shù)后的患者，至少應(yīng)使用1個(gè)月，理想的是1年（除非患者出

21、血風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)這類患者至少給藥2周）（ⅠB級(jí)）。,DES時(shí)代雙聯(lián)抗血小板治療共識(shí),對(duì)因任何原因不能依從12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療或預(yù)計(jì)12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行外科手術(shù)者，強(qiáng)烈建議不要植入DES。加強(qiáng)病人教育及院后管理，?？寡“逅幥皠?wù)必與心血管醫(yī)生聯(lián)系。任何侵入性或外科手術(shù)需提前停用兩聯(lián)抗血小板治療時(shí)均應(yīng)考慮血栓的危害性，擇期外科手術(shù)最好在充分抗血小板治療后進(jìn)行。（DES 12個(gè)月后，BMS1個(gè)月后）,Circulation. 2007;1

22、15:813-818,其他抗血小板藥物未獲推薦,目前沒(méi)有證據(jù)支持急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者急性期應(yīng)用潘生丁來(lái)替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑，或與二者聯(lián)合治療。即使阿司匹林禁忌（過(guò)敏或出血風(fēng)險(xiǎn)增加）的患者，也不建議應(yīng)用潘生丁替代。選擇性磷酸二脂酶Ⅲ抑制劑西洛他唑、潘生丁等在預(yù)防PCI術(shù)后的急性并發(fā)癥和再狹窄方面沒(méi)有作用或作用極小。,近年抗血小板治療研究熱點(diǎn),,,TRITON-TIMI-38 研究,1,,,DISPERSE2研究DIS

23、PERSE2研究 亞組分析,2,,,On-TIME2 研究,3,,,值得期待的ISAR-SAFE研究,4,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,患者百分比（%）,HR 0.48 [0.36-0.64] P<0.0001,1 年: 1.06 vs 2.15%HR 0.48 [0.36-0.65], P<0.0001,2.35%,1.13%,時(shí)間（

24、天）,氯吡格雷組,普拉格雷組,TRITON-TIMI-38 研究：普拉格雷降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率52%,P =0.09,P=0.06,P =0.34,TRITON-TIMI-38 研究：相對(duì)于氯吡格雷，普拉格雷增加出血事件,,,,,,,,,,1.9,1.6,2.1,2.4,2.5,2.3,全部,裸支架,藥物洗脫支架,,,氯吡格雷組普拉格雷組,嚴(yán)重出血事件,DISPERSE2 研究： AZD6140 有降低心梗發(fā)生率的趨勢(shì),J Am

25、 Coll Cardiol 2007;50:1844-51.,On-TIME2 研究替羅非班有降低30天全因死亡的趨勢(shì),The Lancet 2008; 372: 537-46,發(fā)布于ACC2008的On-TIME2研究為雙盲對(duì)照研究, 有936例患者完成了研究,P = 0·144,4·0%,2·3%,,,,,值得期待的ISAR-SAFE研究,DES術(shù)后 (n=6000),6個(gè)月兩聯(lián)抗血小板治療,1:1

26、隨機(jī)化,,ASA+氯吡格雷6個(gè)月,ASA+安慰劑6個(gè)月,停氯吡格雷后繼續(xù)觀察3個(gè)月（ ASA 繼續(xù)）主要終點(diǎn)：15個(gè)月死亡，MI，支架血栓，卒中，嚴(yán)重出血,,,冠心病抗血小板治療的未來(lái)之路,醫(yī)學(xué)的進(jìn)步讓冠心病的二級(jí)預(yù)防手段更加多樣化：,藥物治療·手術(shù)治療·介入治療，選誰(shuí)最佳？,與藥物治療相比，介入治療與手術(shù)治療無(wú)法對(duì)冠心病患者帶來(lái)長(zhǎng)期獲益,與藥物治療相比： PCI未能表現(xiàn)出更多臨床益處,COURAGE 研

27、究1,RITA - 2 研究2,1.N Engl J Med 2007;356:1503-16.2.JACC 2003. 42(7):1161-1170.,與藥物治療相比：PTCA不能改善心絞痛患者長(zhǎng)期預(yù)后,,ATT薈萃分析：阿司匹林——防治心腦血管疾病的基石,不同類型高?；颊呤褂冒⑺酒チ志色@益,,,,非致死性心肌梗死,非致死性腦梗死,冠心病死亡,31%,22%,13%,2009年抗栓試驗(yàn)協(xié)作組（ATT）薈萃分析：共納

28、入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，包括17,000例 高?；颊?，43，000患者年，進(jìn)行了薈萃分析,Lancet 2009; 373:1849-60,冠心病患者需長(zhǎng)期使用阿司匹林,European Heart Journal (2006) 27, 2667–2674,50279例冠心病患者停用阿司匹林的薈萃分析,,薈萃分析顯示：停用及拒用阿司匹林治療與發(fā)生嚴(yán)重心臟意外的危險(xiǎn)性增高3倍相關(guān),阿司匹林長(zhǎng)期使用最佳劑量——100mg/d,小劑量