高血壓患者抗血小板治療

1、高血壓患者抗血小板治療策略,,中國(guó)人群心腦血管病年齡標(biāo)化死亡率近20年變化(1990 to 2008),,2009中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒,中國(guó)冠脈介入治療例數(shù) vs 心血管疾病死亡率,介入治療大幅上升，心血管死亡卻仍持續(xù)增加!,中國(guó)心血管病報(bào)告2005中國(guó)心血管病報(bào)告2007中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)介入心臟病學(xué)組. 中華心血管病雜志 1998;26(1):25-9.,＜10,＜2000,25000,40000,60000,95912,1

2、12580,西方心血管疾病死亡近年顯著減少,BMJ 2009;339:b3513,老年人死亡,年齡70-79的所有血管疾病死亡,年齡35-69的所有血管疾病死亡,中年人死亡,每千人死亡率，年齡調(diào)整,每千人死亡率，年齡調(diào)整,年齡70-79的所有非血管疾病死亡,年齡35-69的所有非血管疾病死亡,綜合危險(xiǎn)因素控制對(duì)冠心病死亡減少貢獻(xiàn)最大,N Engl J Med 2007;356:2388-98,治療,風(fēng)險(xiǎn)因素,其它,冠心病死亡減少（%）,

3、,美國(guó)，1968-76,新西蘭，1974-81,新西蘭，1978-85,美國(guó)，1980-90,IMPACT 蘇格蘭，1975-94,IMPACT 新西蘭，1982-93,IMPACT 英格蘭和威爾士，1981-2000,IMPACT 美國(guó)，1980-2000,IMPACT 芬蘭，1972-92,IMPACT 芬蘭，1982-97,,,,,,,,,,,,,,,,一級(jí)預(yù)防,改善生活方式,降壓,調(diào)脂,阿司匹林,降糖,心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防措施,

4、,,,2006年美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)預(yù)防措施排序,Preventative Care.A National Profile on Use.2007,Am J Prev Med 2006;31(1):52–61,,健康獲益評(píng)分和經(jīng)濟(jì)效益評(píng)分滿(mǎn)分為5分,最新預(yù)防醫(yī)學(xué)措施排序,阿司匹林是最有效的預(yù)防措施之一,,高血壓患者 需要抗血小板治療嗎？,高血壓實(shí)質(zhì)是血管性疾病,高血壓,,動(dòng)脈粥樣血栓形成 心血管疾病共同的病理過(guò)程,事件/后果

5、不穩(wěn)定性心絞痛 心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周?chē)鷦?dòng)脈缺血性疾病,Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 1355–74Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 231–9.,危險(xiǎn)因素（高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、代謝綜合癥）,,,血管內(nèi)皮功能受損血小板活化聚集,,心肌梗死,心衰,終末心腦腎病,斑塊硬化,,,內(nèi)皮功能紊亂,冠心病,心臟重構(gòu),,,,,,

6、,,,,,,,,,高血壓,,,,,高血壓高脂血癥糖尿病吸煙等,AS:血小板聚集與血栓形成學(xué)說(shuō),血小板活化因子(PAF)增多血小板黏附和聚集于內(nèi)膜釋放血栓素A2(TXA2),PDGF,TGF-β, PF4,PAI進(jìn)一步引起內(nèi)皮損傷和平滑肌細(xì)胞增生最終形成動(dòng)脈粥樣硬化,高血壓患者缺血性心臟病發(fā)病率顯著增高,國(guó)人缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的評(píng)估方法及簡(jiǎn)易評(píng)估工具的開(kāi)發(fā)研究,中華心血管病雜志,2003:893,*冠心病事件和缺血性腦卒

7、中事件,未包括心絞痛事件,“十五”攻關(guān)國(guó)人資料顯示隨血壓升高,缺血性心臟病發(fā)病危險(xiǎn)迅速增加,高血壓患者中危險(xiǎn)因素越多，心血管病風(fēng)險(xiǎn)越高,Hypertension. 2001;37:1256-1261.,前瞻性隊(duì)列研究：包括42,765名高血壓患者和22,147名正常血壓無(wú)RF對(duì)照者，評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素與心血管病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系,1.00,0.98,0.96,0.94,心血管病存活率 (%),*與正常血壓無(wú)RF對(duì)照者者相比，P<0.01,高

8、血壓合并 ≥3RFs者* (N=3,994),高血壓合并 1~2RFs者* (N=26,321),高血壓不合并RF者 (N=12,450),正常血壓無(wú)RF對(duì)照者 (N=22,147),隨訪時(shí)間（年）,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,,,降壓效果: 有效降低血壓,減少事件,收縮壓降低10–12mmHg或舒張壓降低5-6mmHg,腦卒中 35–40% 心肌梗死

9、 20–25% 心力衰竭 50%,Neal B, MacMahon S, Chapman N. Lancet 2000; 355: 1955–64.,,,,治療的高血壓患者,即使控制血壓，高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于常人,Andersson OK. Br Med J. 1998;317:167-171.,686名高血壓患者和6810名血壓正常人群，平均隨訪22-23年,,,,冠心病生存,185

10、/114→145/89mmHg,,146/93mmHg,,,1.0,0.9,0.8,0.7,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22,,,,無(wú)高血壓患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P=0.0001,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,作者認(rèn)為，一些高血壓患者在研究入選時(shí)可能已經(jīng)存在進(jìn)展性的動(dòng)脈粥樣硬化病變,

11、單純降壓的局限,在血壓控制良好的情況下:高血壓病人發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)仍比年齡匹配的正常血壓者高2倍;高血壓病人發(fā)生腦中風(fēng)的危險(xiǎn)比年齡匹配的正常血壓者高3倍;,高血壓的治療目標(biāo),不是單純降低血壓本身，而是最大程度降低心腦血管疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)！ ——《歐洲高血壓防治指南》(2007),Mancia G. et al. Eur Heart J. 2007;28(12):1462-1536,,何種抗血小板藥物適用于

12、 高血壓患者？,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,,,,,,膠原凝血酶TXA2,,,,ADP,TXA2,,,ADP,,,ADP,激活,COX,,cAMP,不同抗血小板制劑的作用機(jī)制,抗血小板治療作用及范圍一致嗎？,,雙密達(dá)莫

13、 — 抗栓輔助用藥,阿司匹林— 高?；颊呒肮谛牟』颊唛L(zhǎng)期應(yīng)用,,氯比格雷 — 急性PCI、AMI后應(yīng)用,IIb/IIIa受體拮抗劑— 急性PCI過(guò)程中及高危 患者短期使用,,阿司匹林消化道不良反應(yīng)機(jī)理,阿司匹林對(duì)胃黏膜直接的刺激作用阿司匹林非選擇性地抑制cox-1和cox-2， cox-1介導(dǎo)的prostaglandins生成減少，胃粘膜的保護(hù)

14、作用下降阿司匹林抑制血小板功能，使其PDGF和vEGF分泌減少,氯吡格雷不良反應(yīng)機(jī)理,J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52;1502-1517,氯吡格雷消化道不良反應(yīng)機(jī)理,氯吡格雷抑制血小板釋放vEGF和PDGF化療中的vEGF單克隆抗體的應(yīng)用，其主要并發(fā)癥是GI出血因此，臨床上對(duì)有潰瘍而不能服阿司匹林者投予氯吡格雷的做法是錯(cuò)誤的！,,,,,,,,,,,,,,,,ASA<100mg13337,AS

15、A100-325mg43489,ASA>325mg1409,雙嘧達(dá)莫3304,氯吡格雷75mg18574,IV GPIIb/IIIa22501,口服 GPIIb/IIIa20529,出血事件發(fā)生率（%）,Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:40–47, 2004.,患者數(shù),0,1,2,3,4,5,6,薈萃分析：1988-2002年發(fā)表的51個(gè)臨床試驗(yàn)，共3381

16、91例患者,氯吡格雷出血事件發(fā)生率高于小劑量阿司匹林,,香港的Francis K. L. Chan 等設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其研究結(jié)果刊登在2005年1月的《 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。,對(duì)有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二級(jí)預(yù)防方法， 隨機(jī)分成二組，隨訪12個(gè)月： 氯吡格雷組，161人，氯吡格雷75mg/d； 阿司匹林+PPI組，159人， 阿司匹林80mg/d+埃索美拉唑20mg/d,氯吡格

17、雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林+埃索美拉唑,氯吡格雷復(fù)發(fā)潰瘍出血發(fā)生率較阿司匹林加PPI組顯著升高,,,,,,,,,……………………,,,,,,,復(fù)發(fā)潰瘍出血發(fā)生率（％）,隨訪（月）,阿司匹林+PPI（奧美拉唑）,…,,………………………………………,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,2,4,6,8,10,氯吡格雷,,0.7％,8.6％,,CREDO研究：氯吡格雷聯(lián)用PPI后心血管事件發(fā)生率升高,Circulation

18、. 2008;118:S_815.,CREDO Trial ：CLO+PPI聯(lián)用28天后，心血管不良事件發(fā)生增加,,,氯吡格雷+PPI組,單用氯吡格雷組,心血管不良事件發(fā)生率（%）,10.3%,5.4%,P=0.051,氯吡格雷+PPI組，n=176；單用氯吡格雷組，n=877.,氯吡格雷與PPI,氯吡格雷經(jīng)肝臟P450-3A4和P450-2C19的作用方有生物活性PPI抑制P450-2C19酶活性,,高血壓患者 應(yīng)用阿司匹林

19、的循證依據(jù),阿司匹林一級(jí)預(yù)防研究回顧,,,WHS女性健康研究 – 45歲以上健康女性高血壓人群獲益,,N Engl J Med 2005, 352:1295-1304,,,N=39876,ASA100mg qod vs. placebo,10yrs,HOT – 高血壓患者獲益,事件 RR(95%CI) P主要心血管事件 0.85(0.73

20、-0.99) 0.03 15%心肌梗死 0.64(0.49-0.85) 0.002 36%,,,0 0.5 1,利于阿司匹林,利于安慰劑,,,,,HOT，Lancet,1998,N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo,阿司匹林顯著減少DBP控制良好的HT患者心血管事件,,

21、,目標(biāo)DBP<90mmHg,,HOT:亞組獲益人群,*Decrease in cardiovascular events (benefits) or increase in bleedings (risk) per 1,000 patient years,**Number needed to treat to avoid a cardiovascular event (NNT) or to have a major bleed

22、(NNH),肌酐 >115 ?mol/l,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,100,200,300,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,,,,,,,0,100,200,300,DBP >107mmHg,AbsoluteBenefit,AbsoluteRisk,NNT,NNH,AbsoluteBenefit,AbsoluteR

23、isk,NNT,NNH,,,,,,,,,,,0,1,2,3,,,,,,0,100,200,SBP >180 mmHg,AbsoluteBenefit,AbsoluteRisk,NNT,NNH,,,事件數(shù)/1000病人年,患者(n),患者(n),患者(n),事件數(shù)/1000病人年,事件數(shù)/1000病人年,肌酐增高、基線SBP >180 mmHg、 基線DBP >107mmHg亞組顯著獲益,6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)阿司匹林未

24、增加顱內(nèi)出血發(fā)生率,試驗(yàn) OD(95%CI) 10000名患者治療1年 P 增加/減少的事件數(shù) PHS 1.92(0.95-3.86) +2 NS BMD 1.08(0.41-2.85) + 0.5

25、 NS TPT 1.51(0.25-9.03) +1.2 NS HOT 0.93(0.45-1.93) -0.3 NS PPP 0.67

26、 -1.2 NS WHS 1.24(0.82-1.87) +0.2 NS,,,,BMD：英國(guó)男性醫(yī)生試驗(yàn)；HOT：高血壓最佳治療國(guó)際研究；PHS：美國(guó)男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級(jí)預(yù)防方案; TPT：血栓預(yù)防試驗(yàn)；WHS:女性健康研究,,阿司匹林 一級(jí)預(yù)防

27、的使用原則,一級(jí)預(yù)防—薈萃分析,,,,,,,,,6,3,0,-3,-6,-9,-12,-15,,,,,1(0-2),3(1-4),3(2-4),1%,導(dǎo)致/避免的事件數(shù),,,,冠心病事件,出血性卒中,消化道出血,BMD：英國(guó)男性醫(yī)生試驗(yàn)；HOT：高血壓最佳治療國(guó)際研究；PHS：美國(guó)男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級(jí)預(yù)防方案; TPT：血栓預(yù)防試驗(yàn)；,ASA75-500mg/d,基線5年冠心病風(fēng)險(xiǎn),X,√,√,美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（USPS

28、TF）,美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）是美國(guó)衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量管理處（Agency for Healthcare Research and Quality）主管USPSTF建議被認(rèn)為是臨床預(yù)防服務(wù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一,美國(guó)最新指南：阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防,USPSTF 2009新指南,Ann Intern Med 2009(may), 150:396-404,新指南：阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防,心血管疾病包括心肌梗死和腦卒中，是美國(guó)主要致死

29、原因在許多人群中，現(xiàn)有的危險(xiǎn)評(píng)估量表能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)今后若干年內(nèi)發(fā)生冠心病事件和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)有充分證據(jù)（good evidence）表明阿司匹林能降低男性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)、降低女性缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)亦有證據(jù)表明阿司匹林增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)、有一些證據(jù)（fair evidence）表明阿司匹林增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn),USPSTF 2009新指南,Ann Intern Med 2009, 150:396-404,男性應(yīng)用阿司匹林預(yù)防冠心病獲益與風(fēng)險(xiǎn)比較

30、,推測(cè)每千名男性應(yīng)用阿司匹林10年的獲益與風(fēng)險(xiǎn)非陰影區(qū)域處阿司匹林預(yù)防心梗獲益超過(guò)出血風(fēng)險(xiǎn)MI= myocardial infarctionGI=gastrointestinal.,,USPSTF 2009新指南,女性應(yīng)用阿司匹林預(yù)防卒中獲益與風(fēng)險(xiǎn)比,推測(cè)每千名女性應(yīng)用阿司匹林10年獲益與風(fēng)險(xiǎn)非陰影區(qū)域處阿司匹林預(yù)防卒中獲益超過(guò)出血風(fēng)險(xiǎn)GI=gastrointestinal,,USPSTF 2009新指南,新指南：阿

31、司匹林何時(shí)獲益 > 出血風(fēng)險(xiǎn),本表適用于不使用非甾體類(lèi)抗炎藥、且無(wú)胃腸道癥狀或潰瘍病史的成人獲益是指男性預(yù)防心肌梗死、女性預(yù)防腦卒中,USPSTF 2009新指南,Ann Intern Med 2009, 150:396-404,新指南：阿司匹林一級(jí)預(yù)防推薦內(nèi)容,45~79歲的男子，在減少心肌梗死的獲益超過(guò)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，推薦服用阿司匹林（A級(jí)推薦）55~79歲的婦女，在減少缺血性腦卒中的獲益超過(guò)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)

32、，推薦服用阿司匹林（A級(jí)推薦）80歲以上老年人群，現(xiàn)有資料不足以評(píng)價(jià)阿司匹林一級(jí)預(yù)防的效益與風(fēng)險(xiǎn)（危險(xiǎn)程度高、出血風(fēng)險(xiǎn)大、如用先溝通）不推薦55歲以下婦女用阿司匹林預(yù)防腦卒中或45歲以下男性用阿司匹林預(yù)防心肌梗死（危險(xiǎn)程度低、預(yù)期獲益小）,USPSTF 2009新指南,Ann Intern Med 2009, 150:396-404,對(duì)年齡≥80歲的人群的建議,在無(wú)胃腸道出血危險(xiǎn)因素（年齡除外）以及能耐受出血的人群中，80歲以上老年

33、人的凈獲益可能是最大的由于證據(jù)不足，不能對(duì)年齡≥80歲的人群使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和獲益做出評(píng)估對(duì)于此類(lèi)人群，USPSTF 建議醫(yī)生必須先與患者共同討論阿司匹林的潛在獲益和可能風(fēng)險(xiǎn)，決定是否處方阿司匹林,USPSTF 2009新指南,阿司匹林一級(jí)預(yù)防的使用原則,權(quán)衡獲益大于風(fēng)險(xiǎn)是用藥的根本原則未來(lái)十年心血管風(fēng)險(xiǎn)大于10％的高危人群30歲以下的人群因缺乏一級(jí)預(yù)防證據(jù)，不推薦使用80歲以上老人獲益增加，但胃腸

34、道出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯 增高，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡獲益-風(fēng)險(xiǎn)比并與患者充分溝通后決定是否使用阿司匹林。胃腸道出血高?；颊叻冒⑺酒チ?，建議聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑,2010年心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),,哪些高血壓患者推薦使用或10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)大于10%？,高血壓患者使用阿司匹林,高血壓患者且血壓＜150/90mmHg，同時(shí)有下列情況之一者，應(yīng)服用阿司匹林預(yù)防心血管事件：①年齡50歲以上②有靶器官損害③糖尿病,靶器官損傷：左室肥

35、厚、IMT厚度、粥樣斑塊、PWV、 踝臂指數(shù)、血肌酐、GFR或肌酐清除率、微量蛋白尿,2010年心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),糖尿病患者使用阿司匹林,,,糖尿病患者40歲以上，伴有如下1項(xiàng)其他心血管危險(xiǎn)因素者，應(yīng)服用阿司匹林預(yù)防心血管事件： ①早發(fā)冠心病家族史、②吸煙 、③高血壓、 ④白蛋白尿或血脂異常,2010年心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),其他高

36、?；颊呤褂冒⑺酒チ?未來(lái)10年心腦血管事件危險(xiǎn)＞10%的患者或合并下述三項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)服用阿司匹林預(yù)防心血管事件： ①血脂異常 ②吸煙③肥胖 ④年齡＞ 50歲⑤早發(fā)心血管病家族史,2010年心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),,一.50歲以上高血壓； 高血壓合并糖尿??； 高血壓合并靶器官損害二.40歲以上糖尿病合并一項(xiàng)危險(xiǎn)因素三.合

37、并三項(xiàng)危險(xiǎn)因素以上的患者,心血管危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、高血脂、年齡>50歲、吸煙、肥胖、冠心病家族史,未來(lái)10年心腦血管事件危險(xiǎn)＞10%的患者:,靶器官損傷：左室肥厚、IMT厚度、粥樣斑塊、PWV、 踝臂指數(shù)、血肌酐、GFR或肌酐清除率、微量蛋白尿,2010年心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),“兩高”加一項(xiàng)危險(xiǎn)因素10年風(fēng)險(xiǎn)大于10%,3+1+1+2=7,高血壓合并高血脂的10年心血管風(fēng)險(xiǎn)---根據(jù)Framingham 10年

38、風(fēng)險(xiǎn)量表(男),Peter W. F. Wilson，Circulation，1998,,,,,,,,50歲以上高血壓合并高血脂患者10年心血管風(fēng)險(xiǎn)至少為13%,傳統(tǒng)CVD治療,新CVD治療模式,,,新的目標(biāo)和治療,,減少整體心血管風(fēng)險(xiǎn),Volpe M, et al. J Human Hypertens 2007; in press,新的治療模式,,高血壓,,高膽固醇血癥,,糖尿病,單一因素的控制,多種危險(xiǎn)因素的控制,小 結(jié)